Linfoma Hodgkin e não Hodgkin

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1. Diferenciar linfoma hodgkin de linfoma não hodgkin.
linfoma hodgkin
Doença ou Linfoma de Hodgkin é uma forma de câncer que se origina nos linfonodos (gânglios) do sistema linfático, um conjunto composto por órgãos e tecidos que produzem células responsáveis pela imunidade e vasos que conduzem estas células através do corpo.
 	A Doença de Hodgkin surge quando um linfócito (mais frequentemente do tipo B) se transforma em uma célula maligna, capaz de crescer descontroladamente e disseminar-se. A célula maligna começa a produzir, nos linfonodos, cópias idênticas (também chamadas de clones). Com o passar do tempo, estas células malignas podem se disseminar para tecidos adjacentes, e, se não tratadas, podem atingir outras partes do corpo. Na Doença de Hodgkin, os tumores disseminam-se de um grupo de linfonodos para outros grupos de linfonodos através dos vasos linfáticos. O local mais comum de envolvimento é o tórax, região também denominada mediastino.
 	Pode ocorrer em qualquer faixa etária; no entanto, é mais comum no adulto jovem, dos 15 aos 40 anos, atingindo maior frequência entre 25 a 30 anos. A incidência de novos casos permaneceu estável nas últimas cinco décadas, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 70 devido aos avanços no tratamento. A maioria dos pacientes com Doença de Hodgkin pode ser curada com o tratamento atual. 
É um dos linfomas de célula B, sua célula neoplásica característica é a célula de Reed Sternberg. Tem excelente resposta ao tratamento, maioria dos pacientes alcançam a cura. O linfoma de Hodgkin não está associado à exposição à radiação, produtos químicos, agentes biocidas, trabalho na saúde ou profissões correlatadas ou tonsilectomia prévia. O principal suspeito é o vírus Epstein-Barr (EBV), mas sem prova definida. As células neoplásicas do LH são incapazes de produzir anticorpos intactos. As células B que são incapazes de produzir anticorpos devem sofrer apoptose, mas células de Hodgkin, Reed Sternberg, escapam dessa autodestruição pois o fator nuclear de transcrição (NFKB), antiapoptótico, está constitutivamente ativado nessas células
linfoma não hodgkin
Os linfomas são neoplasias malignas, originárias dos gânglios (ou linfonodos), organismos muito importantes no combate a infecções. Há mais de 20 tipos diferentes de linfoma não-Hodgkin. Entre os linfomas, é o tipo mais incidente na infância. Por razões ainda desconhecidas, o número de casos duplicou nos últimos 25 anos, principalmente entre pessoas com mais de 60 anos. 
Os LNH têm um padrão de crescimento difuso ou multicêntrico e tendem a se disseminar nos estágios iniciais da doença. Quando o linfoma se dissemina para o sangue periférico torna-se uma leucemia. Os LNH também podem ter origem em tecidos extranodais, ou seja, tecidos não-linfoides como o trato gastrointestinal, a pele e a mucosa oral. As primeiras manifestações clínicas da doença apresentam-se:
Aumento de volume lento e indolor de linfonodos. Conforme a malignidade progride, os linfonodos vão se tornando mais numerosos e fixos, gradualmente outros grupos de linfonodos são atingidos e ocorre invasão local de tecidos adjacentes.
Outros sintomas menos frequentes são: perda de peso, febre e sudorese noturna.
Na cavidade oral o linfoma ocorre como sendo do tipo extranodal e apresenta-se como tumefações firmes e difusas, de coloração eritematosa ou arroxeada e geralmente com a superfície ulcerada. Acomete principalmente a região de fundo de sulco, gengiva e palato. 
2. Discutir epidemiologia, fatores de risco, quadro clínico do linfoma não hodgkin de grandes células b, exames complementares e estadiamento.
epidemiologia 
O LDGCB é um linfoma de células B caracterizado por proliferação maligna de linfócitos em diversos estágios durante o processo de maturação normal das células B e que corresponde a 30 a 40% dos casos de LNH. A incidência é aproximadamente 16,5 por 100 mil indivíduos por ano, com incidência ligeiramente maior no sexo masculino. A média de idade por ocasião do diagnóstico é 67 anos. 
Na maioria dos pacientes, não é possível identificar qualquer fator de risco evidente; não obstante, a proporção de LDGCB associado ao vírus de Epstein-Barr (EBV) é maior nos idosos, o que sugere uma possível conexão viral. O HIV aumenta significativamente o risco de linfoma, sendo que o LDGCB é a malignidade linfoide mais comumente associada ao HIV. A fisiopatologia subjacente provavelmente está associada à estimulação antigênica crônica, causando expansão policlonal de células B e subsequente emergência de células B monoclonais. Doenças reumáticas autoimunes, como síndrome de Sjögren, lúpus e artrite reumatoide, também foram associadas ao desenvolvimento de LDGCB, particularmente nos pacientes com autoanticorpos detectáveis e envolvimento clínico importante. Nessas doenças, a estimulação imune talvez promova o desenvolvimento do linfoma, embora a participação de medicamentos imunossupressores também esteja sendo estudada. 
Finalmente, um pequeno número de pacientes se apresenta com evolução ou transformação histológica para LDGCB após terem sido diagnosticados com LNH indolente, como linfoma folicular ou leucemia linfocítica crônica. A transformação de leucemia linfocítica crônica em linfoma de difuso de grandes células B é conhecida como transformação de Richter. 
fatores de risco 
Assim como em outras formas de câncer, dietas ricas em verduras e frutas podem ter efeito protetor contra o linfoma não-Hodgkin. Os fatores de risco para o desenvolvimento da doença incluem sistema imune comprometido e exposição química e/ou a altas doses de radiação. Os fatores de risco para o desenvolvimento de Linfomas Não-Hodgkin são:
• Sistema imune comprometido: pessoas com deficiência de imunidade, em conseqüência de doenças genéticas hereditárias, uso de drogas imunossupressoras e infecção pelo HIV, têm maior risco de desenvolver linfomas. Pacientes portadores dos vírus Epstein-Barr, HTLV1, e da bactéria Helicobacter pylori (que causa úlceras gástricas), têm risco aumentado para alguns tipos de linfoma;
• Exposição química: os linfomas Não-Hodgkin estão também ligados à exposição a certos agentes químicos, incluindo pesticidas, solventes e fertilizantes. Herbicidas e inseticidas têm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com agricultores e outros grupos de pessoas que se expõem a altos níveis desses agentes químicos. A contaminação da água por nitrato, substância encontrada em fertilizantes, é um exemplo de exposição que parece aumentar os riscos para doença;
• Exposição a altas doses de radiação.
quadro clínico 
• Aumento dos linfonodos do pescoço, axilas e/ou virilha;
• Sudorese noturna excessiva;
• Febre;
• Prurido (coceira na pele);
• Perda de peso inexplicada.
exames complementares
São necessários vários tipos de exames para o diagnóstico adequado dos Linfomas Não-Hodgkin. Esses exames permitem determinar o tipo exato de linfoma e esclarecer outras características, cujas informações são úteis para decisão da forma mais eficaz de tratamento a ser empregado. Entre os exames para a detecção do linfoma não-Hodgkin, estão a biópsia (retirada de pequena porção de tecido, em geral dos gânglios linfáticos, para análise em laboratório de anatomia patológica), punção lombar, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Após a confirmação do diagnóstico, a doença é classificada de acordo com o tipo de linfoma (indolente, de crescimento relativamente lento; ou agressivo, de alto grau e desenvolvimento rápido) e o estágio em que se encontra. Os linfomas indolentes correspondem a aproximadamente a 40%, e os agressivos, aos 60% restantes. Durante a biópsia, é retirada pequena porção de tecido (em geral linfonodos) para análise em laboratório de anatomia patológica. Há vários tipos de biópsia, incluindo os seguintes:
• Biópsia excisional ou incisional - através de uma incisão na pele, retira-se o linfonodo por inteiro (excisional) ou uma pequena parte do tecido acometido (incisional).É considerado o padrão de qualidade para o diagnóstico dos linfomas;
• Punção aspirativa por agulha fina - retira-se pequena porção de tecido por aspiração através de agulha;
• Biópsia e aspiração de medula óssea - retira-se pequena amostra da medula óssea (biópsia) ou do sangue da medula óssea (aspiração) através de uma agulha. Este exame é necessário para definir se a doença estende-se também à medula óssea, informação importante que pode ter implicações no tratamento a ser empregado;
• Punção lombar - retira-se pequena porção do líquido cerebroespinhal (líquor), que banha o cérebro e a medula espinhal (não confundir com medula óssea). Esse procedimento determina se o sistema nervoso central foi atingido;
Exames de Imagem
Estes exames são usados para determinar a localização dos sítios acometidos pela doença
• Radiografias de tórax - podem detectar tumores no tórax e pulmões;
• Tomografia Computadorizada - visualiza internamente os segmentos do corpo por vários ângulos, permitindo imagens detalhadas;
• Ressonância Nuclear Magnética (RNM) - também produz imagens detalhadas dos segmentos corporais;
• Cintigrafia com Gálio - uma substância radioativa que, ao ser injetada no corpo, concentra-se principalmente em locais comprometidos pelo tumor. Uma câmera especial permite ver onde o material radioativo se acumulou, e determinar o quanto se disseminou a doença.
Estudos Celulares
Junto com biópsias e exames de imagem, são utilizados alguns testes que ajudam a determinar características específicas das células nos tecidos biopsiados, incluindo anormalidades citogenéticas tais como rearranjos nos cromossomos, comuns nos linfomas. Esses testes permitem também realizar estudos de receptores para antígenos específicos nas células linfomatosas, que servem tanto para definir a origem celular, como também para estimar o prognóstico do paciente. Estes testes incluem:
• Imunohistoquímica - anticorpos são utilizados para distinguir entre tipos de células cancerosas;
• Estudos de Citogenética - determinam alterações genéticas nas células dos linfomas;
• Citometria de Fluxo - as células preparadas na amostra são passadas através de um feixe de laser para análise;
• Estudos de Genética Molecular (Biologia Molecular) - testes altamente sensíveis com DNA e RNA para determinar alterações genéticas específicas nas células cancerosas.
Estadiamento 
3. Discutir a classificação das neoplasias hematológicas (oms 2016).
OMS, neoplasia mieloide e classificação de leucemia aguda 
Neoplasias mieloproliferativas (NMP)
Leucemia mielóide crônica (LMC), BCR-ABL1 1
Leucemia neutrofílica crônica (CNL)
Policitemia vera (PV)
Mielofibrose primária (PMF)
PMF, pré-fibrótico / estágio inicial
PMF, estágio fibrótico evidente
Trombocitemia essencial (ET)
Leucemia eosinofílica crônica, sem outra especificação (NOS)
MPN, inclassificável
Mastocitose
Neoplasias mielóides / linfoides com eosinofilia e rearranjo de PDGFRA , PDGFRB ou FGFR1 ou com PCM1-JAK2
Neoplasias mielóides / linfoides com rearranjo PDGFRA
Neoplasias mielóide / linfoide com rearranjo PDGFRB
Neoplasias mielóide / linfoide com rearranjo de FGFR1
Entidade provisória: Neoplasias mieloides / linfóides com PCM1-JAK2
Neoplasias mielodisplásicas / mieloproliferativas (MDS / MPN)
Leucemia mielomonocítica crônica (CMML)
Leucemia mielóide crônica atípica (aCML), BCR-ABL1 2
Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
MDS / MPN com sideroblastos e trombocitose em anel (MDS / MPN-RS-T)
MDS / MPN, inclassificável
Síndromes mielodisplásicas (MDS)
MDS com displasia de linhagem única
MDS com sideroblastos em anel (MDS-RS)
MDS-RS e displasia de linhagem única
MDS-RS e displasia multilinhagem
MDS com displasia de multilinhagem
MDS com excesso de explosões
MDS com del isolado (5q)
MDS, inclassificável
Entidade provisória: citopenia refratária da infância
Neoplasias mieloides com predisposição germinativa
Leucemia mielóide aguda (LMA) e neoplasias relacionadas
LMA com anormalidades genéticas recorrentes
AML com t (8; 21) (q22; q22.1); RUNX1-RUNX1T1
AML com inv (16) (p13.1q22) ou t (16; 16) (p13.1; q22); CBFB-MYH11
APL com PML-RARA
AML com t (9; 11) (p21.3; q23.3); MLLT3-KMT2A
AML com t (6; 9) (p23; q34.1); DEK-NUP214
AML com inv (3) (q21.3q26.2) ou t (3; 3) (q21.3; q26.2); GATA2, MECOM
AML (megacarioblástico) com t (1; 22) (p13.3; q13.3); RBM15-MKL1
Entidade provisória: AML com BCR-ABL1
AML com NPM1 mutado
LMA com mutações bialélicas do CEBPA
Entidade provisória: AML com mutação RUNX1
LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia
Neoplasias mieloides relacionadas à terapia
AML, NOS
AML com diferenciação mínima
AML sem maturação
AML com maturação
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica / monocítica aguda
Leucemia eritróide pura
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia basofílica aguda
Panimielose aguda com mielofibrose
Sarcoma mieloide
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down
Mielopoiese anormal transitória (TAM)
Leucemia mielóide associada à síndrome de Down
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas
Leucemias agudas de linhagem ambígua
Leucemia indiferenciada aguda
Leucemia aguda com fenótipo misto (MPAL) com t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
MPAL com t (v; 11q23,3); KMT2A rearranjado
MPAL, B / mielóide, NOS
MPAL, T / mielóide, NOS
Leucemia linfoblástica B / Linfoma
Leucemia linfoblástica B / linfoma, NOS
Leucemia / linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
Linfoma / linfoma B-linfoblástico com t (v; 11q23.3); rearranjo de KMT2A
Leucemia linfoblástica B / linfoma com t (12; 21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
Leucemia linfoblástica B / linfoma com hiperdiploidia
Leucemia linfoblástica B / linfoma com hipodiploidia
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (5; 14) (q31.1; q32.3) IL3-IGH
Leucemia / linfoma linfoblástico B com t (1; 19) (q23; p13.3); TCF3-PBX1
Entidade provisória: leucemia / linfoma linfoblástico B, tipo BCR-ABL1
Entidade provisória: leucemia linfoblástica B / linfoma com iAMP21
Leucemia / Linfoma Linfoblástico T
Entidade provisória: Leucemia linfoblástica precursora de células T precoces
Entidade provisória: leucemia / linfoma linfoblástico de células natural killer (NK)
4. Descrever como se classifica os anticorpos monoclonais (murinho, humanizado e humano), descrever mecanismo de ação, efeitos colaterais e o papel do rituximabe no tratamento do linfoma não hodgkin de grandes células b.
Classificação 
Segundo Guido Lenz (6), para a produção de anticorpos monoclonais tem-se inicialmente a imunização do animal com o antígeno que irá induzir a produção de anticorpos de interesse, posteriormente tem-se a retirada dos linfócitos B do baço do animal (essas células apresentam baixa taxa de reprodução in vitro, porém são altamente excretoras de anticorpos) que produziram o anticorpo desejado, para em seguida haver a fusão com células de mieloma. Como resultado desta fusão surgem os hibridomas imortalizados, que são células que apresentam características genéticas de ambas células utilizadas na fusão, ou seja, se reproduzem de forma indefinida como o mieloma e secretam anticorpos contra o antígeno utilizado como imunizante, como os linfócitos B (7). Para a seleção é utilizado um meio de cultura que permite o crescimento apenas dos hibridomas, onde estes são colocados em placas de cultura, com densidades diferentes por poço fazendo com que as células de cada poço sejam clone de apenas um hibridoma. Desta forma é possível produzir os anticorpos de interesse em grande quantidade (6). 
Os anticorpos monoclonais de camundongos recebem a nomenclatura de murinos e são vistos pelo sistema imune como estranhos e o organismo humano produz HAMA (anticorpos humanos anticorpos de camundongo) causando rápida eliminação e lesão nos rins, logo um dos maiores problemas na utilização de anticorpos monoclonais em seres humanos é a reação imunogênicagerada pelo organismo do paciente devido a presença de moléculas murinas, em seu organismo.
Então com o objetivo de eliminar ou minimizar ao máximo essas respostas imunológicas no hospedeiro propôs-se a humanização dos anticorpos. Roque (2) afirma que os protocolos mais modernos de humanização indicam o transplante de CDRs murinas para cadeias variáveis da estrutura da molécula de um anticorpo humano. E como resultado tem-se uma molécula que possui afinidade e especificidade características da original murina para o antígeno alvo, porém com uma mínima porção de murina em sua composição (9). O anticorpo humanizado apresenta somente as regiões hipervariaveis do anticorpo de camundongo e o restante da molécula de anticorpo humano. Assim, tem-se uma molécula que apresenta as características humanas possíveis sem que haja a perca da sua atividade biológica original e de interesse.
Comparativamente aos quiméricos e aos humanizados, os anticorpos monoclonais totalmente humanos têm menor imunogenicidade (Nelson et al., 2010). Podem ser produzidos através de sistemas in vitro, como bibliotecas de exposição de fagos, envolvendo a expressão recombinante de domínios Fab humanos num bacteriófago e subsequente seleção dos anticorpos monoclonais com base nas propriedades de ligação ao antigénio pretendido. Outro método de produção é através de plataformas in vivo, com ratinhos transgénicos, envolvendo a introdução de genes de imunoglobulina humana no genoma de ratinho. O ratinho trangénico é então imunizado com um antigénio específico, estimulando a produção de anticorpos monoclonais humanos, que serão posteriormente isolados e clonados a partir dos linfócitos B do ratinho (Regeneron, 2011; Lonberg e Huszar, 1995; Jakobovits, 1998)
Mecanismo de ação 
A ligação de um AcMo ao seu receptor induz várias respostas que conduzem finalmente à morte celular e, embora provavelmente mais de um mecanismo seja exercido por um determinado AcMo, os efeitos a seguir são os mais reconhecidos.
Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo
A citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (CCDA) envolve a união de um anticorpo ao seu receptor de membrana e reconhecimento dos receptores Fc por NK, eosinófilos e neutrófilos, posteriormente induzindo eventos celulares que levam à
lise celular. Camundongos deficientes na ativação de receptores Fc, assim como os camundongos tratados com anticorpos direcionados para evitar a ligação de Fc, não conseguiram demonstrar parada do crescimento tumoral quando tratados com rituximabe e trastuzumabe, apoiando a hipótese de que CCDA mediada pelo receptor Fc é fundamental para os efeitos antitumorais dos anticorpos monoclonais6.
Citotoxidade dependente do complemento
A citotoxidade dependente do complemento (CDC) envolve a ligação de um anticorpo a proteínas do complemento, posteriormente desencadeando a via do complemento com a criação subsequente dos complexos do complemento na membrana externa e lise celular. Tal mecanismo foi descrito com rituximabe, que demonstrou que liga Cq1, ativando a via
do complemento e aumentando significativamente a percentagem de células lisadas7.
Conjugados AcMo-fármacos
Outros tipos de AcMo de concepção mais recente envolvem a fusão de um anticorpo monoclonal a um fármaco, toxina ou composto marcado pelo radioativo. 
Efeitos colaterais 
Os primeiros efeitos colaterais observados com AcMo eram essencialmente reações do tipo alérgico, secundários ao impulso antigênico induzido por sequências não humanas e, posteriormente, resposta imune que criou anticorpos contra antígenos de camundongos, um fenômeno chamado de anticorpos humanos antianticorpos murínicos ou HAMA. Essa falta de sucesso com AcMo não humanos levou à concepção e à produção de anticorpos monoclonais quiméricos. A chance de induzir uma resposta alérgica diminuiu significativamente em comparação com anticorpos murinos, mas, mesmo assim, continua sendo um efeito colateral significativo. Os estudos clínicos iniciais utilizando rituximabe, um dos anticorpos monoclonais quiméricos mais amplamente utilizados em hematologia, relataram taxas de incidência de reações alérgicas agudas entre 20 a 30% dos pacientes. Um terço dos pacientes necessitam de uma redução da dose e menos de 1% com reações alérgicas graves (choque anafilático) que não possibilitaram o uso recorrecnte do AcMo. Outros estudos relataram reações do tipo alérgico (febre, arrepios, erupção cutânea, hipotensão,
angioedema) em até 75% dos casos. O mecanismo exato pelo qual os AcMo desencadeiam essas reações persiste ainda um objeto de debate2. Em pacientes tratados com infliximabe, um AcMo quimérico contra o fator de necrose tumoral (TNF) utilizado em pacientes com doença de Crohn e artrite reumatoide, a presença de anticorpos anti-infliximabe foi detectada em 61% dos pacientes e sua presença previu uma duração de resposta mais curta e um aumento de 2,4 vezes no risco de desenvolvimento de reações à infusão. Quando se adiciona imunossupressão, esses efeitos foram revertidos: a duração da resposta aumentou significativamente e o risco de reações à infusão diminuiu. Tais achados sustentam a teoria de que há um mecanismo imunológico envolvido nas reações adversas à infusão e que o mesmo mecanismo provavelmente explica a falta de eficácia observada em alguns pacientes4.
rituximabe
A base do tratamento do LDGCB é a quimioterapia combinada. Atualmente, o esquema quimioterápico padrão é R-CHOP a cada 21 dias (Tab. 31.5). O rituximabe é um anticorpo IgG1 monoclonal quimérico anti-CD20 que demonstrou ter efeito aditivo quando combinado com CHOP com melhora da sobrevida livre de doença e da sobrevida global. Um os primeiros relatos desse benefício na sobrevida foi o do Groupe d’Etude des Lymphomas de l’Adulte (GELA), no qual ficou demonstrado que, em pacientes com LDGCB e mais de 60 anos de idade, independentemente do IPI por ocasião do diagnóstico, a adição de rituximabe ao CHOP aumentou as taxas de remissão completa e de sobrevida em 2 anos em 10 a 15%.(5) Desde então, outros coortes de pacientes com LDGCB confirmaram esse benefício.