Casos clínicos Golan

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PrincPrincíípiospios
Fundamentais Fundamentais 
de Farmacologiade Farmacologia
II
2 Capítulo Um
1
Interações Fármaco–Receptor
OBJETIVOS
! Compreender a base molecular das interações fárma-
co–receptor e seus efeitos celulares subseqüentes.
!! CASO 1
Decidido a aproveitar a sua recente aposentadoria, o Sr. B. fez 
questão de passar a jogar tênis o mais freqüentemente possível 
no ano passado. Nos últimos 3 meses, entretanto, começou a 
sentir-se cada vez mais cansado. Além disso, hoje em dia, ele 
não consegue mais terminar as refeições, apesar de sempre ter 
sido um “bom garfo”. Preocupado e querendo saber o motivo 
desses sintomas inespecíficos, o Sr. B. marcou uma consulta 
com seu médico. Durante o exame físico, o médico percebe 
o baço aumentado, que se estende até cerca de 10 cm abaixo 
do arco costal esquerdo; nos demais aspectos, o exame físico 
do Sr. B. encontra-se dentro dos limites normais. O exame de 
sangue revela aumento na contagem total de leucócitos (70.000 
células/mm3), com aumento absoluto no número de neutrófi-
los, bastonetes, metamielócitos e mielócitos, porém sem célu-
las blásticas (células precursoras indiferenciadas). A análise 
citogenética das células em metáfase demonstra que 90% das 
células mielóides do Sr. B. possuem o cromossomo Filadélfia 
(indicando uma translocação entre os cromossomos 9 e 22), 
confirmando o diagnóstico de leucemia mielóide crônica. O 
médico começa o tratamento com imatinibe.
QUESTÕES
1. De que maneira a tirosinoquinase do receptor BCR-Abl afeta as 
vias de sinalização intracelulares?
A. Essa quinase fosforila hormônios esteróides, fazendo com 
que eles supra-regulem reguladores da transcrição de cres-
cimento do crescimento celular.
B. Essa quinase fosforila o resíduo de tirosina na cauda citoplas-
mática do receptor e abre os canais da membrana plasmática, 
permitindo a entrada dos reguladores de crescimento.
Fig. 1.1 Quatro Tipos Principais de Interações entre Fármacos e Receptores. A maioria das interações fármaco–receptor pode ser dividida em 
quatro grupos. A. Os fármacos podem ligar-se a canais iônicos que se estendem pela membrana plasmática, produzindo uma alteração na condu-
tância do canal. B. Os receptores hepta-helicoidais que se estendem através da membrana plasmática estão acoplados funcionalmente a proteínas G 
intracelulares. Os fármacos podem influenciar as ações desses receptores através de sua ligação à superfície extracelular ou à região transmembrana 
do receptor. C. Os fármacos podem ligar-se ao domínio extracelular de um receptor transmembrana e causar uma alteração de sinalização no interior 
da célula através da ativação ou da inibição de um domínio intracelular enzimático (boxe retangular) da mesma molécula do receptor. D. Os fármacos 
podem sofrer difusão através da membrana plasmática e ligar-se a receptores citoplasmáticos ou nucleares. Trata-se freqüentemente da via utilizada 
pelos fármacos lipofílicos (por exemplo, fármacos que se ligam a receptores de hormônios esteróides). Alternativamente, os fármacos podem inibir 
enzimas no espaço extracelular, sem a necessidade de atravessar a membrana plasmática (não mostrado). GDP = difosfato de guanosina.
Interações Fármaco–Receptor 3
C. Essa quinase remove grupos de fosfato dos receptores de 
proteína G, permitindo a ativação da via de sinalização da 
adenilil ciclase.
D. Essa quinase remove grupos de fosfato do DNA, permitindo 
que os reguladores da transcrição tenham acesso a genes 
específicos.
E. Essa quinase fosforila proteínas citosólicas, levando à desre-
gulação do crescimento celular.
2. Como o imatinibe interrompe a atividade da proteína BCR-Abl?
A. O imatinibe reverte a mutação do cromossomo Filadélfia.
B. O imatinibe impede a transcrição do cromossomo Filadélfia.
C. O imatinibe liga-se ao sítio de ligação de ATP da tirosinoqui-
nase BCR-Abl, desnatura a proteína e destrói o receptor de 
quinase.
D. O imatinibe liga-se à membrana plasmática e impede o aces-
so da BCR-Abl a seu sítio-alvo de ligação.
E. O imatinibe inibe a capacidade da BCR-Abl de fosforilar subs-
tratos.
No mês seguinte, as células contendo o cromossomo Filadélfia 
desaparecem por completo do sangue do Sr. B. e ele come-
ça a sentir-se bem o suficiente para competir num torneio de 
seniores. O Sr. B. continua tomando imatinibe diariamente, e 
as contagens hematológicas estão totalmente normais. O Sr. B. 
não sente mais fadiga. Ele não tem certeza do que o futuro lhe 
reserva, porém sente-se feliz por ter tido a chance de aproveitar 
a sua aposentadoria de forma saudável.
3. Ao contrário do imatinibe, a maioria dos tratamentos mais anti-
gos para a leucemia mielóide crônica (por exemplo, interfero na-
 α) produzia efeitos adversos significativos do tipo gripal. Por que 
essas terapias mais antigas provocam efeitos adversos signifi-
cativos na maioria dos pacientes, enquanto o imatinibe (como 
neste caso) só provoca efeitos adversos em um número muito 
pequeno de pacientes?
A. Os tratamentos mais antigos têm como alvo todas as células 
mielóides.
B. Os tratamentos mais antigos têm como alvo a proteinoqui-
nase BCR-Abl nas células de função normal.
C. Os tratamentos mais antigos têm como alvo a produção da 
BCR-Abl em todas as células hematopoéticas.
D. Os tratamentos mais antigos têm como alvo o cromossomo 
Filadélfia em todo o corpo.
E. Os tratamentos mais antigos têm como alvo toda a produção 
futura de proteinoquinase BCR-Abl.
4. Por que o imatinibe constitui uma terapia específica para a leu-
cemia mielóide crônica?
A. O imatinibe liga-se seletivamente à proteína BCR-Abl do 
receptor de tirosinoquinase em células hematopoiéticas de 
crescimento anormal.
B. O imatinibe degrada seletivamente o cromossomo Filadélfia 
nas células leucêmicas.
C. O imatinibe é seletivamente dirigido para os receptores asso-
ciados à tirosinoquinase.
D. O imatinibe liga-se seletivamente a fosfatases, que fosforilam 
a tirosina.
E. O imatinibe é seletivamente dirigido para a síntese da BCR-
Abl nas células precursoras hematopoiéticas.
5. Quando um fármaco interage com seu receptor, a magnitude 
da resposta celular pode ser maior do que a magnitude do 
efeito imediato da interação fármaco–receptor molecular. Isso 
é designado como:
A. taquifilaxia
B. recrutamento de receptor
C. amplificação do sinal
D. ativação de segundo mensageiro
E. dessensibilização heteróloga
!! CASO 2
Um homem de 62 anos de idade é levado às pressas ao hospital 
após ter ingerido o conteúdo de uma lata de inseticida orga-
nofosforado numa tentativa de suicídio. Ao chegar ao depar-
tamento de emergência, os médicos de plantão percebem um 
odor estranho que emana do paciente. O paciente não reage, 
e o exame físico revela sudorese profusa, pupilas mióticas e 
secreções orais e brônquicas copiosas. São também observadas 
fasciculações musculares difusas, porém o paciente encontra-se 
flácido e paralisado. Quando o paciente é intubado, o médico 
observa quantidades abundantes de secreções aquosas de odor 
estranho. Subseqüentemente, o médico desenvolve lacrimeja-
mento e broncoespasmo. As roupas molhadas do paciente são 
removidas e descartadas com segurança. Os enfermeiros tam-
bém acabam apresentando subseqüentemente lacrimejamento 
e rinorréia.
QUESTÕES
1. Os sinais do paciente são compatíveis com atividade excessiva 
da acetilcolina nos receptores tanto muscarínicos quanto nicotí-
nicos. Os inseticidas organofosforados provocam toxicidade ao 
impedir o metabolismo normal da acetilcolina. O sítio de ligação 
mais provável dos organofosforados reside em:
A. um receptor de adesão de superfície celular
B. uma enzima extracelular
C. um receptor de tirosinoquinase
D. um regulador da transcrição
E. uma enzima intracelular de transdução de sinais
2. Com base em seus efeitos nas sinapses colinérgicas, os inseti-
cidas organofosforadosdevem ser considerados:
A. antagonistas reversíveis não-competitivos
B. antagonistas reversíveis competitivos
C. agonistas inversos
D. agonistas diretos
E. agonistas indiretos
3. A ligação oxigênio–fósforo formada entre os inseticidas orga-
nofosforados e a acetilcolinesterase está sujeita a um processo 
de “envelhecimento”, em que a ligação resulta em destruição 
permanente da função da acetilcolinesterase. A ligação oxigê-
nio–fósforo “envelhecida” é:
A. uma ligação iônica
B. uma interação hidrofóbica
C. um grupo de interação de van der Waals
D. uma ligação covalente
E. uma ligação de hidrogênio
4 Capítulo Um
4. Normalmente, a acetilcolina atua em seu receptor nicotínico na 
junção neuromuscular para efetuar a despolarização e a con-
tração da célula muscular. O receptor nicotínico de acetilcolina 
é um exemplo de:
A. um canal iônico regulado por ligante
B. um canal iônico regulado por voltagem
C. um receptor acoplado à proteína G e regulado por ligante
D. um receptor de tirosinoquinase regulado por ligante
E. uma enzima extracelular regulada por voltagem
5. Os receptores acoplados à proteína G são compostos de domí-
nios extracelulares, regiões transmembrana e regiões intrace-
lulares. Qual das seguintes afirmações acerca dos receptores 
acoplados à proteína G é correta?
A. O domínio extracelular consiste em sítios enzimáticos, os 
quais hidrolizam o trifosfato de guanosina a difosfato de 
guanosina, após a ligação do ligante.
B. A região intracelular é ligada a uma proteína G, a qual afeta 
moléculas de sinalização após a ligação do ligante.
C. A região transmembrana consiste em cinco subunidades, as 
quais liberam a proteína G após a ligação do ligante.
D. Quando a região transmembrana se abre, permite a passa-
gem de íons através dela.
E. Os receptores acoplados à proteína G são específicos para 
receptores de acetilcolina.
2
Farmacodinâmica
Fig. 2.1 Curvas de Ligação Ligante–Receptor. A. Gráficos lineares da 
ligação fármaco–receptor para dois fármacos com valores distintos de 
Kd. B. Gráfico semilogarítmico da mesma ligação fármaco–receptor. A Kd 
é a constante de dissociação em equilíbrio para determinada interação 
fármaco–receptor — um valor mais baixo de Kd indica uma interação 
fármaco–receptor mais firme (de maior afinidade). Em virtude dessa rela-
ção, o Fármaco A, que apresenta uma Kd mais baixa, ligar-se-á a uma 
maior proporção de receptores totais do que o Fármaco B em qualquer 
concentração de fármaco. Observe que a Kd corresponde à concentração 
do ligante [L], em que 50% dos receptores estão ligados (ocupados) pelo 
ligante. [L] é a concentração de ligante (fármaco) livre (não-ligado), [LR] 
é a concentração de complexos ligante–receptor e Ro é a concentração 
total de receptores ocupados e desocupados. Por conseguinte,
LR
Ro
é a ocupação fracionária de receptores, ou a fração de receptores totais 
ocupados (ligados) pelo ligante.
Fig. 2.2 Curvas de Dose–Resposta Graduadas. As curvas de dose–res-
posta graduadas demonstram o efeito de um fármaco como função de 
sua concentração. A. Gráfico linear de curvas de dose–resposta graduadas 
para dois fármacos. B. Gráfico semilogarítmico das mesmas curvas de 
dose–resposta. Observe a estreita semelhança com a Fig. 2.1: a fração 
de receptores ocupados [LR]/[Ro] foi substituída pelo efeito fracionário 
E/Emáx, em que E é uma resposta quantificável a determinado fármaco 
(por exemplo, elevação da pressão arterial). CE50 é a potência do fár -
maco ou a concentração em que o fármaco produz 50% de seu efeito 
máximo. Nesta figura, o Fármaco A é mais potente do que o Fármaco 
B, visto que produz metade do efeito máximo numa concentração mais 
baixa do que o Fármaco B. Os Fármacos A e B exibem a mesma eficácia 
(resposta máxima ao fármaco). Observe que a potência e a eficácia não 
estão intrinsecamente relacionadas – um fármaco pode ser extremamen-
te potente, porém pode ter pouca eficácia, e vice-versa. [L] é a concentra-
ção do fármaco, E é o efeito, Emáx é a sua eficácia e CE50, a potência.
Linear
Semilogarítmico
0,5
Fármaco A
Fármaco B
Fármaco A
Fármaco B
0
KdA KdB
KdA KdB
[LR]
[L]
[L]
[R0]
0,5
0
1,0
[LR]
[R0]
A 
B 
1,0
0,5
Fármaco A
Fármaco B
Fármaco A
Fármaco B
0
1,0
CE50(A) CE50(B)
CE50(A) CE50(B)
E
[L]
[L]
EMáx
E
EMáx
0,5
0
1,0
A Linear
B Semilogarítmico
6 Capítulo Dois
OBJETIVOS
! Compreender a base molecular da ligação fármaco–
receptor e seu impacto sobre as relações dose–res-
posta do fármaco, assim como o índice terapêutico 
de um fármaco.
! Compreender as ações dos agonistas e de várias clas-
ses de antagonistas e suas relações com a potência e 
a eficácia do fármaco.
!! CASO 1
O Almirante X., de 66 anos de idade, é um comandante de 
submarino aposentado, com história de tabagismo de 70 maços 
de cigarros por ano (dois maços por dia durante 35 anos) e his-
tória familiar de coronariopatia. Embora normalmente ignore 
os conselhos de seus médicos, toma pravastatina prescrita para 
reduzir o nível de colesterol, bem como aspirina para diminuir 
o risco de oclusão da artéria coronária.
Um dia, enquanto estava trabalhando em sua carpintaria, o 
Almirante X. começa a sentir um aperto no tórax. A sensação 
torna-se rapidamente dolorosa, e a dor começa a irradiar-se pelo 
braço esquerdo. Ele liga para a emergência e uma ambulância 
o transporta até o departamento de emergência mais próximo. 
Uma vez concluída a avaliação, constata-se que o Almirante X. 
está tendo um infarto do miocárdio anterior. Como o hospital 
não dispõe de laboratório para cateterismo cardíaco e como 
o Almirante X. não tem nenhuma contra-indicação específica 
para a terapia trombolítica (por exemplo, hipertensão não-con-
trolada, história de acidente vascular cerebral ou cirurgia recen-
te), o médico inicia a terapia com um agente trombolítico, um 
ativador do plasminogênio de tipo tecidual (t-PA) e heparina, 
um anticoagulante. A administração de uma dose inadequada 
desses dois fármacos pode ter conseqüências terríveis (hemor-
ragia e morte), em virtude de seus baixos índices terapêuticos; 
por esse motivo, o Almirante X. é rigorosamente monitorado, 
e o efeito farmacológico da heparina é determinado periodica-
mente pelo tempo de tromboplastina parcial (TTP). Os sinto-
mas do Almirante X. diminuem nas horas seguintes, embora 
permaneça no hospital para monitoração. Recebe alta depois 
de 4 dias, e os medicamentos prescritos por ocasião da alta 
incluem pravastatina, aspirina, atenolol, lisinopril e clopidogrel 
para prevenção secundária de infarto do miocárdio.
QUESTÕES
1. Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne à 
relação entre a interação molecular de um fármaco com o seu 
receptor e a potência do fármaco?
A. Quanto maior o número de receptores ocupados por um 
fármaco, maior a sua potência.
B. Os fármacos com alta potência possuem uma CE50 alta.
C. Os fármacos com alta potência apresentam uma curva 
dose–resposta situada à direita de fármacos menos potentes, 
porém semelhantes.
D. A presença de um antagonista competitivo desvia a curva 
dose–resposta do agonista para a direita e diminui a sua 
potência.
E. Quanto maior a potência de um fármaco, mais alta a cons-
tante de dissociação fármaco–receptor, Kd.
2. Qual das seguintes afirmações sobre a eficácia de um fármaco 
é correta?
A. A eficácia de um fármaco é diretamente proporcional à sua 
constante de dissociação de ligação fármaco–receptor.
B. A eficácia máxima de um agonista é a condição em que a 
sinalização do fármaco mediada pelo receptor é máxima.
C. Os fármacos altamente eficazes apresentam valores elevados 
de DE50 e baixos valores de DL50.
D. Os fármacos altamente eficazes medeiam seus efeitos em 
uma fração mais baixa de ligação do receptor.E. A presença de um antagonista competitivo reduz a respos-
ta máxima possível à ligação fármaco–receptor e, portanto, 
diminui a eficácia do fármaco.
3. Quais as propriedades de certos fármacos, como a aspirina, 
que permitem a sua administração sem monitoração dos níveis 
Fig. 2.3 Efeitos dos Antagonistas sobre a Relação Dose–Resposta 
do Agonista. Os antagonistas competitivos e não-competitivos possuem 
diferentes efeitos sobre a potência (a concentração do agonista que pro-
duz metade da resposta máxima) e a eficácia (a resposta máxima a 
um agonista). A. Um antagonista competitivo diminui a potência de um 
agonista sem afetar a sua eficácia. B. Um antagonista não-competitivo 
reduz a eficácia de um agonista. Conforme ilustrado aqui, a maioria 
dos antagonistas não-competitivos alostéricos não afeta a potência do 
agonista.
Agonista isolado
Agonista +
Antagonista
Antagonista isolado
Agonista isolado
Agonista + Antagonista
Antagonista isolado
100
50
0
100
50
0
Concentração de agonista ou de antagonista
%
 d
e 
Re
sp
os
ta
%
 d
e 
Re
sp
os
ta
A Antagonista competitivo
B Antagonista não-competitivo
Farmacodinâmica 7
plasmáticos do fármaco, enquanto outros fármacos, como a 
heparina, exigem esse tipo de controle?
A. Enquanto a aspirina é um agente oral, a heparina é admi-
nistrada por via parenteral.
B. A aspirina é disponível sem prescrição e pode ser tomada 
com segurança sem monitoração.
C. Enquanto a aspirina exerce um efeito farmacológico irrever-
sível, que não necessita de monitoração, o efeito reversível 
da heparina precisa ser monitorado.
D. Enquanto a aspirina exibe uma relação dose–resposta gra-
duada, a heparina apresenta uma relação dose–resposta 
quantal, que precisa ser monitorada periodicamente.
E. Enquanto a aspirina apresenta um índice terapêutico maior, 
a heparina possui um índice terapêutico pequeno.
4. Por que o fato de um fármaco ter baixo índice terapêutico sig-
nifica que o médico deve ter mais cuidado na sua administra-
ção?
A. Os fármacos com baixo índice terapêutico podem causar 
toxicidade numa DE50 elevada.
B. Os fármacos com baixo índice terapêutico só podem causar 
toxicidade numa pequena faixa de doses de fármaco.
C. Os fármacos com baixo índice terapêutico podem causar 
efeitos irreversíveis após a sua administração.
D. Os fármacos com baixo índice terapêutico não exercem efei-
tos terapêuticos até que a dose administrada se aproxime da 
dose tóxica.
E. Os fármacos com baixo índice terapêutico têm maior grau 
de segurança quando administrados em doses terapêuticas.
5. O conceito de “receptores de reserva” refere-se:
A. à supra-regulação dos receptores, intensificando o efeito de 
um fármaco (agonista)
B. ao fato de que a CE50 é maior do que a Kd
C. à ocorrência de uma resposta agonista máxima com uma 
ocupação de menos de 100% dos receptores
D. ao fato de que os receptores são resistentes à presença de 
seus antagonistas
E. ao achado de potência aumentada, apesar da presença de 
antagonistas dos receptores
!! CASO 2
Pittsburgh, PA; novembro de 1988: Um homem de 34 anos de 
idade é entregue por um motorista de carro particular no local 
de chegada das ambulâncias de um departamento de emergên-
cia. Está despenteado e apático, e os guardas de segurança o 
levam imediatamente à emergência. É rapidamente colocado 
em um monitor cardíaco, e um acesso intravenoso é estabeleci-
do. Os sinais vitais revelam uma freqüência cardíaca de 26 bpm 
e apnéia. Não tem pressão arterial palpável, porém verifica-se 
um pulso lento palpável na artéria femoral. São observadas 
marcas recentes de agulha, compatíveis com injeções aplica-
das há pouco tempo, na fossa cubital esquerda. Os médicos 
suspeitam de que ele seja uma vítima da epidemia atual de 
heroína “superpotente”, “China White”, que está se alastrando 
pelo Condado de Allegheny. Apesar de intubação oral, venti-
lação mecânica, medidas de suporte vital cardíaco avançado e 
grandes doses intravenosas de um antídoto, o paciente falece.
QUESTÕES
1. Em 1988, a área de Pittsburgh, PA sofreu uma epidemia de 
usuários de heroína que morriam por overdose acidental de 
um agonista opióide sintético de ação curta, o 3-metil fenta-
nil, conhecido, na rua, como “China White”. Foi estimado que 
esses análogos sintéticos do fentanil possuem 6.000 vezes a 
potência da morfina. O fentanil farmacêutico tem 75 a 100 
vezes a potência da morfina. Se fosse traçada uma curva de 
dose–resposta semilogarítmica desses três agonistas opióides, 
qual deles teria a menor CE50 e a curva de dose–resposta mais 
para a esquerda?
A. morfina
B. fentanil
C. 3-metil fentanil
D. naloxona
E. naltrexona
2. Em 1988, os usuários de heroína procuravam a “superpotente 
China White” pela experiência de intenso ímpeto e excitação em 
tomar uma droga potente com efeitos potencialmente fatais. 
Muitos usuários injetavam, sem suspeitar, o 3-metil fentanil e, 
em poucos minutos, sofriam parada cardiorrespiratória. Os que 
sobreviviam para receber assistência médica necessitavam de 
grandes doses de naloxona. Em muitos casos, os pacientes apre-
sentavam reversão dos efeitos agonistas opióides dentro de pou-
cos minutos após a administração inicial de naloxona, porém, 
em seguida, sofriam ressedação, o que exigia múltiplas doses 
de naloxona. Esse efeito da naloxona é característico de:
A. um efeito farmacológico de agonista reversível
B. um efeito farmacológico de antagonista competitivo reversível
C. um efeito farmacológico de antagonista não-competitivo
D. um efeito farmacológico de agonista parcial
E. um efeito farmacológico de agonista inverso
3. A heroína é habitualmente medida em doses de bolsas de 25 
mg. Os usuários incautos da “China White”, que poderiam ter 
obtido o “barato” desejado com três bolsas de heroína, morriam 
após injetar uma única bolsa de 3-metil fentanil. Se 50% dos 
usuários da “China White” morreram após injetar uma bolsa de 
3-metil fentanil, qual das seguintes afirmações é correta?
A. A heroína é mais potente do que o 3-metil fentanil.
B. O índice terapêutico do 3-metil fentanil é maior que o da 
heroína.
C. A DE50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg.
D. A DT50 para o 3-metil fentanil é de 75 mg.
E. A DL50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg.
4. Com base no caso anterior, qual das seguintes afirmações é 
correta?
A. O índice terapêutico do 3-metil fentanil é elevado.
B. A CE50 do 3-metil fentanil é elevada.
C. A DL50 do 3-metil fentanil é elevada.
D. A afinidade do 3-metil fentanil pelo receptor opióide µ é 
alta.
E. A Kd do 3-metil fentanil é alta.
8 Capítulo Dois
5. Qual das seguintes opções é um exemplo de ação de um 
antagonista químico?
A. A naloxona liga-se ao receptor opióide µ e impede os efeitos 
agonistas opióides.
B. Os anticorpos específicos contra a digoxina ligam-se à digo-
xina e impedem a sua ação na bomba de sódio-potássio 
cardíaca.
C. O fentanil liga-se ao receptor opióide µ e impede a ação da 
morfina.
D. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos ligam-se ao 
receptor β1-adrenérgico e diminuem a taquicardia no con-
texto do hipertireoidismo.
E. O manitol atrai osmoticamente a água para o túbulo renal e 
impede a sua reabsorção.
3
Farmacocinética
OBJETIVOS
! Compreender os fatores que afetam a absorção, a dis-
tribuição, o metabolismo e a excreção dos fármacos.
! Compreender de que maneira as características far-
macocinéticas de um fármaco podem ter impacto em 
seus efeitos terapêuticos e potencialmente tóxicos.
!! CASO 1
O Sr. W., de 66 anos de idade, é um consultor de tecnologia que 
viaja freqüentemente para fora do país como parte de seu trabalho 
na indústria de telecomunicações. O único problema clínico que 
apresenta consiste em fibrilação atrial crônica, e o Sr. W. toma 
varfarina como únicamedicação crônica. O Sr. W. viaja para 
a Turquia para uma consultoria. Na última noite de sua estada, 
comparece a um grande jantar em que são servidos shish kebabs e 
outros alimentos que não costuma comer com freqüência. No dia 
seguinte, apresenta diarréia aquosa, fétida e profusa. O médico 
estabelece o diagnóstico de diarréia do viajante e prescreve um 
ciclo de 7 dias de sulfametoxazol-trimetoprim.
O Sr. W. já está totalmente restabelecido dentro de 2 dias 
após o início dos antibióticos, e, 4 dias depois (enquanto ainda 
está tomando os antibióticos), ele recebe alguns clientes em 
outro jantar com mesa farta. O Sr. W. e seus convidados ficam 
embriagados durante o jantar, e, ao sair do restaurante, o Sr. W. 
tropeça e cai no meio-fio da calçada. No dia seguinte, o joelho 
direito do Sr. W. está muito inchado, exigindo uma avaliação 
no departamento de emergência local. O exame físico e os 
estudos de imagem são compatíveis com hemartrose do joelho 
direito de tamanho moderado, e os exames laboratoriais reve-
lam uma acentuada elevação da Relação Normalizada Inter-
nacional (INR), que é uma medida padronizada do tempo de 
protrombina e, nesse contexto clínico, um marcador substituto 
para os níveis plasmáticos de varfarina. O médico de plantão 
alerta o Sr. W. sobre o seu nível de varfarina encontrar-se na 
faixa supraterapêutica (tóxica), e que esse efeito deve-se, prova-
velmente, a interações medicamentosas adversas envolvendo a 
varfarina, os antibióticos e a recente intoxicação pelo álcool.
QUESTÕES
1. Qual das seguintes situações poderia levar um paciente com 
níveis terapêuticos bem estabelecidos de um medicamento de 
uso crônico a desenvolver subitamente manifestações clínicas 
de toxicidade farmacológica?
A. O paciente começa a tomar o medicamento com alimentos.
B. O paciente começa a tomar outro medicamento, que inten-
sifica o metabolismo hepático de primeira passagem do 
medicamento de uso crônico.
C. O paciente começa a tomar outro medicamento, que aumen-
ta a ligação do medicamento de uso crônico às proteínas.
D. O paciente começa a tomar outro medicamento, que inibe 
o metabolismo hepático do medicamento de uso crônico.
Fármaco Livre ExcreçãoAbsorção
Metabolismo
Receptores
Circulação
sistêmica 
Livre Ligado
Reservatórios
teciduais
Livre Ligado
Metabólitos
(ativos e
inativos)Fármaco ligadoà proteína
Fig. 3.1 Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção (ADME) dos 
Fármacos. Os princípios básicos de farmacocinética afetam a quantidade 
de fármaco livre que finalmente irá alcançar o sítio-alvo. Para produzir 
um efeito em seu alvo, o fármaco precisa ser absorvido e, a seguir, 
distribuído pelo seu alvo antes de ser metabolizado e excretado. Em 
qualquer momento, o fármaco livre na circulação sistêmica encontra-se 
em equilíbrio com os reservatórios teciduais, as proteínas plasmáticas e 
o sítio-alvo (que habitualmente consiste em receptores); apenas a fração 
do fármaco que consegue ligar-se a receptores específicos terá um efeito 
farmacológico. Observe que o metabolismo de um fármaco pode resultar 
em metabólitos tanto ativos quanto inativos; os metabólitos ativos tam-
bém podem ter a capacidade de exercer um efeito farmacológico sobre 
os receptores-alvo ou, algumas vezes, em outros receptores. Adaptado, 
com autorização, de Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman & Gilman’s 
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed, Fig. 1.1, p. 3. New 
York: The McGraw-Hill Companies, 2001.
10 Capítulo Três
E. O paciente começa um esquema de exercício físico agressi-
vo, aumentando, assim, a sua massa muscular.
2. Qual foi a causa dos níveis supraterapêuticos de varfarina do Sr. 
W. e a ocorrência subseqüente de sangramento?
A. O sulfametoxazol-trimetoprim inibiu o metabolismo hepático 
e a depuração da varfarina.
B. O sulfametoxazol-trimetoprim intensificou o crescimento das 
bactérias gastrintestinais que normalmente degradam a var-
farina após a sua administração oral.
C. O sulfametoxazol-trimetoprim teve um efeito adverso antico-
agulante.
D. O sulfametoxazol-trimetoprim competiu com a varfarina pela 
sua ligação no sítio receptor de ação.
E. O sulfametoxazol-trimetoprim impediu a secreção renal da 
varfarina.
3. Como a situação do Sr. W. poderia ter sido evitada?
A. A varfarina deveria ter sido suspensa enquanto o paciente 
estava tomando sulfametoxazol-trimetoprim.
B. A dose de sulfametoxazol-trimetoprim deveria ter sido redu-
zida enquanto o paciente estava tomando varfarina.
C. A dose de varfarina deveria ter sido reduzida enquanto o 
paciente estava tomando sulfametoxazol-trimetoprim.
D. A dose de varfarina deveria ter sido reduzida enquanto o 
paciente estava consumindo etanol em excesso no jantar.
E. A dose de sulfametoxazol-trimetoprim deveria ter sido redu-
zida enquanto o paciente estava consumindo etanol em 
excesso no jantar.
4. Os fármacos distribuem-se no corpo com base em um mode-
lo de quatro compartimentos e no volume de distribuição de 
cada fármaco. Qual das seguintes afirmações é correta no que 
concerne à relação entre a administração de um fármaco e a 
sua distribuição?
A. Os fármacos que exibem alta ligação às proteínas plasmá-
ticas tendem a distribuir-se rapidamente no compartimento 
muscular rico em proteína após a sua administração intrave-
nosa.
B. Os fármacos que apresentam um grande volume de distri-
buição tendem a distribuir-se em todos os compartimentos 
após a sua administração.
C. Os fármacos tendem a distribuir-se rapidamente no compar-
timento de tecido adiposo, em virtude de sua maior capaci-
dade de captação e ligação dos fármacos.
D. Os fármacos que penetram no compartimento altamente 
vascular após a sua administração tendem a permanecer 
neste compartimento e redistribuem-se lentamente para 
outros compartimentos.
E. Os fármacos que apresentam um pequeno volume de dis-
tribuição tendem a atravessar rapidamente a barreira hema-
toencefálica.
5. Qual das seguintes características dos fármacos facilita o seu 
transporte através das membranas biológicas?
A. fármaco não-polar
B. fármaco de grande tamanho molecular
C. fármaco ionizado
D. pequeno gradiente de difusão para o fármaco
E. fármaco hidrofílico
!! CASO 2
Você está trabalhando em uma clínica local. O seu paciente, o 
Sr. S., é um homem de 65 anos de idade que você está acompa-
nhando atentamente nessas últimas semanas devido a medidas 
progressivamente elevadas de sua pressão arterial. Esta manhã, 
você acaba de registrar uma pressão arterial de 145/105 mm 
Hg. Decide prescrever um diurético tiazídico e um antagonista 
dos β-receptores como tratamento anti-hipertensivo. Enquanto 
tenta escolher entre o atenolol e o propranolol para o Sr. S., 
você lembra que o diurético tiazídico que irá prescrever tem 
uma ligação de 98% às proteínas plasmáticas no sangue. Você 
também considera os seguintes fatos em relação aos dois anta-
gonistas dos β-receptores.
 Atenolol Propranolol
Ligação às proteínas plasmáticas 5% 95%
Excreção urinária do fármaco 85% 1%
 inalterado
Volume de distribuição 39 L 270 L
Seletividade β1/β2 β1-seletivo Não-seletivo
QUESTÕES
1. De que maneira a ligação diferencial do atenolol versus a do 
propranolol às proteínas plasmáticas afeta a sua decisão sobre 
o tratamento deste caso?
A. O atenolol liga-se menos altamente às proteínas, de modo 
que terá menos capacidade de alcançar os sítios receptores 
através da circulação.
B. O atenolol liga-se menos altamente às proteínas, de modo 
que terá menos probabilidade de interferir na ligação do 
diurético tiazídico às proteínas plasmáticas.
C. O propranolol liga-se menos altamente às proteínas, de 
modo que terá menos probabilidade de deslocar o diurético 
tiazídico de seus sítios de ligação às proteínas plasmáticas.
D. O propranolol liga-se mais altamente às proteínas, de modo 
queterá maior probabilidade de competir com o tiazídico 
pela sua ligação a seus sítios receptores no órgão-alvo.
E. O propranolol liga-se mais altamente às proteínas, de modo 
que será necessária a administração de uma dose menor 
para obter um efeito semelhante ao do atenolol.
2. O Sr. S. tem 65 anos de idade e você suspeita de que ele esteja 
apresentando uma diminuição da função hepática relacionada 
com a idade. Como esse fato influencia na sua decisão sobre 
a escolha do tratamento neste caso?
A. O atenolol é mais altamente metabolizado pelo fígado, e 
pode ser necessário reduzir a dose para evitar o acúmulo 
do fármaco e seus efeitos adversos.
B. O atenolol é menos altamente metabolizado pelo fígado, 
e pode ser necessário aumentar a dose para assegurar a 
obtenção de concentrações terapêuticas.
C. O propranolol é menos altamente metabolizado pelo fígado, 
e pode ser necessário aumentar a dose para assegurar a 
obtenção de concentrações terapêuticas.
Farmacocinética 11
D. O propranolol é mais altamente metabolizado pelo fígado, e 
pode ser necessário reduzir a dose para evitar o desenvolvi-
mento de insuficiência hepática.
E. O propranolol é mais altamente metabolizado pelo fígado, 
e pode ser necessário reduzir a dose para evitar o acúmulo 
e os efeitos adversos do fármaco.
3. Você sabe que alguns fármacos exercem efeitos adversos inde-
sejáveis no SNC. Tendo em vista os parâmetros farmacocinéticos 
do atenolol versus os do propranolol, como essa informação 
influencia a probabilidade de efeitos adversos potenciais sobre 
o SNC associados a cada um desses fármacos?
A. O atenolol possui um menor volume de distribuição e não 
irá alcançar concentrações terapêuticas no SNC.
B. O atenolol possui um maior volume de distribuição e não terá 
maior probabilidade de causar efeitos adversos no SNC.
C. O propranolol possui um maior volume de distribuição e será 
retido no compartimento do tecido adiposo, de modo que terá 
menor probabilidade de causar efeitos adversos no SNC.
D. O propranolol possui um maior volume de distribuição e terá 
maior probabilidade de efeitos adversos no SNC.
E. O propranolol possui maior volume de distribuição e terá 
maior probabilidade de alcançar concentrações terapêuticas 
no SNC.
4. Você lembra que, em certas ocasiões, o Sr. S. queixou-se de 
sintomas semelhantes aos da asma. Como esse fato poderia 
afetar a escolha de um antagonista dos β-receptores?
A. O atenolol é β1-seletivo e não será eficaz no controle da 
doença reativa das vias respiratórias.
B. O atenolol é β1-seletivo e pode contribuir para o broncoes-
pasmo em pacientes com doença reativa das vias respirató-
rias.
C. O propranolol é não-seletivo para os β-receptores e não será 
eficaz no controle da doença reativa das vias respiratórias.
D. O propranolol é não-seletivo para os β-receptores e irá apre-
sentar eficácia reduzida como agente anti-hipertensivo.
E. O propranolol é não-seletivo para os β-receptores e pode 
contribuir para o broncoespasmo em pacientes com doença 
reativa das vias respiratórias.
5. A taxa de metabolismo e de excreção na maioria dos fármacos 
aumenta à medida que a concentração do fármaco aumenta 
na circulação sistêmica. Este é um exemplo de:
A. alta relação de extração
B. cinética de saturação
C. cinética de primeira ordem
D. cinética de ordem zero
E. meia-vida de eliminação extensa
12 Capítulo Quatro
4
Metabolismo dos Fármacos
QUADRO 4.1 Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos de Várias Enzimas do 
 Citocromo P450
Enzima P450 Substratos Inibidores Indutores 
P450 3A4 Agentes anti-HIV:
Indinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Antibióticos macrolídios:
Claritromicina
Eritromicina
Benzodiazepínicos:
Alprazolam
Midazolam
Triazolam
Bloqueadores dos canais 
 de cálcio:
Diltiazem
Felodipina
Nifedipina
Verapamil
Estatinas:
Atorvastatina
Lovastatina
Imunossupressores:
Ciclosporina
Tacrolimo
Outros:
Loratadina
Losartana
Quinidina
Sildenafil
Agentes antifúngicos 
 (azólicos)
Itraconazol
Cetoconazol
Agentes anti-HIV:
Delavirdina
Indinavir 
Ritonavir
Saquinavir 
Antibióticos 
 macrolídios:
Claritromicina
Eritromicina
Troleandomicina (não 
 azitromicina)
Bloqueadores dos 
 canais de cálcio:
Diltiazem
Verapamil 
Outros: 
Cimetidina
Suco de toronja 
 (grapefruit)
Mifepristona
Nefazodona
Norfloxacin
Agentes anti-HIV:
Efavirenz
Nevirapina
Antiepilépticos: 
Carbamazepina
Oxcarbamazepina
Fenobarbial
Fenitoína 
Rifamicinas:
Rifabutina
Rifampicina
Rifapentina 
Outros: 
Erva-de-são-joão
(Continua)
Metabolismo dos Fármacos 13
P450 2D6 Agentes antiarrítmicos:
Flecainida
Mexiletina
Propafenona 
Antidepressivos:
Amitriptilina 
Clomipramina
Desipramina 
Imipramina 
Nortriptilina 
Antipsicóticos: 
Haloperidol
Perfenazina
Risperidona
Venlafaxina
!-Antagonistas:
Alprenolol
Bufuralol
Carvedilol
Metoprolol
Pembutolol 
Propranolol
Timolol 
Inibidores da recaptação 
 de 5-HT:
Fluoxetina
Paroxetina 
Opióides: 
Codeína
Dextrometorfano
Agentes antiarrítmicos:
Amiodarona
Quinidina 
Antidepressivos:
Clomipramina
Antipsicóticos: 
Haloperidol 
Inibidores da 
 recaptação de 5-HT:
Fluoxetina
Paroxetina 
Nenhum identificado
P450 2C19 Antidepressivos: 
Clomipramina
Imipramina 
Inibidores da bomba 
 de prótons:
Lansoprazol
Omeprazol
Pantoprazol 
Outros: 
Propranolol
R-varfarina
Inibidores da bomba 
 de prótons:
Omeprazol
Outros: 
Fluoxetina
Ritonavir
Sertralina 
Noretindrona
Prednisona
Rifampicina
OBJETIVOS
! Compreender as diversas vias de metabolismo dos 
fármacos.
! Compreender o modo pelo qual fatores individuais 
e farmacológicos podem afetar o metabolismo dos 
fármacos.
!! CASO 1
A Sra. B. é uma mulher branca de 32 anos de idade que, nos 
últimos 5 dias, vem se queixando de faringite e dificuldade na 
deglutição. O exame físico revela lesões brancas e cremosas 
sobre a língua, que são identificadas como candidíase oral, 
uma infecção fúngica. Seu histórico inclui atividade sexual 
com diversos parceiros, uso inconstante de preservativo e uso 
QUADRO 4.1 Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos de Várias Enzimas do 
 Citocromo P450 (Continuação)
Enzima P450 Substratos Inibidores Indutores 
(Continua)
14 Capítulo Quatro
P450 2C9 Agentes antiinflamatórios
 não-esteróides (AINE):
Ibuprofeno
Suprofeno
Antagonistas do receptor 
 de angiotensina II:
Irbesartana
Losartana 
Outros: 
S-varfarina
Tamoxifeno 
Agentes antifúngicos 
 (azólicos):
Fluconazol
Miconazol
Outros:
Amiodarona
Fenilbutazona 
Rifampicina
Secobarbital
P450 2E1 Anestésicos gerais:
Enflurano
Halotano
Isoflurano
Metoxiflurano
Sevoflurano
Outros: 
Acetaminofeno
Etanol
Dissulfiram Etanol
Isoniazida
P450 1A2 Antidepressivos:
Amitriptilina
Clomipramina
Clozapina
Imipramina
Outros: 
R-varfarina
Tacrina
Quinolonas:
Ciprofloxacin
Enoxacin
Norfloxacin
Ofloxacin
Outros: 
Fluvoxamina 
Carne grelhada no 
 carvão
Vegetais da família das
 crucíferas
Insulina 
Omeprazol
Fenobarbital
Rifampicina
Tabaco 
contínuo de anticoncepcionais orais durante os últimos 14 anos. 
O quadro sugere um diagnóstico de infecção pelo HIV-1, que 
é confirmado pela análise da reação em cadeia da polimerase 
(PCR). A Sra. B. apresenta baixa contagem de células T CD4, 
e inicia-se imediatamente um esquema padrão de fármacos anti-
HIV, que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candi-
díase oral regride com um agente antifúngico tópico. A despeito 
da terapia agressiva, as contagens de células CD4 continuam a 
diminuir, e, vários meses depois, a paciente procura o médico 
com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado leva 
ao diagnóstico de tuberculose.
QUESTÕES
1. Muitos fatores influenciamo metabolismo e o transporte nor-
mais dos fármacos. Ao considerar o esquema farmacológico 
mais apropriado para o tratamento tanto da tuberculose aguda 
quanto da doença subjacente pelo HIV da Sra. B., quais os 
fatores que o seu médico deveria considerar?
A. A candidíase oral, quando presente, impede a absorção gas-
trintestinal dos anticoncepcionais orais.
B. A proteína de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1), um 
transportador, irá bloquear a absorção gastrintestinal dos agen-
tes antituberculose em pacientes com infecção pelo HIV.
C. O metabolismo do saquinavir será intensificado pela admi-
nistração de agentes antituberculose.
D. O metabolismo do saquinavir será intensificado pela ingestão 
de suco de toronja (grapefruit).
E. A eliminação renal de agentes antituberculose é impedida 
pelo saquinavir.
2. Um dos fármacos de primeira linha no tratamento da tubercu-
lose é a rifampicina, que diminui a eficiência dos inibidores da 
protease do HIV. Qual o mecanismo envolvido nessa interação 
medicamentosa?
A. A rifampicina induz a atividade da enzima 3A4 do P450.
B. A rifampicina induz a produção de ácido glicurônico.
C. A rifampicina inibe a atividade do transportador MDR1.
D. A rifampicina compete com os inibidores da protease pela 
sua ligação à 3A4 do P450.
E. A rifampicina desvia os inibidores da protease para os rins 
para a sua rápida eliminação.
QUADRO 4.1 Substratos, Indutores e Inibidores Farmacológicos de Várias Enzimas do 
 Citocromo P450 (Continuação)
Enzima P450 Substratos Inibidores Indutores 
Metabolismo dos Fármacos 15
3. A isoniazida é outro fármaco comumente utilizado no tratamento 
de pacientes com tuberculose. Por que a origem étnica da Sra. 
B. dá a seu médico motivo para se preocupar ao considerar o 
uso desse fármaco?
A. Se for um “acetilador rápido”, a Sra. B. corre risco de con-
centrações supraterapêuticas de isoniazida.
B. Se for um “acetilador rápido”, a paciente irá apresentar indu-
ção da enzima 3A4 do P450.
C. Se for um “acetilador lento”, a Sra. B. irá desenvolver con-
centrações supraterapêuticas de saquinavir.
D. Se for um “acetilador lento”, a Sra. B. corre risco de toxicidade 
farmacológica associada à isoniazida.
E. Se for um “acetilador lento”, a Sra. B. será incapaz de absorver 
a isoniazida pelo trato gastrintestinal.
4. Alguns fármacos são absorvidos pelo trato gastrintestinal e trans-
portados pelo sistema porta hepático, onde são metabolizados. 
Sua biodisponibilidade subseqüente pode ser reduzida. Esse 
processo é denominado:
A. conjugação/hidrólise
B. efeito de primeira passagem
C. hipertensão porta
D. xenobiose
E. indução das enzimas P450
5. As reações de oxidação/redução ocorrem primariamente:
A. na membrana plasmática do hepatócito
B. no epitélio gastrintestinal
C. no retículo endoplasmático
D. no citosol
E. no núcleo dos hepatócitos
!! CASO 2
Bessie B., uma mulher de 78 anos de idade, é levada pela filha 
a seu médico de família, o Dr. Joy, para avaliação de sono 
excessivo. Sua família observou que estava progressivamente 
mais confusa e “lenta” na última semana, adormecendo durante 
o jantar nesses últimos dois dias. Essa manhã, não acordou na 
hora habitual para o desjejum, e o marido chamou a filha para 
ajudar. O marido e a filha da Sra. B. tiveram muita dificuldade 
em acordá-la e vesti-la para ir ao médico. Dormiu no carro 
durante o trajeto. A Sra. B. não tem nenhuma queixa. Confessa 
que realmente vem se sentindo muito cansada, mas ela atribui 
esse cansaço a ter plantado este ano tomates no jardim, limpa-
do os canteiros de flores e, posteriormente, ter-se resfriado e 
apresentar tosse nessa última semana. Não há nenhum histórico 
de traumatismo ou depressão.
A história clínica da Sra. B. é notável pela hipertensão, 
coronariopatia estável, história de taquicardia supraventricular 
e ansiedade. É alérgica às penicilinas e, recentemente, começou 
a tomar um antibiótico para a bronquite. No exame físico, os 
sinais vitais incluem temperatura de 37oC, freqüência cardíaca 
de 54 bpm, freqüência respiratória de 17 respirações/min e pres-
são arterial de 142/87 mm Hg. Está bem nutrida, mas parece 
estar um tanto cansada. O exame é normal, exceto pelo seu 
estado mental. Parece estar ligeiramente sedada, porém abre os 
olhos em resposta às vozes e responde com fala ligeiramente 
arrastada. Quando o Dr. Joy e a sua família não interagem 
diretamente com ela, ela cochila. O Dr. Joy faz uma revisão 
das medicações da Sra. B., que incluem aspirina, alprazolam 
(um benzodiazepínico), diltiazem (um bloqueador dos canais 
de cálcio), hidroclorotiazida (um diurético tiazídico), lovasta-
tina (um inibidor da HMG-CoA redutase) e claritromicina (um 
antibiótico macrolídio).
QUESTÕES
1. Qual das medicações da Sra. B. poderia ser responsável pela 
sua sonolência?
A. aspirina
B. alprazolam
C. diltiazem
D. lovastatina
E. claritromicina
2. O Dr. Joy receia que a Sra. B. possa estar tendo uma interação 
medicamentosa, que está causando alteração do metabolismo 
e toxicidade clínica subseqüente (sonolência). Ao rever a lista 
de medicamentos, observa o acréscimo recente da claritromicina 
para tratamento da bronquite. A claritromicina é um antibiótico 
macrolídio. De que maneira os macrolídios afetam o metabo-
lismo normal de outros fármacos?
A. Os antibióticos macrolídios ligam-se competitivamente aos 
metabólitos ativos de pró-fármacos.
B. Os antibióticos macrolídios ligam-se irreversivelmente a enzi-
mas de conjugação.
C. Os antibióticos macrolídios induzem certas enzimas do 
P450.
D. Os antibióticos macrolídios promovem a função do transpor-
tador MDR1.
E. Os antibióticos macrolídios inibem certas enzimas do 
P450.
3. O Dr. Joy também considera a idade avançada da Sra. B. e sugere 
a necessidade de fazer algumas modificações no esquema de 
medicações. Qual das seguintes afirmações é correta no que 
concerne ao metabolismo dos fármacos e à idade?
A. Os recém-nascidos metabolizam os fármacos utilizando enzi-
mas maternas que atravessam a placenta antes do nasci-
mento.
B. Os recém-nascidos apresentam aumento da função enzimá-
tica na produção de bilirrubina.
C. Os pacientes idosos têm maior sensibilidade aos efeitos 
metabólicos do suco de toronja.
D. Os pacientes idosos apresentam aumento de tamanho do 
fígado, porém redução do fluxo sangüíneo para zonas enzi-
máticas de metabolismo dos fármacos.
E. Os pacientes idosos apresentam diminuição da atividade 
das enzimas hepáticas envolvidas no metabolismo dos fár-
macos.
4. Um exemplo de como o metabolismo dos fármacos é afetado 
por fatores raciais ou étnicos é:
A. Os afro-americanos exibem maior capacidade de metabolizar 
os antagonistas dos β-receptores.
16 Capítulo Quatro
B. Os indivíduos brancos têm uma capacidade enzimática insu-
ficiente de metabolizar os antidepressivos tricíclicos.
C. Mais de 90% dos asiáticos são “acetiladores rápidos” no 
metabolismo da rifampicina.
D. Os afro-americanos exibem uma atividade enzimática redu-
zida para conversão da codeína em morfina.
E. Os asiático-americanos exibem um aumento da atividade 
enzimática no metabolismo da varfarina.
5. A síndrome do bebê cinzento é uma síndrome clínica de choque, 
palidez e cianose que ocorre em lactentes. O fármaco associado 
ao desenvolvimento da síndrome do bebê cinzento é:
A. cloranfenicol
B. varfarina
C. anticoncepcionais orais (utilizados pela mãe)
D. psoraleno
E. isoniazida
5
Toxicidade dos Fármacos
OBJETIVOS
! Compreender vários mecanismos de toxicidade das 
substâncias.
!! CASO 1
A Sra. G., uma professora de piano de 80 anos de idade, vem 
sentindo uma dor progressivamente intensa na perna direita, 
cuja duração se estende por um período de 5 a 10 anos. Apesar 
da dor e da fadiga crescentes, continuou dando aulas em seu 
estúdio. Os estudos de imagemrevelam osteoartrite grave no 
quadril direito. A Sra. G. deve ser submetida a uma substituição 
eletiva do quadril direito, com prótese articular.
A substituição total do quadril é efetuada sem complicações 
imediatas. Nos primeiros dias após a cirurgia a Sra. G. recebe 
heparina de baixo peso molecular e varfarina como profilaxia 
contra a trombose venosa profunda. Seis dias após a operação, 
aparece uma dor excruciante na área da cirurgia. O exame físico 
revela edema da parte lateral do quadril direito e nádega. O 
hemograma completo demonstra uma perda significativa de 
sangue (queda do hematócrito de 35% para 25%), e a Sra. G. 
é novamente levada ao centro cirúrgico para evacuação de um 
grande hematoma que se formou ao redor da prótese articu-
lar. Embora o hematoma não pareça estar macroscopicamente 
infectado, as culturas de amostras do hematoma são positivas 
para Staphylococcus aureus.
Fármaco ou
metabólitos
Complexos
proteína–fármaco
Destoxificação/
excreção
Reação
com o DNA Mutagênese
Reparo
do DNA
Carcinogênese
Reação com
pequenas moléculas
(por exemplo, GSH)
NecroseFibrose Apoptose Resposta protetora(por exemplo, reparo)
Efeitos específicos
nos receptores (direcionados
ou não para o alvo)
Defesas
oxidativas
Deflagração de respostas reguladoras
Fig. 5.1 Mecanismo de Toxicidade dos Fármacos. Um fármaco e seus metabólitos ou ambos interagem com receptores específicos, mediando 
efeitos adversos direcionados ou não para o alvo. Além disso, os metabólitos podem ser destoxificados ou excretados, ou podem reagir com uma 
variedade de macromoléculas, incluindo DNA, antioxidantes pequenos, como a glutationa (GSH), ou proteínas celulares ou plasmáticas. A formação 
de complexos de DNA sem reparo ou de reparo inadequado é freqüentemente mutagênica e pode levar a câncer. O comprometimento das defesas 
oxidativas pode resultar em inflamação e morte celular (apoptose ou necrose). A formação de complexos fármaco–proteína pode deflagrar respostas 
imunes, que podem causar lesão de células e tecidos. Independentemente do mecanismo de lesão, pode ocorrer uma graduação de respostas 
agudas, desde protetoras até a apoptose (morte celular programada) e necrose, dependendo da extensão da lesão e das relações temporais e de 
dose. A inflamação crônica e o reparo também podem levar à fibrose tecidual.
18 Capítulo Cinco
QUESTÕES
1. Qual o fundamento para a co-administração de heparina de 
baixo peso molecular e de varfarina no período pós-operatório 
imediato?
A. A heparina de baixo peso molecular e a varfarina são enan-
tiômeros moleculares, que equilibram seus efeitos anticoa-
gulantes quando co-administrados.
B. A heparina de baixo peso molecular compete com a varfa-
rina pelos sítios de metabolismo hepático e retarda o seu 
metabolismo para intensificar seu efeito terapêutico.
C. A heparina de baixo peso molecular é administrada para obter 
uma anticoagulação até que as concentrações plasmáticas de 
varfarina alcancem um nível anticoagulante terapêutico.
D. A heparina de baixo peso molecular é administrada no hos-
pital, enquanto a varfarina pode ser administrada em casa.
E. A co-administração desses fármacos produz um efeito anti-
coagulante em doses mais baixas de ambos os fármacos e, 
ao mesmo tempo, minimiza a toxicidade associada a cada 
um dos agentes.
2. Como anticoagulantes, a heparina de baixo peso molecular cata-
lisa a inativação do fator Xa pela antitrombina III e a varfarina 
inibe a formação dos fatores da coagulação II, VII, IX e X. A anti-
coagulação supraterapêutica e a ocorrência de hemorragia em 
conseqüência da co-administração desses fármacos fornecem 
um exemplo de:
A. reação de hipersensibilidade ao agente terapêutico
B. overdose de agentes terapêuticos
C. interação medicamentosa farmacocinética
D. interação medicamentosa farmacodinâmica
E. efeito colateral “não-planejado” de um agente terapêutico
3. Como é difícil tratar com sucesso as infecções de próteses articu-
lares sem a sua remoção, a Sra. G. recebe um ciclo agressivo de 
12 semanas de antibióticos combinados, com administração de 
vancomicina intravenosa e rifampicina oral durante 2 semanas, 
seguidas de ciprofloxacin e rifampicina orais durante 10 sema-
nas. A paciente tolera as primeiras 2 semanas de antibióticos 
sem qualquer complicação. Qual foi o principal fundamento para 
a administração de vancomicina e de rifampicina seguidas de 
ciprofloxacin e rifampicina para o tratamento da infecção pelo 
S. aureus?
A. Uma mudança nos antibióticos irá impedir o desenvolvimen-
to de resistência bacteriana aos fármacos.
B. Um fármaco de maior custo (vancomicina) seria substituído 
por um fármaco mais barato (ciprofloxacin).
C. Uma combinação de antibióticos seria substituída por outra 
combinação com efeitos antimicrobianos sinérgicos mais 
pronunciados.
D. Uma combinação de antibióticos mais potencialmente aler-
gênicos seria substituída por uma combinação de menor 
potencial alergênico.
E. Uma formulação intravenosa menos conveniente (vancomi-
cina) seria substituída por uma formulação oral mais conve-
niente (ciprofloxacin).
Trinta e seis horas após a substituição da vancomicina pelo cipro-
floxacin, a Sra. G. desenvolve febre alta de 39,4oC e fraqueza 
extrema. A aspiração do quadril revela apenas uma quantidade 
escassa de líquido cor de palha (isto é, não-purulento). Por con-
seguinte, a Sra. G. é internada para observação rigorosa.
Doze horas após a sua internação, surge um exantema maculo-
papular extenso no tórax, nas costas e nos membros. O ciproflo-
xacin e a rifampicina são suspensos, e reinicia-se a vancomicina. 
Gradualmente, no decorrer das 72 horas seguintes, a tempera-
tura cai para o normal, e o exantema começa a desaparecer. 
A cultura do aspirado do quadril direito é negativa. A Sra. 
G. continua recebendo vancomicina como monoterapia nas 4 
semanas seguintes sem qualquer incidente; a rifampicina tam-
bém é reiniciada, sem qualquer incidente; e, por fim, o ciclo de 
antibióticos de 12 semanas é completado com uma associação 
de sulfametoxazol-trimetoprim e rifampicina.
4. Dentro de várias horas após a substituição da vancomicina pelo 
ciprofloxacin, a Sra. G. desenvolveu febre alta, fraqueza e exan-
tema. Esses sintomas mais provavelmente representaram:
A. uma infecção por uma bactéria resistente ao ciprofloxacin
B. uma reação de hipersensibilidade imediata ao ciprofloxacin
C. uma reação de hipersensibilidade de tipo tardio ao ciproflo-
xacin
D. uma reação de hipersensibilidade de tipo tardio à rifam picina
E. uma síndrome de toxicidade da rifampicina sem oposição
Quatro meses após a cirurgia do quadril, a Sra. G. volta a dar 
suas aulas de piano e está fazendo um progresso lento porém 
contínuo no seu programa de reabilitação.
5. Se a Sra. G. fosse desenvolver uma infecção do trato urinário 
no ano seguinte, qual dos seguintes fármacos estaria contra-
indicado para tratamento?
A. vancomicina
B. levofloxacin
C. rifampicina
D. sulfametoxazol-trimetoprim
E. acetaminofen
!! CASO 2
Sexta-feira, 21 horas: Jenna B. é uma jovem de 17 anos de 
idade. Tem um histórico de convulsões desde a infância, para 
as quais toma fenitoína, um agente antiepiléptico. Essa tarde, 
fez um teste de gravidez em casa, cujo resultado foi positivo. 
Jenna B. está apavorada em dar a notícia aos pais. Recentemen-
te, ganhou uma bolsa de estudos para uma renomada escola de 
arte, e os pais estão muito animados com os futuros planos aca-
dêmicos da filha. Desesperada, Jenna B. ingere os comprimidos 
de um frasco de acetaminofen em uma overdose. Escreve um 
bilhete sobre o suicídio aos pais e vai para a cama.
QUESTÕES
1. Como o acetaminofen provoca toxicidade em overdose?
A. O acetaminofen liga-se a sítios receptores alternativos não-
planejados no fígado.
B. O acetaminofen é metabolizado pelo fígado a ummetabólito 
tóxico.
Toxicidade dos Fármacos 19
C. O acetaminofen atua como hapteno e induz hepatite auto-
imune.
D. Os metabólitos do acetaminofen induzem o depósito de 
colágeno no fígado.
E. O metabolismo do acetaminofen bloqueia competitivamente 
o metabolismo normal de componentes biliares, resultando 
em colestase.
Sábado, 10 horas: Jenna B. acorda sentindo-se muito mal. Está 
com muita náusea e vomita várias vezes no banheiro. A mãe 
descobre o vômito bilioso líquido no banheiro, e a filha cai em 
pranto e fala da gravidez e da ingestão do medicamento na noite 
anterior. A mãe chama o pediatra e leva a filha imediatamente 
ao departamento de emergência no Children’s Hospital.
2. Por que houve um intervalo de tempo entre a ingestão de 
acetaminofen por Jenna B. e o início dos sintomas clínicos de 
toxicidade do acetaminofen?
A. Os sintomas clínicos só aparecem quando ocorre depleção 
das reservas de glutationa e o metabólito tóxico começa a 
ligar-se e provocar lesão dos hepatócitos.
B. Ocorre atraso no aparecimento dos sintomas clínicos quan-
do outro fármaco (fenitoína) compete com o acetaminofen 
pelos sítios metabólicos no fígado.
C. Os sintomas clínicos aparecem de modo tardio porque a 
gravidez diminui a intensidade do metabolismo hepático dos 
fármacos.
D. Os sintomas clínicos só aparecem quando o acetaminofen é 
capaz de formar ligações covalentes com as enzimas hepáti-
cas envolvidas no metabolismo.
E. Os sintomas clínicos aparecem de modo tardio quando o 
estômago está repleto de comprimidos, que não podem ser 
rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal.
3. A paciente toma fenitoína, um agente antiepiléptico, que é meta-
bolizado pelo fígado e induz a atividade das enzimas P450 hepá-
ticas. Qual poderia ser o impacto do uso crônico de fenitoína 
na overdose de acetaminofen?
A. O fígado de Jenna B. será mais eficiente no metabolismo 
do acetaminofen a seu metabólito tóxico, com conseqüente 
risco aumentado de hepatotoxicidade.
B. O fígado de Jenna B. será mais eficiente na conjugação do 
metabólito tóxico com glicuronídio, protegendo-a contra a 
hepatotoxicidade.
C. O fígado de Jenna B. será mais eficiente na conjugação do 
metabólito tóxico com a glutationa, protegendo-a contra a 
hepatotoxicidade.
D. O fígado de Jenna B. será incapaz de metabolizar eficiente-
mente o acetaminofen na presença de fenitoína, protegendo-a 
contra a hepatotoxicidade.
E. O fígado de Jenna B. será incapaz de metabolizar eficiente-
mente o acetaminofen na presença de fenitoína, com con-
seqüente risco aumentado de hepatotoxicidade.
Sábado, 11 horas: Ao chegar ao Children’s Hospital, Jenna 
B. está ainda com ânsia de vômito e queixa-se de desconforto 
“dolorido” na parte superior do abdome. O pediatra de plantão 
observa os seguintes achados ao exame: temperatura, 37,3oC; 
pulso, 132 bpm; freqüência respiratória, 24 respirações/min e 
pressão arterial, 92/50 mm Hg. A paciente está pálida e parece 
cansada. As mucosas estão secas. Apresenta hipersensibilidade 
abdominal moderada à palpação do quadrante superior direi-
to. Efetua-se um acesso intravenoso, e embora os resultados 
dos exames de laboratório (incluindo hemograma completo, 
eletrólitos, uréia sangüínea, creatinina, provas de lesão e de 
função hepáticas, concentração sérica de acetaminofen e teste 
de gravidez) ainda estejam sendo aguardados, inicia-se uma 
infusão intravenosa de N-acetilcisteína em dose de ataque e 
infusão de manutenção.
4. O efeito do uso crônico da fenitoína sobre o metabolismo do 
acetaminofen no fígado fornece um exemplo de:
A. uma reação de hipersensibilidade a um agente terapêutico
B. uma overdose de agente terapêutico
C. uma interação medicamentosa farmacocinética
D. uma interação medicamentosa farmacodinâmica
E. um efeito colateral “não-pretendido” de um agente terapêu-
tico
Domingo, 17 horas: Jenna B. está terminando a infusão de 
N-acetilcisteína. A dor abdominal e a náusea desapareceram. 
Embora as determinações iniciais de lesão hepática estives-
sem elevadas, esses testes estão se normalizando. Ela e os pais 
encontram-se com o psiquiatra infantil e a assistente social.
5. O acetaminofen atravessa a placenta. Qual o impacto potencial 
da overdose de Jenna B. sobre a gravidez?
A. Se o acetaminofen for conjugado por glicuronidação e sulfa-
tação, será retido nos rins fetais.
B. Se o acetaminofen alcançar a circulação hepática fetal, será 
conjugado com glutationa.
C. Se o fígado fetal estiver se desenvolvendo durante esse perío-
do, ocorrerão efeitos teratogênicos do acetaminofen.
D. Se o fígado fetal não estiver se desenvolvendo durante esse 
período, não haverá nenhum efeito carcinogênico do aceta-
minofen.
E. Se as enzimas P450 hepáticas do feto estiverem funcionan-
do, o fígado fetal irá elaborar o metabólito tóxico e causar 
hepatotoxicidade fetal.
20 Capítulo Cinco
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 1
CASO 1
1. A resposta é E. Normalmente, as tirosinoquinases do recep-
tor fosforilam resíduos de tirosina na cauda citoplasmática do 
receptor, bem como em moléculas de sinalização citosólicas. 
O cromossomo Filadélfia mutante codifica uma proteína tirosi-
noquinase de receptor constitutivamente ativa, BCR-Abl. Essa 
quinase fosforila proteínas citosólicas, levando a uma 
desregulação do crescimento celular e ao desenvolvimen-
to de leucemia mielóide crônica. Essa mutação é um exemplo 
de uma mutação de “ganho-de-função”, que permite uma ati-
vidade independente de ligante e, nesse caso, o crescimento 
celular descontrolado.
2. A resposta é E. O imatinibe inibe a capacidade da BCR-
Abl de fosforilar substratos. Liga-se ao sítio de ligação do 
ATP da tirosinoquinase BCR-Abl e induz a proteína a assumir uma 
conformação enzimaticamente inativa, que inibe a sua atividade 
de quinase. Isso limita os sinais intracelulares para o crescimento 
de células mielóides.
3. A resposta é A. Os tratamentos mais antigos têm como 
alvo todas as células mielóides e exercem efeitos sobre 
os diversos processos celulares. Isso resulta em efeitos adver-
sos tóxicos significativos em muitas células ou tecidos, que são 
afetados pelo mecanismo de ação do agente quimioterápico.
4. A resposta é A. O imatinibe liga-se seletivamente à 
proteína BCR-Abl nas células hematopoiéticas de cres-
cimento anormal. Trata-se de um agente quimioterápico, 
cuja ação é restrita a uma distribuição celular específica de um 
receptor. Isso explica a sua especificidade e a baixa incidência 
de efeitos adversos em pacientes tratados com imatinibe. Ao 
contrário das tirosinoquinases receptoras, os receptores associa-
dos à tirosinoquinase não possuem atividade enzimática inata, 
porém induzem outras proteínas citosólicas a fosforilar resíduos 
de tirosina.
5. A resposta é C. A amplificação de sinal refere-se à capa-
cidade de uma célula de amplificar os efeitos da ligação dos 
receptores. Por exemplo, quando um ligante liga-se a um recep-
tor acoplado à proteína G, a molécula de proteína G pode ligar-se 
a muitas moléculas efetoras e ativá-las, amplificando a resposta 
celular de segundos mensageiros à ligação do ligante. Ocorre 
taquifilaxia quando os fármacos passam a exercer efeitos que 
diminuem com o decorrer do tempo. A dessensibilização do 
receptor e da célula pode ser homóloga (apenas um tipo de 
receptor exibe uma resposta diminuída ao agonista) ou hete-
róloga (dois ou mais tipos de receptores exibem uma resposta 
coordenadamente diminuída).
CASO 2
1. A resposta é B. O sítio de ligação dos inseticidas organofosfo-
rados é uma enzima extracelular, a acetilcolinesterase. Essas 
substâncias químicas ligam-se ao sítio ativo da acetilcolinesterase 
e formam uma ligação oxigênio–fósforo no complexo enzimáti-
co, que impede a degradação da acetilcolina no interior da fenda 
sináptica. Como os organofosforados ligam-se de modo não-seletivo à acetilcolinesterase nos sítios tanto nicotínicos quanto 
muscarínicos, podem causar aumento da neurotransmissão 
colinérgica em ambas as sinapses colinérgicas. Isso resulta em 
bloqueio neuromuscular despolarizante, bem como na ocorrên-
cia de sintomas muscarínicos, como sudorese profusa, pupilas 
mióticas e secreções orais e brônquicas copiosas. Os receptores 
de adesão de superfície celular medeiam as interações e a 
comunicação entre células.
2. A resposta é E. Os inseticidas organofosforados seriam con-
siderados agonistas indiretos nas sinapses colinérgicas. Não 
se ligam diretamente ao receptor de acetilcolina, como os ago-
nistas diretos, mas aumentam a concentração de acetilcolina no 
interior da sinapse. Dessa maneira, facilitam o efeito agonista 
da acetilcolina em seu receptor, ao qual a acetilcolina se liga e 
induz uma alteração de conformação no canal iônico associado 
ao receptor, aumentando a permeabilidade da membrana a 
cátions. Os agonistas inversos fazem com que os alvos recep-
tores constitutivamente ativos adotem uma conformação inativa 
do receptor. Os antagonistas inibem a capacidade dos alvos 
receptores de serem ativados por agonistas endógenos.
3. A resposta é D. A ligação oxigênio–fósforo “envelhecida” é 
uma ligação covalente essencialmente irreversível. A enzima 
afetada é destruída, e a função de acetilcolinesterase subseqüen-
te depende da regeneração de nova enzima. O antídoto para 
o envenenamento por organofosforado, a pralidoxima, reverte 
a ligação oxigênio–fósforo, porém deve ser administrado antes 
que ocorra envelhecimento e antes que a ligação se torne cova-
lente. A ligação iônica é observada entre átomos de cargas opos-
tas. As forças de van der Waals resultam da polaridade induzida 
em moléculas em conseqüência da mudança de densidade de 
RESPOSTAS DA SEÇÃO I
 !!
Respostas da Seção I 21
seus elétrons e proporcionam uma força fraca de atração entre 
substâncias químicas e seus receptores. A ligação de hidrogênio 
é mediada pela interação entre átomos de polarização positiva 
e de polarização negativa.
4. A resposta é A. O receptor nicotínico de acetilcolina é um 
exemplo de canal iônico regulado por ligante. Quando 
duas moléculas de acetilcolina ligam-se ao receptor pós-sináp-
tico, ocorre uma alteração de conformação no canal transmem-
brana, permitindo a condutância de íons através do canal. Os 
canais iônicos regulados por voltagem modificam o seu estado 
e a sua conformação com base em alterações no potencial da 
membrana celular.
5. A resposta é B. A região intracelular é ligada a uma pro-
teína G, o que afeta as moléculas de sinalização após 
a ligação do ligante ao domínio extracelular do receptor. A 
proteína G difunde-se a partir do domínio intracelular do receptor 
e atua em diversas moléculas efetoras, incluindo adenilil ciclase, 
fosfolipase C e canais iônicos. Os sinais mediados pelas prote-
ínas G são habitualmente interrompidos pela hidrólise do GTP 
a GDP. A região transmembrana consiste em uma única cadeia 
polipeptídica, que atravessa sete vezes a membrana, conectando 
o sítio de ligação de ligante extracelular à ligação da proteína 
G intracelular. Não se trata de um canal iônico. Os receptores 
acoplados à proteína G constituem a classe mais abundante de 
receptores no corpo humano.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 2
CASO 1
1. A resposta é D. A potência (CE50) de um fármaco refere-se 
à concentração à qual o fármaco produz 50% de sua resposta 
máxima. Os fármacos altamente potentes podem produzir 50% 
de sua resposta máxima em concentrações mais baixas (ou 
apresentam uma CE50 pequena). A presença de um anta-
gonista competitivo desvia a curva dose–resposta do 
agonista para a direita e diminui a sua potência. Essa 
é a razão pela qual a ligação de um antagonista competitivo 
altera o equilíbrio para a ligação do agonista a seu receptor e 
aumenta a sua Kd aparente. Os agonistas com baixa potência 
exibem uma curva dose–resposta situada à direita daquela de 
fármacos semelhantes, porém mais potentes. Quanto maior a 
potência de um fármaco, mais baixa a sua constante de disso-
ciação fármaco–receptor, Kd.
2. A resposta é B. A eficácia máxima de um agonista é 
a condição em que a sinalização do fármaco media-
da pelo receptor é máxima. A Emáx é a resposta máxima 
produzida pelo agonista, em que qualquer quantidade adicio-
nal do fármaco não irá produzir nenhuma resposta adicional. 
Esse estado ocorre habitualmente quando todos os receptores 
estão ocupados pelo fármaco, à exceção das condições em que 
existem “receptores de reserva”. A presença de um antagonis-
ta não-competitivo reduz a resposta máxima possível à ligação 
fármaco–receptor e, por conseguinte, diminui a eficácia do fár-
maco. Essa é a razão pela qual os antagonistas não-competitivos 
exercem seu efeito ao impedir a ativação do receptor, indepen-
dentemente da presença ou ligação do fármaco agonista. Os 
fármacos mais potentes medeiam seus efeitos na presença de 
uma menor proporção de ligação ao receptor. A DE50 refere-
se à dose efetiva mediana de um fármaco que produz uma 
resposta em 50% da população. A DL50 refere-se à dose letal 
mediana de um fármaco, causando um efeito letal em 50% 
da população.
3. A resposta é E. A aspirina apresenta um índice tera-
pêutico maior, enquanto a heparina exibe um índice 
terapêutico pequeno. Assim, a aspirina produz uma resposta 
terapêutica ao longo de uma maior faixa de doses, sem efeitos 
adversos inaceitáveis. Em contrapartida, a heparina apresenta 
um índice terapêutico de menos de 2; pode causar toxicida-
de e hemorragia em doses de menos de duas vezes a dose 
terapêutica. Por conseguinte, o seu efeito anticoagulante deve 
ser rigorosamente monitorado. As relações dose–resposta gra-
duadas descrevem o efeito de várias doses do fármaco em 
um indivíduo. As relações dose–resposta quantais descrevem as 
respostas de uma população a determinado fármaco, em uma 
determinada dose.
4. A resposta é D. Os fármacos com baixo índice tera-
pêutico não exercem efeitos terapêuticos até que a 
dose administrada se aproxime da dose tóxica. O índice 
terapêutico é definido por DT50/DE50, em que DT50 é a dose 
de um fármaco que produz uma resposta tóxica em 50% da 
população, e DE50 é a dose de um fármaco que produz um 
efeito terapêutico em 50% da população. O índice terapêutico 
quantifica a margem de segurança relativa de um fármaco. Um 
fármaco com baixo índice terapêutico tem maior potencial de 
toxicidade quando se aumenta a dose administrada.
5. A resposta é C. O conceito de “receptores de reserva” refere-se 
à ocorrência de uma resposta agonista máxima com uma 
ocupação de menos de 100% dos receptores. Nesse caso, 
a eficácia máxima de um fármaco é obtida em uma dose mais 
baixa do fármaco agonista, apesar de os receptores não estarem 
saturados. Isso é graficamente representado como uma CE50 
que é menor do que a Kd para a interação fármaco–receptor. A 
presença de receptores de reserva permite que a eficácia de um 
fármaco seja mantida mesmo na presença de baixas concentra-
ções de antagonistas. Em contrapartida, a potência é reduzida, 
visto que uma maior proporção de receptores disponíveis deve 
ser ocupada pelo agonista para atingir uma resposta de 50%.
CASO 2
1. A resposta é C. O 3-metil fentanil é o mais potente dos três 
agonistas opióides relacionados nesta questão. Teria o menor 
valor de CE50 e a curva dose–resposta situada mais à esquerda. 
A morfina teria a maior CE50 e a curva localizada mais à direita, 
enquanto o fentanil estaria no meio. A naloxona e a naltrexona 
não são agonistas opióides, mas antagonistas.
2. A resposta é B. A naloxona produz um efeito farmacoló-
gico de antagonista competitivo reversível. A naloxona 
compete com os opióides pela sua ligação ao receptor opióide µ. 
22 Capítulo Cinco
Ao impedir a ação dos opióidesno sítio ativo, a naloxona reverte 
os efeitos sedativos e depressores dos opióides. Entretanto, a 
sua meia-vida é de aproximadamente 1 hora, e pode ocorrer 
ressedação por meio da ação opióide nos receptores opióides 
µ que não estão mais ocupados pela naloxona.
3. A resposta é E. A DL50 para o 3-metil fentanil é de 25 mg. 
Essa é a dose da droga em que 50% dos usuários morrem.
4. A resposta é D. A afinidade do 3-metil fentanil pelo 
receptor opióide ! é alta. O fentanil e os análogos ilícitos são 
agonistas opióides altamente potentes. O abuso dessas drogas 
é potencialmente letal.
5. A resposta é B. Os anticorpos específicos contra a 
digoxina ligam-se à digoxina e impedem a sua ação 
na bomba de sódio–potássio cardíaca. Trata-se de um 
exemplo de antagonista químico: o efeito agonista da digo-
xina é impedido pelo “seqüestro” do fármaco por anticorpos 
específicos, que se ligam à digoxina e a removem de seu sítio 
de ligação no miócito cardíaco. A ligação de antagonistas dos 
receptores β-adrenérgicos a receptor β1-adrenérgico, diminuin-
do a taquicardia no contexto do hipertireoidismo, fornece um 
exemplo de ação antagonista fisiológica.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 3
CASO 1
1. A resposta é D. O paciente começa a tomar outro medi-
camento, que inibe o metabolismo hepático do medi-
camento de uso crônico. Essa mudança no metabolismo de 
fármacos irá alterar as concentrações plasmáticas em equilíbrio 
dinâmico do medicamento de uso crônico, podendo resultar 
em sintomas de toxicidade clínica. Em contrapartida, algumas 
alterações podem levar a uma diminuição na disponibilidade 
e nos efeitos terapêuticos de um fármaco de uso crônico. Por 
exemplo, o fato de tomar o medicamento de uso crônico com 
alimentos pode reduzir a sua absorção gastrintestinal. Tomar 
outro medicamento que tem a capacidade de intensificar o 
metabolismo hepático de primeira passagem pode reduzir a 
quantidade do fármaco ativo disponível na circulação sistêmica 
após absorção. O aumento da massa muscular pode alterar o 
volume de distribuição do medicamento de uso crônico e reduzir 
a quantidade de fármaco livre disponível para atuar em seus 
sítios receptores.
2. A resposta é A. O sulfametoxazol-trimetoprim inibiu o 
metabolismo hepático e a depuração da varfarina. Esse 
efeito aumentou a concentração no estado de equilíbrio dinâ-
mico da varfarina e foi responsável pela ocorrência de concen-
trações supraterapêuticas desse fármaco. Além disso, o etanol 
também inibiu o metabolismo da varfarina. Esses fatores levaram 
a níveis excessivos de varfarina e ocorrência de sangramento.
3. A resposta é C. A dose de varfarina deveria ter sido 
reduzida enquanto o paciente estava tomando sulfame-
toxazol-trimetoprim. Além disso, deve-se evitar o consumo 
excessivo de etanol quando o seu metabolismo compete com 
as vias metabólicas normais de medicamentos de uso crônico. 
O tratamento crônico com varfarina não deve ser interrompido 
de modo abrupto.
4. A resposta é B. Os fármacos que apresentam um grande 
volume de distribuição tendem a distribuir-se em todos 
os compartimentos após a sua administração. O volume 
de distribuição representa o volume de líquido que seria neces-
sário para conter a quantidade total do fármaco absorvido se esti-
vesse presente em uma concentração uniforme por todo esse 
volume. A distribuição de um fármaco ocorre através do sistema 
circulatório. Os fármacos que exibem alta ligação às proteínas 
plasmáticas tendem a permanecer no compartimento vascular 
e apresentam um pequeno volume de distribuição. O compar-
timento rico em vasos é o primeiro compartimento extravascular 
onde a concentração do fármaco aumenta. Entretanto, devido 
à alta vascularidade desse compartimento, a redistribuição do 
fármaco a partir dele também ocorre rapidamente. Embora o 
compartimento do tecido adiposo tenha a maior capacidade de 
captação de fármacos, é o menos vascular. Por conseguinte, a 
captação e a redistribuição de fármacos pelo compartimento do 
tecido adiposo ocorrem numa taxa mais lenta.
5. A resposta é A. Os fármacos não-polares, os fármacos 
lipofílicos e os fármacos de pequeno tamanho molecular ten-
dem a atravessar facilmente as membranas biológicas. Os fár-
macos polares e ionizados e aqueles com pequeno gradiente de 
difusão não atravessam tão facilmente as membranas e podem 
necessitar da presença de transportadores protéicos transmem-
brana para facilitar o seu transporte através das membranas 
biológicas.
CASO 2
1. A resposta é B. O atenolol liga-se menos altamente às 
proteínas, de modo que terá menos probabilidade de 
interferir na ligação do diurético tiazídico às proteínas 
plasmáticas. Em contrapartida, o propranolol, que exibe alta 
ligação às proteínas, desloca o diurético tiazídico de seus sítios 
de ligação às proteínas plasmáticas, aumentando a concentração 
de tiazídico livre e seu efeito diurético. Os fármacos que exibem 
ligação mais alta às proteínas plasmáticas possuem menor volu-
me de distribuição, porém podem necessitar da administração 
de doses maiores para atingir as concentrações do fármaco livre 
necessárias para exercer o seu efeito terapêutico.
2. A resposta é E. O propranolol é mais altamente metabo-
lizado pelo fígado, e pode ser necessário reduzir a dose 
para evitar o acúmulo e os efeitos adversos do fármaco. 
Alternativamente, a freqüência de doses de propranolol pode 
ser reduzida para limitar o acúmulo e os efeitos adversos do 
fármaco. Em contraste, 85% do atenolol é excretado pelos rins 
na sua forma inalterada, e não se espera que o comprometi-
mento da função hepática possa alterar a sua dose. Entretanto, 
a presença de insuficiência renal pode resultar em acúmulo do 
atenolol.
Respostas da Seção I 23
3. A resposta é D. O propranolol possui maior volume de 
distribuição e terá maior probabilidade de causar efeitos 
adversos no SNC, incluindo sonolência, letargia, coma e convul-
sões em níveis tóxicos. Em virtude de sua natureza lipofílica e do 
grande volume de distribuição, o propranolol também distribui-
se no compartimento do tecido adiposo, que pode atuar como 
reservatório de depósito para uma redistribuição lenta e contínua 
do fármaco para outros compartimentos. Por outro lado, o atenolol 
é mais hidrofílico e possui menor volume de distribuição. Tem 
pouca probabilidade de causar efeitos adversos no SNC.
4. A resposta é E. O propranolol é não-seletivo para os 
"-receptores e pode contribuir para o broncoespasmo 
em pacientes com doença reativa das vias respirató-
rias. Como o relaxamento do músculo liso brônquico é media-
do por β2-receptores, o uso de um antagonista não-seletivo dos 
β-receptores pode contribuir para o broncoespasmo no Sr. S.
5. A resposta é C. A cinética de primeira ordem refere-se 
a uma taxa de metabolismo e de excreção de um fármaco 
que é diretamente proporcional à concentração deste fármaco 
na circulação sistêmica. À medida que a concentração de um 
fármaco aumenta, a sua taxa de metabolismo também aumenta 
proporcionalmente. Em outras palavras, seus mecanismos de 
depuração não se tornam saturados em circunstâncias tera-
pêuticas normais. Em contraste, alguns fármacos demonstram 
uma cinética de saturação, de tal modo que os mecanismos 
de depuração tornam-se saturados na concentração terapêutica 
do fármaco ou próximo a ela. À medida que a concentração 
do fármaco aumenta, a taxa de depuração não aumenta, mas 
permanece constante. Trata-se de uma característica da cinéti-
ca de ordem zero. Nesse caso, o aumento nas concentrações 
do fármaco pode resultar em efeitos tóxicos. Os órgãos com 
elevada relação de extração contribuem significativamente para 
a depuração de um fármaco do plasma. A meia-vida de elimi-
nação refere-se ao tempo durante o qual a concentração de 
um fármaco no plasma diminui metade de sua concentração 
original.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 4CASO 1
1. A resposta é C. O metabolismo do saquinavir será inten-
sificado pela administração de agentes antituberculo-
se, que induzem a atividade das enzimas P450 responsáveis 
pelo metabolismo do saquinavir. A proteína de resistência a múl-
tiplos fármacos 1 (MDR1), que é um transportador, transporta 
ativamente os fármacos de volta à luz intestinal e pode limitar 
a biodisponibilidade de diversos fármacos, incluindo inibidores 
da protease do HIV e digoxina. O metabolismo do saquinavir 
pode ser reduzido pela ingestão de suco de toronja. O suco de 
toronja contém derivados do psoraleno, que inibem as enzimas 
3A4 do P450 (bem como o transportador MDR1 no intestino 
delgado).
2. A resposta é A. A rifampicina induz a atividade da 3A4 
do P450 (bem como a 2C19 do P450, a 2C9 do P450 e a 1A2 
do P450), provavelmente através de um aumento na expressão 
da proteína enzimática, que é responsável pelo metabolismo 
de numerosos fármacos, incluindo os inibidores da protease. A 
administração concomitante de rifampicina com saquinavir deve 
intensificar o metabolismo deste. Isso limitaria a biodisponibi-
lidade e a eficácia terapêutica subseqüente do inibidor da pro-
tease. Os antibióticos macrolídios, como a eritromicina, inibem 
a atividade do transportador MDR1.
3. A resposta é D. Se for uma “acetiladora lenta”, a Sra. 
B. corre risco de toxicidade farmacológica associada 
à isoniazida. O metabolismo da isoniazida ocorre por con-
jugação, que é mediada pela N-acetiltransferase, uma enzima 
cuja expressão é geneticamente variável. Nos Estados Unidos (e 
em alguns países da Europa Setentrional), 45% dos brancos e 
negros sintetizam essa enzima numa taxa diminuída. Isso resul-
ta em acetilação “lenta” de certos fármacos, particularmente a 
isoniazida. A conseqüência é a redução da taxa de metabolismo 
da isoniazida, concentrações séricas mais altas do fármaco livre, 
que inibe as enzimas do P450 e faz com que a paciente corra 
risco de interações medicamentosas e toxicidade. O saquinavir 
é metabolizado por oxidação, e não por conjugação.
4. A resposta é B. O efeito de primeira passagem é o fenô-
meno no qual os fármacos administrados por via oral são absor-
vidos e transportados diretamente até o fígado, onde sofrem 
metabolismo antes de alcançarem a circulação sistêmica e de 
atingirem seus órgãos-alvo. Se o metabolismo hepático for 
extenso, a quantidade de fármaco ativo que alcança a circulação 
sistêmica pode ser insuficiente, exigindo métodos alternativos 
de administração, incluindo administração parenteral ou trans-
dérmica.
5. A resposta é C. As reações de oxidação/redução ocorrem prin-
cipalmente no retículo endoplasmático dos hepatócitos e de 
algumas outras células teciduais. As reações de conjugação e 
de hidrólise ocorrem no citosol e no retículo endoplasmático.
CASO 2
1. A resposta é B. O alprazolam, um benzodiazepínico, pode 
causar sedação.
2. A resposta é E. Os antibióticos macrolídios inibem cer-
tas enzimas do P450. São metabolizados pela enzima, e o 
produto forma subseqüentemente um complexo com o sítio 
ativo da enzima. Esse efeito retarda o metabolismo de muitos 
outros fármacos, incluindo alprazolam (causando sedação exces-
siva), diltiazem (causando bradicardia) e lovastatina (fazendo 
com que o paciente corra risco de degradação muscular asso-
ciada às estatinas). Os antibióticos macrolídios também inibem 
a função transportadora da MDR1, contribuindo para a absorção 
gastrintestinal aumentada de alguns fármacos, incluindo a digo-
xina.
3. A resposta é E. Os pacientes idosos apresentam dimi-
nuição da atividade das enzimas hepáticas envolvidas 
24 Capítulo Cinco
no metabolismo dos fármacos, massa hepática menor 
e redução do fluxo sangüíneo hepático. Todos esses fatores 
contribuem para uma redução da capacidade de metabolismo 
dos fármacos no idoso. Como os pacientes idosos tendem a 
tomar múltiplas medicações, é necessário verificar a ocorrência 
de interações medicamentosas e ajustar apropriadamente as 
doses dos fármacos. Os recém-nascidos têm a capacidade de 
efetuar a maioria das reações oxidativas. Seus sistemas enzimáti-
cos envolvidos no metabolismo dos fármacos amadurecem nas 
primeiras 2 semanas de vida. A icterícia neonatal é causada pela 
deficiência da enzima de conjugação da bilirrubina, a UDP-GT. 
O suco de toronja contém derivados do psoraleno, que inibem 
a atividade da 3A4 do P450 e da MDR1.
4. A resposta é D. Alguns aspectos genéticos da raça ou etnici-
dade podem afetar o metabolismo dos fármacos. Essa influência 
pode estar baseada em diferenças na atividade de certas enzi-
mas ou em polimorfismos nos genes que codificam determina-
das enzimas. Por exemplo, os afro-americanos exibem uma 
redução da capacidade de conversão da codeína em 
morfina. Isso se deve a uma maior porcentagem (em compa-
ração com pessoas caucasianas e asiáticas) de enzimas 2D6 do 
P450 funcionalmente inativas, que são responsáveis por essa 
conversão, bem como pelo metabolismo dos antagonistas dos 
β-receptores e antidepressivos tricíclicos. Os asiático-americanos 
tendem a exibir uma redução do metabolismo da varfarina. Isso 
se deve a uma variação genética na expressão das enzimas 
hepáticas envolvidas no metabolismo dos fármacos. Mais de 
90% dos asiáticos são “acetiladores rápidos” no metabolismo 
da isoniazida.
5. A resposta é A. O cloranfenicol é um antibiótico que anti-
gamente era prescrito no tratamento da infecção por Haemo-
philus influenzae em lactentes. O seu metabólito de oxidação 
é tóxico, e, se não for conjugado apropriadamente para a sua 
eliminação, seus níveis podem aumentar no plasma. As con-
centrações tóxicas desse metabólito provocam a síndrome do 
bebê cinzento.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 5
CASO 1
1. A resposta é C. A heparina de baixo peso molecular é 
administrada para obter uma anticoagulação até que 
as concentrações plasmáticas da varfarina alcancem 
um nível anticoagulante terapêutico. O efeito terapêutico 
da varfarina depende da inibição da síntese hepática dos fatores 
da coagulação. Esse efeito não é totalmente alcançado por um 
período de vários dias após a instituição da terapia com varfarina. 
A heparina de baixo peso molecular provoca uma anticoagulação 
mais rápida e, com freqüência, é administrada como “ponte” 
para a anticoagulação completa obtida com a varfarina. A hepa-
rina de baixo peso molecular deve ser suspensa após atingir os 
níveis terapêuticos da varfarina.
2. A resposta é D. A anticoagulação supraterapêutica e a ocor-
rência de sangramento em conseqüência da co-administração 
desses fármacos fornecem um exemplo de interação medi-
camentosa farmacodinâmica. Ocorrem interações medi-
camentosas farmacodinâmicas tóxicas quando dois fármacos 
ativam vias complementares, resultando em efeito biológico 
exagerado. Nesse caso, tanto a heparina de baixo peso molecu-
lar quanto a varfarina causaram anticoagulação excessiva através 
de diferentes mecanismos, resultando em hemorragia. Ocorrem 
interações medicamentosas farmacocinéticas quando um fárma-
co altera a absorção, a distribuição, o metabolismo ou a excreção 
de outro fármaco, alterando, assim, a concentração do fármaco 
disponível para produzir seu efeito biológico. Ocorrem efeitos 
colaterais “não-planejados” de um agente terapêutico quando o 
fármaco liga-se a um alvo ou receptor não-planejado.
3. A resposta é E. Uma formulação intravenosa menos 
conveniente (vancomicina) seria substituída por uma 
formulação oral mais conveniente (ciprofloxacin). O 
ciprofloxacin, que é uma fluoroquinolona, é geralmente bem 
tolerado e tem menos probabilidade de causar reações de hiper-
sensibilidade ou toxicidade do que a vancomicina. Infelizmente, 
a Sra. G. desenvolveu uma reação de hipersensibilidade a esse 
fármaco. Ambas as combinações de antibióticos devem ser 
sinérgicas nos seus efeitos. A vancomicina é de maiorcusto do 
que o ciprofloxacin oral, porém isso não seria a razão principal 
pela escolha dos esquemas farmacológicos.
4. A resposta é C. Os sintomas da Sra. G. representam uma 
reação de hipersensibilidade de tipo tardio ao ciproflo-
xacin. Essa resposta imune mediada por células T ocorre com 
reexposição a um antígeno estranho, que deflagra a liberação 
de citocinas, resultando em febre, exantema e hipotensão. As 
reações de hipersensibilidade imediata de tipo I resultam da 
desgranulação dos mastócitos mediada por IgE em conseqüên-
cia de reexposição a um antígeno sensibilizante. A liberação de 
histamina e de mediadores da inflamação resulta em urticária, 
broncoespasmo, vasodilatação e hipotensão.
5. A resposta é B. O levofloxacin, uma fluoroquinolona, esta-
ria contra-indicado, devido à reação de hipersensibilidade da 
paciente ao ciprofloxacin.
CASO 2
1. A resposta é B. O acetaminofen é metabolizado pelo 
fígado a um metabólito tóxico. Em condições de doses nor-
mais, o acetaminofen é principalmente metabolizado por con-
jugação (> 90%). A via metabólica através das enzimas P450 
representa um componente mínimo do metabolismo do aceta-
minofen (5% a 7%). O intermediário reativo que é produzido 
é imediatamente conjugado com a glutationa e excretado pelos 
rins. Em overdose, as vias normais de conjugação tornam-se 
saturadas, e uma maior quantidade de acetaminofen fica dispo-
nível para metabolismo a esse metabólito reativo pelas enzimas 
P450. Quando ocorre depleção das reservas de glutationa, o 
metabólito tóxico fica livre para reagir com os hepatócitos, cau-
sando hepatite tóxica e morte hepatocelular. Ocorre um efeito 
“não-planejado” quando um fármaco provoca toxicidade através 
de sua ligação a sítios receptores alternativos não-planejados.
Respostas da Seção I 25
2. A resposta é A. Os sintomas clínicos só aparecem 
quando ocorre depleção das reservas de glutationa e o 
metabólito tóxico começa a ligar-se e a provocar lesão 
dos hepatócitos. Depois de uma única overdose, o início da 
toxicidade clínica pode levar até 12 a 18 horas.
3. A resposta é A. As enzimas hepáticas de Jenna B. serão 
mais eficientes no metabolismo do acetaminofen a seu 
metabólito tóxico, com conseqüente risco aumentado 
de hepatotoxicidade. A fenitoína induz a atividade das enzi-
mas P450, enquanto a conjugação não é afetada. Em conse-
qüência, qualquer acetaminofen disponível para metabolismo 
oxidativo pelas enzimas P450 será metabolizado mais eficiente-
mente ao intermediário tóxico reativo. Em conseqüência, haverá 
aumento no risco de hepatotoxicidade.
4. A resposta é C. O efeito do uso crônico da fenitoína sobre o 
metabolismo do acetaminofen no fígado fornece um exemplo 
de uma interação medicamentosa farmacocinética. O uso 
de fenitoína induz o metabolismo oxidativo do acetaminofen 
pelo sistema enzimático P450.
5. A resposta é E. Se as enzimas P450 hepáticas do feto 
estiverem funcionando, o fígado fetal irá elaborar o 
metabólito tóxico, resultando em hepatotoxicidade 
fetal. A função das enzimas hepáticas no feto começa entre 
16 e 20 semanas de gestação. Depois desse período, qualquer 
excesso de acetaminofen que atravessa a placenta e penetra 
no fígado fetal pode ser metabolizado ao metabólito tóxico. 
O tratamento tardio de pacientes grávidas com overdose de 
acetaminofen está associado à morte fetal. Os teratógenos são 
substâncias que induzem defeitos no feto. Os carcinógenos 
são substâncias que provocam mutações do DNA, que, com 
o decorrer do tempo, podem resultar em transformação neo-
plásica de células. O acetaminofen não é um teratógeno nem 
um carcinógeno. Normalmente, a maior parte do acetaminofen 
é conjugada por glicuronidação e sulfatação e excretada pelos 
rins.
PrincPrincíípios depios de
NeurofarmacologiaNeurofarmacologia
IIII
6
Princípios de Excitabilidade Celular e 
Transmissão Eletroquímica
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia da excitabilidade celular e 
transmissão eletroquímica.
!! CASO 1
Karl B. é um homem de 47 anos de idade que trabalha para o 
governo do estado da Virgínia. Está viajando para o Japão para 
encontrar-se com vários executivos para discutir a abertura de 
suas filiais em Roanoke. Durante a sua visita a Yamaguchi, 
seus anfitriões o levam a um jantar em um restaurante de alto 
nível, cuja especialidade é o peixe fugu. O Sr. B. fica impres-
sionado porque ouviu falar que esse prato especial não existe 
nos Estados Unidos e que se trata de uma iguaria apreciada e 
cara no Japão.
Antes de terminar o jantar, o Sr. B. percebe uma sensação 
estranha e agradável de formigamento e dormência na boca e ao 
redor dos lábios. Seus anfitriões ficam satisfeitos que ele esteja 
experimentando o efeito desejado da ingestão do peixe fugu.
QUESTÕES
1. O baiacu japonês da espécie Fugu rubripes contém uma neuro-
toxina, a tetrodotoxina, que se concentra no fígado, nas gônadas 
e na pele. A tetrodotoxina liga-se ao canal de sódio, bloqueando-o. 
Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne ao 
fluxo de sódio através da membrana celular?
A. A permeabilidade da membrana celular neuronal em repou-
so é maior para íons de sódio.
B. O potencial de membrana em repouso aproxima-se mais 
es treitamente do potencial de Nernst para íons sódio (+61 
mV).
Fig. 6.1 O Potencial de Ação. A. No exemplo ilustrado, uma célula em 
repouso possui um potencial de membrana de cerca de –80 mV. Se for 
aplicado um pequeno estímulo despolarizante à célula (por exemplo, 
um estímulo que abre alguns canais de Ca2+ regulados por voltagem), 
a membrana despolariza-se lentamente em resposta ao influxo de íons 
Ca2+. Após o término do estímulo e o fechamento dos canais de Ca2+, 
a membrana retorna a seu potencial de repouso. A fase temporal da 
mudança de voltagem é determinada pela capacitância da membrana. B. 
Se for aplicado um estímulo despolarizante maior à célula, de modo que 
o potencial de membrana exceda a sua voltagem “limiar”, a membrana 
despolariza-se rapidamente para cerca de +50 mV e, a seguir, retorna a 
seu potencial de repouso. Esse evento é conhecido como potencial de 
ação; a sua magnitude, fase temporal e forma são determinadas pelos 
canais de Na+ e de K+ regulados por voltagem, que se abrem em resposta 
à despolarização da membrana. C. Em comparação, a aplicação de um 
estímulo hiperpolarizante a uma célula não gera um potencial de ação, 
independentemente da magnitude da hiperpolarização.
Pequeno estímulo despolarizante
Voltagem limiar
Voltagem limiar
Grande estímulo despolarizante
Grande estímulo hiperpolarizante
–.50
0
–.90
–.50
0
–.90
– 50
0
– 90
Tempo
A
B
C
Vo
lta
ge
m
 (m
V)
Vo
lta
ge
m
 (m
V)
Vo
lta
ge
m
 (m
V)
Voltagem limiar
28 Capítulo Seis
C. A troca de três íons de sódio por dois íons de potássio 
através da membrana celular é um processo dependente 
de energia.
D. Quando ocorre abertura dos canais de sódio para permitir 
um fluxo de sódio através da membrana celular, o potencial 
de membrana atinge o seu pico em 0 mV.
E. A concentração intracelular de sódio é maior do que a sua 
concentração extracelular.
2. De que maneira a ação da tetrodotoxina altera o potencial de 
membrana em repouso?
A. O potencial de membrana torna-se mais positivo.
B. O potencial de membrana torna-se mais negativo.
C. O potencial de membrana aproxima-se do potencial de 
Nernst para o sódio.
D. O potencial de membrana não é afetado pelo bloqueio dos 
canais de sódio.
E. O potencial de membrana aproxima-se do potencial de 
Nernst para o cálcio.
3. Qual será o efeito do bloqueio dos canais de sódio sobre o 
potencial de ação celular?
A. O potencial de ação será encurtado.
B. O potencial de ação será atenuado.
C. O potencial de ação será inibido.
D. O potencial de ação terá a suaduração prolongada.
E. O potencial de ação será de maior magnitude.
O Sr. B. fica fascinado e ao mesmo tempo um tanto receoso 
diante dos efeitos tóxicos potenciais da tetrodotoxina, como 
foram descritos pelos seus anfitriões cientes dessa característi-
ca. Entretanto, os japoneses lhe asseguram de que o sushi chef 
desse restaurante de categoria está totalmente licenciado para 
preparar o peixe fugu e certificado pelo governo japonês. Mes-
mo assim, de volta ao hotel, os pensamentos do jantar fazem 
com que ele se sinta um tanto nauseado.
4. Qual seria o efeito clínico do envenenamento pela tetrodotoxina 
na junção neuromuscular?
A. paralisia muscular flácida
B. contração muscular tetânica
C. inflamação e degradação das células musculares
D. contração muscular seguida de relaxamento prolongado
E. fasciculações musculares descontroladas
O Sr. B. sente-se aliviado ao acordar no dia seguinte, perceben-
do que está bem e com energia. Faz um teste com seus músculos 
e comprova que estão fortes como sempre! Entretanto, decide 
que irá educadamente declinar qualquer tipo de fruto do mar até 
o final de sua viagem e, no lugar, irá pedir um Kobe beef.
5. Por que a repolarização celular é um processo mais lento do 
que a despolarização?
A. A despolarização é rápida devido a rápida abertura e fecha-
mento dos canais de potássio.
Fig. 6.2 Etapas na Transmissão Sináptica. A transmissão sináptica pode 
ser dividida em uma série de etapas que acoplam a despolarização elé-
trica do neurônio pré-sináptico com a sinalização química entre as célu-
las pré e pós-sinápticas. 1. O neurônio sintetiza um neurotransmissor a 
partir de um precursor e o armazena em vesículas. 2. Um potencial de 
ação que se propaga pelo neurônio despolariza a terminação nervosa 
pré-sináptica. 3. A despolarização na membrana ativa os canais de Ca2+ 
dependentes de voltagem, permitindo a entrada de Ca2+ na terminação 
nervosa pré-sináptica. 4. O aumento do Ca2+ citosólico permite a fusão 
da vesícula com a membrana plasmática do neurônio pré-sináptico, com 
liberação subseqüente do neurotransmissor na fenda sináptica. 5. O neu-
rotransmissor difunde-se através da fenda sináptica e liga-se a um de dois 
tipos de receptores pós-sinápticos. 5a. A ligação do neurotransmissor a 
receptores ionotrópicos provoca a abertura dos canais e mudanças na 
permeabilidade da membrana pós-sináptica a íons. Isso também pode 
resultar em mudança no potencial de membrana pós-sináptica. 5b. A 
ligação do neurotransmissor a receptores metabotrópicos sobre a célu-
la pós-sináptica ativa cascatas de sinalização intracelulares; o exemplo 
mostra a ativação da proteína G, levando à formação de monofosfato de 
3′,5′-adenosina (cAMP) pela adenilil ciclase. Por sua vez, essas cascatas 
de sinalização podem ativar outros canais iônicos seletivos. 6. A termi-
nação do sinal é efetuada através da remoção do transmissor da fenda 
sináptica. 6a. O transmissor pode ser degradado por enzimas (E) na fenda 
sináptica. 6b. Alternativamente, o transmissor pode ser reciclado na célula 
pré-sináptica por transportadores de recaptação. 7. A terminação do sinal 
6a
3
4
Potencial de ação
Neurotransmissor
Transportador do
neurotransmissor
Neurônio
pré-sináptico
Fenda sináptica
Célula pós-sináptica
Adenilil ciclase
ATP cAMP
1
7
5a 5b
6b
2
Na+
Na+
Na+
K+
Precursor
Ca2+
Ca2+
Fosfodiesterase
AMP
GDP
β
γα
GTP
α
E
6a
também pode ser efetuada por enzimas (por exemplo, fosfodiesterase), 
que degradam as moléculas de sinalização intracelulares pós-sinápticas 
(por exemplo, cAMP).
Princípios de Excitabilidade Celular e Transmissão Eletroquímica 29
B. A despolarização é rápida devido a rápida abertura e fecha-
mento da bomba de sódio/potássio dependente de ATP.
C. A repolarização é prolongada devido à inativação dos canais 
de potássio retificadores tardios.
D. A repolarização é prolongada devido à taxa lenta de fecha-
mento dos canais de cálcio.
E. A repolarização é prolongada devido a abertura e fechamento 
mais lentos dos canais de potássio retificadores tardios.
!! CASO 2
James M., um homem de 33 anos de idade até o momento em 
boa saúde, vive em um apartamento de subsolo no oeste da 
Filadélfia. Uma noite, enquanto dormia em sua cama, sente 
uma dor súbita semelhante a uma alfinetada no lado direito 
da nuca. A dor o desperta e ele passa rapidamente as mãos 
atrás do pescoço. Percebe que acabou de esmagar algum tipo 
de inseto preto, talvez uma aranha. Volta a dormir. Duas horas 
mais tarde, o Sr. M. acorda novamente, desta vez com dor de 
intensidade gradualmente crescente e com sensação de aperto 
no pescoço. Depois de 30 minutos, a sensação de aperto pro-
gressivo no tórax propaga-se pelo abdome, e o Sr. M. sente 
uma forte dor abdominal difusa, que se irradia pelos flancos. 
Está também todo suado e com calor e sente uma dor de cabeça 
generalizada e rigidez do pescoço.
Ao chegar ao departamento de emergência local, o Sr. M. 
está inquieto, com mal-estar evidente e queixa-se de ondas de 
calor. Os sinais vitais revelam uma temperatura de 37,8oC, pul-
so de 139 bpm, freqüência respiratória de 22 respirações/min 
e pressão arterial de 189/103 mm Hg. O médico que examina 
o Sr. M. verifica que o paciente está diaforético e parece ter 
rigidez muscular difusa. Observa também hiperemia da con-
juntiva. Existe uma pequena área vermelha na nuca. O abdome 
está difusamente hipersensível e rígido à palpação. Quando o 
Sr. M. relata a história da dor no pescoço e do “inseto preto”, 
o médico considera a possibilidade de que o Sr. M. tenha sido 
picado por uma aranha viúva-negra.
QUESTÕES
1. A fêmea da aranha viúva-negra, Latrodectus mactans, elabora 
um veneno neurotóxico, composto por vários componentes ati-
vos. A alfa-latrotoxina liga-se aos receptores pré-sinápticos. Pro-
voca a abertura persistente dos canais de cátions pré-sinápticos 
e o fluxo de cálcio através da membrana plasmática neuronal. 
Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne aos 
canais de cálcio?
A. A membrana plasmática neuronal é mais permeável aos íons 
cálcio.
B. Nas células cardíacas, os canais de cálcio regulados por volta-
gem estão envolvidos na fase de despolarização do potencial 
de ação.
C. Os canais de extravasamento permitem a entrada passiva de 
íons cálcio no interior da célula.
D. O trocador de sódio/cálcio transporta o cálcio e o sódio 
intracelulares para fora da célula.
E. Quando os canais de cálcio estão no estado inativado, o 
neurônio não pode ser estimulado a sofrer despolarização e 
produzir um potencial de ação.
2. Qual o papel do cálcio na função da membrana celular?
A. O influxo de cálcio impede que a membrana plasmática 
torne-se permanentemente despolarizada.
B. O cálcio é necessário para manter o seqüestro de neuro-
transmissores no interior das vesículas pré-sinápticas.
C. O influxo de cálcio deflagra o potencial de ação neuronal 
rápido e a sua propagação.
D. O influxo de cálcio deflagra a exocitose das vesículas sináp-
ticas contendo neurotransmissores.
E. A extrusão de cálcio das células pré-sinápticas facilita a cap-
tação de neurotransmissor.
3. De que maneira o efeito do veneno de Latrodectus sobre os 
canais de cálcio neuronais pré-sinápticos pode ter contribuído 
para o quadro clínico do Sr. M?
A. A ligação aos canais de cálcio inibiu a ativação celular nor-
mal.
B. O influxo de cálcio causou a liberação maciça de neurotrans-
missores.
C. O influxo de cálcio hiperpolarizou a membrana celular.
D. A ligação aos canais de cálcio destruiu o canal e causou 
apoptose das células neuronais.
E. A ligação aos canais de cálcio limitou a exocitose das vesí-
culas.
O Sr. M. é tratado com benzodiazepínicos por via intravenosa 
e analgésicos opióides, obtendo algum alívio. Entretanto, con-
tinuaapresentando rigidez muscular, taquicardia e hipertensão. 
Vinte e quatro horas após a sua internação, é tratado com um 
frasco de antiveneno de Latrodectus, com alívio dos sintomas 
dentro de algumas horas. Três dias depois, recebe alta para a 
casa, porém o Sr. M. declara que irá dormir em seu carro por 
algum tempo!
4. Qual dos seguintes fatores contribui para a manutenção do 
potencial de repouso da membrana celular?
A. Uma membrana com dupla camada lipídica, que é altamente 
permeável a ânions.
B. Os cátions são extracelulares e os ânions são intracelulares 
em células biológicas.
C. Os canais iônicos transmembrana, que se abrem muito tran-
sitoriamente para permitir a passagem de íons.
D. Bombas de íons transmembrana, que mantêm gradientes 
iônicos.
E. Vesículas intracelulares, que seqüestram íons em excesso.
5. Qual dos seguintes pares (canal iônico: função) é correto?
A. canais de sódio regulados por voltagem: produzem exocitose 
das vesículas
B. canais de sódio regulados por voltagem: responsáveis pela 
repolarização
C. canais de potássio regulados por voltagem: responsáveis pela 
repolarização
D. canais de potássio independentes de voltagem: responsáveis 
pela repolarização
E. canais de cálcio regulados por voltagem: abertos durante a 
rápida fase de despolarização
30 Capítulo Sete
7
Princípios de Fisiologia e Farmacologia 
do Sistema Nervoso
OBJETIVOS
! Compreender de que maneira a função anormal dos 
neurotransmissores contribui para a doença.
! Compreender de que maneira as intervenções farma-
cológicas podem tratar algumas doenças do sistema 
nervoso.
!! CASO 1
Martha P. é uma mulher de 66 anos de idade, com história 
de 4 anos de doença de Parkinson, que vem se agravando. A 
doença de Parkinson é um distúrbio neurológico que resulta 
da degeneração progressiva dos neurônios nigroestriatais que 
utilizam a dopamina como neurotransmissor.
QUESTÕES
1. Qual das seguintes funções é controlada pelos neurônios dopa-
minérgicos do trato nigroestriatal?
A. reatividade e estado de alerta
B. iniciação do movimento
C. fome e sede
D. regulação da temperatura
E. emoções
2. Qual poderia ser um efeito clínico da degradação dos neurônios 
dopaminérgicos na doença de Parkinson?
A. incapacidade de movimentar um lado do corpo
B. incapacidade de tolerar temperaturas frias
C. incapacidade de se levantar de uma poltrona profunda
D. labilidade emocional e riso e choro inapropriados
E. comportamento de busca da droga
Durante a consulta com o seu médico, a Sra. P. registra uma 
queixa incomum: “Parece que o Sinemet não funciona muito 
bem quando o tomo durante as refeições”. A Sra. P. explica 
que, recentemente, começou uma nova dieta “pobre em carboi-
dratos”, aumentando a ingestão de proteínas em lugar dos ali-
mentos ricos em carboidratos. Preocupada, a Sra. P. pergunta: 
“Essa dieta poderia estar relacionada com isso?”
3. Por que o consumo de proteína interfere na ação da levodopa?
A. Os componentes protéicos ligam-se ao transportador de ami-
noácidos neutros grandes e revertem o transporte normal da 
levodopa no sistema nervoso central.
B. As proteínas ligam-se à levodopa na circulação e impedem 
a sua difusão no sistema nervoso central.
C. As proteínas intensificam a função da dopamina descarboxi-
lase e a conversão periférica da levodopa em dopamina.
D. Os componentes protéicos competem com a levodopa pelo 
seu transporte através da barreira hematoencefálica.
E. A proteína impede a absorção gastrintestinal normal da levo-
dopa.
O médico da Sra. P. explica que a levodopa, um componente 
do Sinemet, ajuda a repor uma substância química no cérebro, 
que é produzida em quantidades insuficientes, devido à perda 
de certos neurônios no cérebro.
4. A levodopa é utilizada no tratamento da doença de Parkinson. 
Qual a relação desse composto com a dopamina?
A. A levodopa é um análogo da dopamina, que supra-regula os 
receptores de dopamina.
B. A levodopa é metabolizada pela dopamina β-hidroxilase a 
dopamina no sistema nervoso central.
C. A levodopa é um análogo da dopamina que é preferencial-
mente ligada pelo anticorpo do receptor de dopamina.
D. A levodopa é um inibidor da monoamina oxidase, que dimi-
nui a degradação da dopamina no sistema nervoso central.
E. A levodopa é a L-dopa, que é metabolizada pela dopamina 
descarboxilase a dopamina no sistema nervoso central.
Embora muitos fatores possam levar a uma diminuição da efi-
ciência de sua medicação, o médico da Sra. P. confirma a sua 
suspeita de que a dieta rica em proteínas pode interferir na 
capacidade do medicamento de alcançar o cérebro. Ele reco-
menda que ela reduza a ingestão de proteínas e, se necessário, 
Princípios de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso 31
tome uma dose mais alta de Sinemet após uma refeição rica 
em proteína. Em sua visita de acompanhamento, a Sra. P. está 
feliz ao anunciar que a sua medicação está mais eficaz, pois 
está agora ingerindo menos proteína.
5. Qual dos seguintes itens poderia ser um efeito clínico do uso 
de uma dose muito alta de levodopa?
A. sonolência e letargia
B. íleo gastrintestinal
C. inibição do centro do vômito
D. perda do equilíbrio e sensação de rodopio
E. psicose
!! CASO 2
Em 2001, o New England Journal of Medicine relatou o caso 
de um jovem cambojano de 16 anos de idade internado no 
Massachusetts General Hospital com confusão e trejeito facial 
após ter tomado um chá tradicional de erva para alívio dos 
sintomas respiratórios superiores e diarréia. Durante a sua 
avaliação no hospital, o paciente apresentou episódios de agi-
tação e fasciculações musculares. O eletroencefalograma não 
demonstrou nenhuma evidência de atividade convulsiva. No 
segundo dia de internação, houve contração da mandíbula, e o 
paciente tornou-se rígido e não reativo durante 10 minutos. A 
freqüência do pulso foi de 180 bpm, a freqüência respiratória de 
60 respirações/min, e a pressão arterial, de 160/90 mm Hg. Foi 
administrado um antídoto por via intravenosa, com resolução 
dos sintomas dentro de poucos minutos. A análise toxicológica 
da urina do paciente através de cromatografia líquida de alto 
desempenho e cromatografia gasosa–espectrometria de massa 
revelou a presença de estricnina.
A estricnina é um pó cristalino amargo, branco e inodoro, 
que tem sido historicamente utilizado como rodenticida des-
de o século 16. A estricnina também tem sido utilizada como 
adulterante venenoso de drogas ilícitas, como a heroína e a 
cocaína. O envenenamento por estricnina tem sido relatado 
após a ingestão de noz strychnos ou “Slang Nut”, um remédio 
cambojano tradicional derivado da fruta da árvore Strychnos 
nux vomica.
QUESTÕES
1. O envenenamento por estricnina manifesta-se tipicamente na 
forma de espasmos musculares intermitentes e rigidez, que 
podem assemelhar-se a uma atividade convulsiva. Todavia, ao 
contrário das convulsões cerebrais generalizadas, o paciente 
envenenado por estricnina habitualmente apresenta um esta-
do mental consciente entre os episódios de atividade muscular. 
Considerando-se essa apresentação, qual dos seguintes efeitos 
neurotransmissores resulta do envenenamento pela estricnina?
A. inibição da atividade da glicina na medula espinal
B. intensificação da atividade do GABA nos hemisférios cere-
brais
C. intensificação da atividade do glutamato nos músculos peri-
féricos
D. inibição da atividade da acetilcolina nos neurônios pós-gan-
glionares parassimpáticos
E. inibição da atividade da histamina nos hemisférios cere-
brais
2. Foi administrado ao paciente um antídoto intravenoso, que 
reverteu a rigidez muscular. Considerando-se o mecanismo de 
ação da estricnina, qual dos seguintes tratamentos poderia ser 
o mais terapêutico neste caso?
A. levodopa
B. um inibidor da monoamina oxidase
C. um benzodiazepínico
D. fenitoínaE. um anti-histamínico
Fig. 7.1 Características dos Capilares no Sistema Nervoso Central 
em Comparação com a Vasculatura Periférica. Na periferia, as célu-
las endoteliais capilares possuem lacunas (denominadas fenestrações) 
entre elas e utilizam vesículas pinocitóticas intracelulares para facilitar o 
transporte transcapilar de líquido e moléculas solúveis. Em contraste, os 
vasos do SNC são selados por tight junctions existentes entre as células 
endoteliais. As células apresentam menos vesículas pinocitóticas e são 
circundadas por pericitos e processos da astróglia. Além disso, as células 
endoteliais dos capilares no SNC apresentam mais mitocôndrias do que 
aquelas nos vasos sistêmicos; essas mitocôndrias podem refletir as neces-
sidades energéticas das células endoteliais do SNC para o transporte de 
certas moléculas no SNC e de outras moléculas fora do SNC.
Capilar periférico
Vesículas pinocitóticas Célula endotelial
Fenestração
Capilar cerebral
Mitocôndria
Tight junction
Pericito
Membrana basal
Processo da astróglia
32 Capítulo Sete
3. O glutamato é um neurotransmissor de aminoácido excitatório. 
Exerce seu efeito primariamente ao:
A. impedir a síntese de dopamina
B. promover a liberação de encefalinas
C. inibir os receptores de adenosina
D. abrir os canais iônicos regulados por ligantes
E. impedir a recaptação de catecolaminas
4. O donepezil é um agente terapêutico utilizado para aumentar 
o estado de alerta em pacientes com demência. Atua ao inten-
sificar a atividade, no sistema nervoso central, de:
A. dopamina
B. acetilcolina
C. cafeína
D. escopolamina
E. serotonina
5. Muitas substâncias exercem seus efeitos no sistema nervoso 
central ao atravessar a barreira hematoencefálica. Os agentes 
que atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica 
tendem a ser:
A. de alto peso molecular
B. altamente polarizados
C. hidrofílicos
D. lipofílicos
E. ácidos
8
Farmacologia Colinérgica
Fig. 8.1 Vias de Síntese, Armazenamento, 
Li beração e Degradação da Acetilcolina e 
Agentes Farmacológicos que Atuam sobre 
essas Vias. A colina é transportada até a termi-
nação nervosa colinérgica pré-sináptica por um 
co-transportador de Na+-colina de alta afinida-
de. Esse transportador é inibido pelo hemicolí-
nio. A enzima citosólica colina acetiltransferase 
catalisa a formação da acetilcolina (ACh) a partir 
da acetil coenzima A (AcCoA) e colina. A ACh 
recém-sintetizada é acondicionada (juntamente 
com trifosfato de adenosina [ATP] e proteoglica-
nos) em vesículas para o seu armazenamento. 
O transporte da ACh na vesícula é mediado por 
um contratransportador de H+-ACh, que é ini-
bido pelo vesamicol. As vesículas contendo ACh 
fundem-se com a membrana plasmática quando 
os níveis intracelulares de cálcio aumentam em 
resposta a um potencial de ação pré-sináptico, 
liberando o neurotransmissor na fenda sináptica. 
A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (SMLE) 
resulta da produção de um auto-anticorpo que 
bloqueia o canal de Ca2+ pré-sináptico. A toxi-
na botulínica impede a exocitose das vesículas 
pré-sinápticas, bloqueando, assim, a liberação de 
ACh. A ACh difunde-se na fenda sináptica e liga-se 
a receptores pós e pré-sinápticos. Os receptores 
da ACh são divididos em receptores nicotínicos e 
muscarínicos. Os receptores nicotínicos são canais 
iônicos regulados por ligantes, que são permeá-
veis a cátions, enquanto os receptores muscarí-
nicos são receptores acoplados à proteína G, que 
alteram vias de sinalização da célula, incluindo a 
ativação da fosfolipase C (PLC) e a abertura dos 
canais de K+. Enquanto os receptores nicotínicos 
pós-sinápticos e os receptores muscarínicos M1, 
Canal de
cálcio
Receptor
muscarínico de ACh
M1, M3, M5 M2, M4
Gq Gi
P L C AC,
canal de K+
Abertura do canal de Na+/K+
Excitatório
Excitatório
Inibitório
Receptor nicotínico
de ACh
Receptor nicotínico de ACh
Acetilcolinesterase
Hemicolínio
Colina + acetato
AcCoA + Colina
Toxina
botulínica
Inibidores da
AChE
Colina
acetiltransferase
Na+
H+
Colina
Ca2+
AChE
ACh
ACh
ACh
Neurônio colinérgico
Canal de
cálcio
Receptor
muscarínico de ACh
(M2, M4)
SMLE
(auto-anticorpo)
Vesamicol
Célula
pós-sináptica
Ca2+
Fenda sináptica
ACh
M3 e M5 são excitatórios, os receptores muscarínicos M2 e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptores nicotínicos pré-sinápticos aumentam a 
entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh; os receptores muscarínicos M2 e M4 
pré-sinápticos inibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh. A ACh na fenda 
sináptica é degradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada à membrana em colina e acetato. Existem numerosos inibidores da AChE; os anticoli-
nesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidores competitivos da enzima.
34 Capítulo Oito
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia da acetilcolina, incluindo sua 
síntese, liberação, metabolismo e efeitos nos recepto-
res muscarínicos e nicotínicos.
! Compreender de que maneira os agentes farmaco-
lógicos podem modificar a função da acetilcolina, 
resultando em efeitos tanto terapêuticos quanto 
potencialmente tóxicos.
!! CASO 1
Esse fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgínia cap-
turam Opechancanough, chefe guerreiro dos Powhatans e tio 
de Pocahontas. Opechancanough é considerado um mestre 
estrategista e tem a reputação de ser um guerreiro impiedoso. 
Entretanto, um correspondente da colônia fornece um retrato 
bem diferente do chefe capturado:
“Uma excessiva fadiga que tomou conta dele debilitou o 
seu organismo; seus músculos tornaram-se flácidos; os tendões 
perderam o seu tônus e a sua elasticidade, e suas pálpebras 
estavam tão pesadas que ele não conseguia enxergar, a não ser 
que fossem levantadas pelos seus companheiros... era incapaz 
de andar; porém o seu espírito, erguendo-se acima de seu corpo 
destroçado, ainda comandava seus companheiros da maca em 
que era por eles transportado.”
Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa pri-
são em Jamestown, descobre-se que, depois de um período de 
inatividade, ele consegue levantar sozinho do chão para uma 
posição sentada.
Acredita-se que a história de Opechancanough fornece a 
primeira descrição registrada da miastenia grave, uma doença 
neuromuscular decorrente da produção auto-imune de anticorpos 
dirigidos contra os receptores colinérgicos na junção neuromus-
cular. Em 1934, quase dois séculos depois, a médica inglesa 
Mary Broadfoot Walker trata de vários pacientes com sintomas 
semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem lembrar dos sin-
tomas de pacientes com envenenamento por tubocurare.
QUESTÕES
1. Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave 
produzem sintomas semelhantes?
A. Ambas as condições caracterizam-se por fraqueza devida à 
deficiência de colina.
B. Ambas as condições caracterizam-se por fraqueza devida à 
ausência de liberação pré-sináptica de acetilcolina (ACh).
C. Ambas as condições caracterizam-se por paralisia associada 
à destruição da ACh mediada por anticorpos.
D. Ambas as condições caracterizam-se por fraqueza devida a 
um número diminuído de receptores NM pós-sinápticos dis-
poníveis.
E. Ambas as condições estão associadas a fraqueza devida à 
degradação aumentada de ACh.
Com base em seus achados, a Dra. Walker administra um antí-
doto, a fisostigmina, a seus pacientes imobilizados. Os resulta-
dos são surpreendentes: Em poucos minutos, os pacientes são 
capazes de levantar-se e de andar pelo quarto. A Dra. Walker 
descobre, assim, a primeira medicação verdadeiramente efi-
caz para a miastenia grave. Apesar da importância dessa sua 
descoberta, ela é ridicularizada pelamaior parte da comuni-
dade científica, porque o tratamento melhora os sintomas da 
miastenia grave com demasiada rapidez e efetividade para ser 
acreditável. Somente muitos anos depois é que a comunidade 
científica aceita os seus achados.
2. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave?
A. A fisostigmina aumenta a liberação da ACh pré-sináptica.
B. A fisostigmina impede a degradação da ACh.
C. A fisostigmina prolonga a duração da ligação da ACh no 
receptor NM.
D. A fisostigmina impede a recaptação de ACh.
E. A fisostigmina promove a rápida recuperação e disponibili-
dade dos receptores NM.
3. Em que condições é potencialmente perigoso administrar fisos-
tigmina a pacientes que apresentam fraqueza muscular?
A. envenenamento por toxina botulínica
B. envenenamento por tubocurare
C. envenenamento por organofosforados
D. ingestão de betanecol
E. alergia à succinilcolina
4. Qual dos seguintes casos representa outro uso terapêutico 
potencial da fisostigmina?
A. envenenamento pela escopolamina
B. envenenamento pela muscarina
C. envenenamento pela pralidoxima
D. envenenamento pela pilocarpina
E. envenenamento pela nicotina
5. Qual dos seguintes itens é um sinal de agonismo da ACh em 
seu receptor muscarínico pós-sináptico?
A. retenção urinária
B. fasciculações musculares
C. bradicardia
D. taquicardia
E. membranas mucosas secas
!! CASO 2
Em 2004, um médico não licenciado da Flórida, Bach McComb, 
injetou uma preparação não-aprovada de toxina botulínica em si 
próprio e em três pacientes como tratamento anti-ruga. Em pou-
cas horas, chegou a um hospital com fraqueza muscular difusa 
e dificuldade respiratória. Subseqüentemente, ficou paralisado 
e necessitou de ventilação mecânica prolongada para sustentar 
a respiração. Os outros pacientes apresentaram efeitos adversos 
semelhantes. Em 2005, McComb confessou-se culpado perante 
a acusação federal de administrar fármacos não-aprovados.
Farmacologia Colinérgica 35
QUESTÕES
1. Como a toxina botulínica provoca fraqueza muscular e paralisia 
prolongada?
A. A toxina botulínica impede a entrada da ACh nas vesículas 
de armazenamento pré-sinápticas.
B. A toxina botulínica degrada a ACh no interior das vesículas 
de armazenamento pré-sinápticas.
C. A toxina botulínica bloqueia os canais de cálcio e a exocitose 
mediada pelo cálcio das vesículas de armazenamento pré-
sinápticas.
D. A toxina botulínica liga-se irreversivelmente às proteínas SNARE 
e bloqueia a fusão das vesículas de armazenamento pré-
sinápticas com a membrana celular.
E. A toxina botulínica degrada a sinaptobrevina e impede a 
fusão das vesículas de armazenamento pré-sinápticas com 
a membrana celular.
2. Tendo em vista o mecanismo de ação da toxina botulínica, se 
a fisostigmina for administrada a pacientes envenenados pela 
toxina botulínica, como no caso do chefe Opechancanough, qual 
dos seguintes itens pode constituir um efeito clínico resultan-
te?
A. melhora da força muscular
B. coma
C. sudorese e diarréia
D. fasciculações musculares seguidas de paralisia
E. dilatação pupilar
3. Se a fisostigmina fosse administrada a um paciente envenenado 
pela toxina botulínica, com os efeitos anteriormente citados, qual 
seria a terapia apropriada?
A. atropina
B. mais fisostigmina
C. succinilcolina
D. metacolina
E. pralidoxima
4. Os efeitos da fisostigmina no paciente envenenado pela toxina 
botulínica são mediados por qual dos seguintes receptores?
A. M1
B. M2
C. M3
D. M4
E. NM
5. A neurotransmissão através dos gânglios autônomos é com-
plexa. A resposta ganglionar pós-sináptica primária é mediada 
pela rápida despolarização dos receptores nicotínicos de ACh, 
porém é modulada pelo receptor muscarínico M1 de ACh, pela 
transmissão dopaminérgica, α-adrenérgica e peptidérgica. Em 
conseqüência, o efeito do bloqueio ganglionar depende, em 
grande parte, do predomínio relativo do tônus simpático e 
parassimpático no órgão-alvo. Qual das seguintes declarações 
é correta no que concerne ao efeito do bloqueio ganglionar 
sobre a função do órgão-alvo?
A. O bloqueio ganglionar autônomo causa vasoconstrição e 
hipertensão.
B. O bloqueio ganglionar autônomo causa vasodilatação e hipo-
tensão.
C. O bloqueio ganglionar autônomo causa incontinência uri-
nária.
D. O bloqueio ganglionar autônomo causa bradicardia.
E. O bloqueio ganglionar autônomo causa vômitos e diarréia.
36 Capítulo Nove
9
Farmacologia Adrenérgica
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia das catecolaminas, incluin-
do sua síntese, liberação, metabolismo e efeitos.
! Compreender de que maneira os agentes farmaco-
lógicos podem modificar a função das catecolami-
nas, resultando em efeitos tanto terapêuticos quanto 
potencialmente tóxicos.
!! CASO 1
Ano de 1960. A Sra. S. vem se sentindo deprimida há vários 
anos. Fez uso de vários medicamentos diferentes na tentativa 
de aliviar seus sentimentos de inutilidade e falta de motivação, 
porém nada parece ajudar. Recentemente, entretanto, seu médi-
co prescreveu iproniazida, um novo medicamento que, segundo 
os relatos, mostra-se benéfico em muitos casos de depressão. 
Explicou para ela que os pesquisadores acreditam que o fárma-
co atua ao inibir uma enzima existente no cérebro, denominada 
MAO (a MAO é uma das enzimas responsáveis pela degrada-
ção das catecolaminas). Por ser um fármaco novo, seus efeitos 
adversos potenciais ainda não estão bem definidos, de modo 
que o médico aconselha a Sra. S. a comunicar qualquer efeito 
diferente que possa surgir em decorrência do medicamento.
Esperançosa, mas sem esperar a ocorrência de mudanças 
significativas, a Sra. S. começa a tomar a medicação. Dentro 
de algumas semanas, começa a sentir-se motivada e torna-se 
ativa pela primeira vez em 20 anos. Exultante diante dessa 
nova sensação de energia, a Sra. S. recupera a sua vida passada 
como debutante e socialite e resolve oferecer uma recepção 
com queijos e vinhos em grande estilo. Convida os melho-
res e mais ilustres da cidade, e a festa parece estar sendo um 
sucesso. À medida que se levanta para agradecer a presença de 
seus convidados, a Sra. S. celebra com um grande gole de seu 
favorito Chianti 1954. No final da festa, sente uma forte dor de 
cabeça e náusea. Lembrando da recomendação de seu médico, 
pede a um amigo que a leve imediatamente até o hospital mais 
próximo. Na sala de emergência, o médico de plantão registra 
uma pressão arterial de 230/160 mm Hg.
QUESTÕES
1. Qual a explicação em termos de mecanismo para a interação 
dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?
A. O queijo envelhecido contém pequenas quantidades de 
anfetamina, que não pode ser metabolizada na presença 
de IMAO e que desloca a norepinefrina (NE) vesicular.
B. O vinho tinto e o queijo envelhecido bloqueiam diretamente 
a ação inibitória dos inibidores da MAO (IMAO).
C. O vinho tinto e o queijo envelhecido contêm tiramina, que 
não pode ser metabolizada na presença de IMAO e desloca 
a NE vesicular.
D. O etanol no vinho tinto impede a recaptação de catecola-
minas, que não podem ser metabolizadas na presença de 
IMAO.
E. O vinho tinto e o queijo envelhecido contêm tiramina, que 
atua diretamente sobre os receptores adrenérgicos pós-sináp-
ticos e não pode ser metabolizada na presença de IMAO.
Constatando que a Sra. S. está apresentando uma emergência 
hipertensiva, o médico imediatamente administra fentolamina. 
A pressão arterial da Sra. S. normaliza-se rapidamente, e, na 
investigação clínica subseqüente, o médico identifica uma nova 
e atualmente famosa interação fármaco–alimento envolvendo 
os IMAO.
2. Qual o mecanismo de ação da fentolamina e qual o seu efeito 
clínico nessa circunstância?
A. Antagonista α-adrenérgico não-seletivo; bloqueia a vaso-
constrição induzida por catecolaminas e diminui a pressão 
arterial.
B. Antagonista α-adrenérgiconão-seletivo; impede o desloca-
mento da NE induzido pela tiramina e diminui a ansiedade.
C. Antagonista α-adrenérgico não-seletivo; facilita o metabolis-
mo das catecolaminas mediado pela catecol-O-metiltransfe-
rase (COMT) e diminui a pressão arterial.
D. Agonista α-adrenérgico não-seletivo; provoca vasodilatação e 
sedação.
E. Agonista α-adrenérgico não-seletivo; compete com as cate-
colaminas para reduzir a vasoconstrição e diminui a pressão 
arterial.
Thaís Pithan Zorzo
Thaís Pithan Zorzo
Thaís Pithan Zorzo
Thaís Pithan Zorzo
Farmacologia Adrenérgica 37
3. Por que o médico não utilizou um antagonista dos receptores 
β-adrenérgicos para tratar a hipertensão da Sra. S.?
A. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderiam 
bloquear os efeitos das catecolaminas no SNC e agravar a 
depressão da Sra. S.
B. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderiam 
bloquear a recaptação de catecolaminas pelo transportador 
de NE e causar psicose.
C. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderiam 
bloquear a estimulação das catecolaminas no coração, mas 
permitir a vasoconstrição persistente induzida pelas cateco-
laminas nos receptores α-adrenérgicos.
D. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderiam 
retardar o metabolismo normal da tiramina.
E. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos poderiam blo-
quear a estimulação das catecolaminas no coração e causar 
assistolia.
4. A crise hipertensiva da Sra. S. foi causada pela interação tirami-
na–IMAO. Qual das seguintes ações fisiológicas poderia impedir 
essa interação?
A. Inibição do transportador de monoaminas vesicular
B. Inibição do transportador de acetilcolina vesicular
C. Indução do transportador de L-aminoácidos aromáticos
D. Inibição da tirosina hidroxilase
E. Indução do transportador de NE
5. O hexametônio é um bloqueador ganglionar simpático. Blo-
queia:
A. o receptor β-adrenérgico pós-sináptico
B. a liberação de acetilcolina pré-sináptica
C. o receptor de acetilcolina ganglionar pós-sináptico
D. o receptor de acetilcolina do músculo esquelético
E. o receptor α-adrenérgico pré-sináptico
!! CASO 2
Um homem de 25 anos de idade é levado ao departamento 
de emergência pela polícia quando curiosos ligaram para a 
emergência dando parte de um homem confuso e agressivo 
esmurrando as prateleiras de uma loja de conveniência local. O 
paciente está furiosamente agitado e tenta agredir os policiais 
e os cuidadores ao chegar ao hospital. O exame é notável por 
uma temperatura de 40,5oC, freqüência cardíaca de 162 bpm e 
pressão arterial de 207/134 mm Hg. As pupilas estão dilatadas 
e a pele, diaforética. Quando tiram a roupa do paciente, vários 
frascos de crack caem dos bolsos da calça.
QUESTÕES
1. Qual o mecanismo de ação da cocaína que produziu os sinto-
mas desse paciente?
A. A cocaína é um agonista direto nos receptores tanto α quanto 
β-adrenérgicos.
B. A cocaína inibe o transportador de NE e impede a recapta-
ção das catecolaminas sinápticas, que, dessa maneira, estão 
disponíveis para atuar nos receptores tanto α quanto β-adre-
nérgicos.
Fig. 9.1 Vias de Síntese, Armazenamento, Liberação e Recaptação 
de Catecolaminas. As catecolaminas endógenas, a dopamina, a nore-
pinefrina (NE) e a epinefrina são todas sintetizadas a partir da tirosina. 
A etapa que limita a velocidade no processo de síntese das catecolami-
nas, a oxidação da tirosina citoplasmática a diidroxifenilalanina (L-DOPA), 
é catalisada pela enzima tirosina hidroxilase. A seguir, a descarboxila-
se de L-aminoácidos aromáticos converte a L-DOPA em dopamina. O 
transportador de monoaminas vesicular (VMAT) transloca a dopamina 
(e outras monoaminas) no interior de vesículas sinápticas. Nos neu-
rônios adrenérgicos, a dopamina-β–hidroxilase intravesicular converte a 
dopamina em NE. A seguir, a NE é armazenada na vesícula até a sua 
liberação. Nas células da medula supra-renal, a NE retorna ao citosol, 
onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte a NE em 
epinefrina. A seguir, a epinefrina é transportada de volta à vesícula para 
armazenamento (não indicado na figura). A α-metiltirosina inibe a tirosina 
hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de síntese das 
catecolaminas (não indicada na figura). A NE liberada pode estimular os 
receptores α1, β1 ou β2-adrenérgicos pós-sinápticos ou os receptores 
α2-adrenérgicos pré-sinápticos. A NE liberada também pode ser captada 
em terminações pré-sinápticas pelo transportador seletivo de NE. A NE 
no citoplasma do neurônio pré-sináptico pode ser ainda captada em 
vesículas sinápticas pelo VMAT (não indicado na figura) ou degradada a 
3,4-diidroxifenilglicoaldeído (DOPGAL) pela monoamina oxidase (MAO) 
associada à mitocôndria.
Diidroxifenilalanina
(L-DOPA)
Dopamina
Tirosina hidroxilase
Descarboxilase de
L-aminoácidos 
aromáticos
Na+
Tirosina
Ca2+
Transportador de NEVMAT
Transportador de
L-aminoácidos
aromáticos
Receptores adrenérgicos
pós-sinápticos
α1 β1 β2
NE
NE
NE
DOPGAL
MAO
NE
Na+
Tirosina
Potencial de ação
Neurônio
adrenérgico
Fenda
sináptica
Receptor α2-adrenérgico(auto-receptor)
H+ Dopamina
Dopamina
β−hidroxilase
Célula pós-sináptica
38 Capítulo Nove
C. A cocaína é captada nas vesículas sinápticas dos neurônios 
simpáticos pelo transportador de monoaminas vesicular 
(VMAT) e desloca a NE que, a seguir, pode atuar nos recep-
tores tanto α quanto β-adrenérgicos.
D. A cocaína inibe a MAO e impede o metabolismo das cate-
colaminas, que são capazes de atuar nos receptores tanto 
α quanto β-adrenérgicos.
E. A cocaína causa supra-regulação e aumento da sensibilidade 
dos receptores tanto α quanto β-adrenérgicos.
O paciente é colocado em monitor cardíaco, e um acesso intra-
venoso é estabelecido. O monitor cardíaco mostra a presença 
de taquicardia sinusal numa taxa de 162 bpm. São iniciados 
métodos de resfriamento agressivo, e o médico de plantão pro-
cura evidências de traumatismo coexistente. O enfermeiro per-
gunta se é necessário administrar metoprolol, um antagonista 
dos receptores β-adrenérgicos, para controlar a taquicardia do 
paciente.
2. Se for administrado um antagonista dos receptores β-adrenér-
gicos a esse paciente, qual dos seguintes efeitos clínicos pode 
ser produzido?
A. Hiperglicemia
B. Broncodilatação se o paciente tiver uma história de asma
C. Elevação da pressão arterial
D. Taquicardia
E. Hipotermia
3. Qual dos seguintes agentes irá atuar diretamente diminuindo a 
pressão arterial elevada desse paciente?
A. metilfenidato, um análogo da anfetamina
B. fenilefrina, um agonista dos receptores α1-adrenérgicos
C. fentolamina, um antagonista não-seletivo dos receptores
α-adrenérgicos
D. ioimbina, um antagonista dos receptores α2-adrenérgicos
E. terbutalina, um agonista dos receptores β2-adrenérgicos
4. A clonidina tem sido utilizada como agente anti-hipertensivo. Qual 
o mecanismo de sua ação na redução da pressão arterial?
A. A clonidina é um agonista direto dos receptores β2-adrenér-
gicos, que intensifica a vasodilatação.
B. A clonidina é um antagonista direto dos receptores α2-adrenér-
gicos, que diminui a liberação de NE e o tônus simpático.
C. A clonidina é um agonista direto dos receptores α2-adrenér-
gicos que diminui a liberação de NE e o tônus simpático.
D. A clonidina é um antagonista direto dos receptores α1-adre-
nérgicos que diminui a vasoconstrição.
E. A clonidina é um antagonista direto dos receptores β1-adre-
nérgicos que diminui o débito cardíaco.
5. A síndrome de serotonina é uma síndrome clínica, caracterizada 
por inquietação, tremor e convulsões. É causada pela concen-
tração excessiva de serotonina em seus receptores. A síndrome 
da serotonina pode ser precipitada pelo uso concomitante de 
fármacos que aumentam as concentrações sinápticasde sero-
tonina. Qual das seguintes combinações de fármacos poderia 
causar a síndrome da serotonina?
A. clonidina e cocaína
B. fenelzina e fenilefrina
C. amitriptilina e fenilefrina
D. duloxetina e iproniazida
E. imipramina e metaproterenol
10
Farmacologia dos Anestésicos Locais
OBJETIVOS
! Compreender o mecanismo de ação pelo qual os 
anestésicos locais diminuem a transmissão de impul-
sos sensoriais, motores e autônomos.
! Compreender a fisiologia da transmissão da dor e de 
que maneira vários anestésicos locais são administra-
dos para reduzir a percepção da dor.
! Reconhecer as categorias de anestésicos locais, sua 
farmacologia, usos terapêuticos e toxicidades poten-
ciais.
!! CASO 1
E.M., de 24 anos de idade, é um estudante de pós-graduação 
em química orgânica. Uma tarde, enquanto está trabalhando no 
laboratório, ele derrama um béquer de ácido fluorídrico (HF) 
na capela. Apesar do reflexo de retirar imediatamente a mão, 
algum líquido atinge as pontas dos dedos de sua mão esquerda. 
Alguns minutos depois, E.M. começa a sentir dor em ardência, 
que aumenta de intensidade e que é seguida de dor em quei-
mação e latejante. Conhecendo a natureza corrosiva do ácido, 
E.M. começa a lavar as mãos com água e com uma solução 
de sulfato de magnésio (o magnésio atua como quelante para 
os íons fluoreto tóxicos). Liga também para a emergência e é 
transportado ao departamento de emergência.
A médica residente verifica que o ácido penetrou nos leitos 
ungueais dos dedos afetados e que E.M. está sentindo uma 
intensa dor. Ela o elogia pela sua conduta apropriada e no 
momento oportuno e decide tratá-lo com gliconato de cálcio 
(outro agente quelante do fluoreto) para neutralizar o HF rema-
nescente, juntamente com um bloqueio nervoso digital para 
reduzir a dor. Injeta lidocaína sem epinefrina nos dedos, segui-
da de gliconato de cálcio. A princípio, E.M. percebe um alívio 
da ardência, embora a dor leve mais tempo para diminuir. Uma 
vez efetuados os curativos das feridas, E.M. já não sente nenhu-
ma sensação nos dedos das mãos. No decorrer das próximas 
2 semanas, as feridas cicatrizam-se espontaneamente, e a dor, 
que agora está bem controlada com ibuprofeno, desaparece. 
E.M. consegue voltar a dedicar-se a seu trabalho no laborató-
rio, porém esse contratempo com grave lesão o afeta de uma 
maneira imprevista: começa a planejar fazer medicina.
QUESTÕES
1. Qual dos seguintes mecanismos de ação é responsável pelo 
efeito de alívio da dor da lidocaína?
A. A lidocaína liga-se a um sítio intracelular no canal de sódio 
regulado por voltagem, inibe a sua ativação e bloqueia a 
propagação de potenciais de ação nas fibras motoras.
B. A lidocaína liga-se a um sítio intracelular no canal de cálcio 
regulado por voltagem, inibe a sua abertura e bloqueia a pro-
pagação de potenciais de ação nas fibras C nociceptivas.
C. A lidocaína liga-se a um sítio intracelular no canal de sódio 
regulado por voltagem, inibe a sua ativação e bloqueia a propa-
gação de potenciais de ação nas fibras A e C nociceptivas.
D. A lidocaína liga-se ao poro extracelular do canal de sódio, 
bloqueia a entrada de sódio e inibe a ativação das fibras A 
e C nociceptivas.
E. A lidocaína liga-se a um sítio extracelular no canal de sódio, 
bloqueia a entrada de sódio e inibe a ativação das fibras 
nociceptivas, sensoriais, motoras e autônomas.
2. Por que E.M. apresentou inicialmente uma “dor em ardência” 
antes da sensação de uma “dor indistinta”, e por que a “dor 
em ardência” cede mais rapidamente do que a “dor indistinta” 
após a administração de lidocaína?
A. A “dor em ardência” correlaciona-se com a sensação da 
primeira dor altamente localizada, que é transmitida rapida-
mente por fibras Aδ mielinizadas, e que é menos sensível 
aos efeitos inibitórios dos anestésicos locais.
B. A “dor em ardência” correlaciona-se com a sensação da 
segunda dor localizada difusamente, que é transmitida lenta-
mente por fibras C não-mielinizadas, e que é menos sensível 
aos efeitos inibitórios dos anestésicos locais.
C. A “dor em ardência” correlaciona-se com os impulsos iniciais 
altamente localizados das fibras Aδ mielinizadas, que tornam-
se subseqüentemente dessensibilizadas e, a seguir, transmi-
tem uma “dor indistinta” tardia, que é altamente sensível aos 
efeitos dos anestésicos locais.
D. A “dor em ardência” correlaciona-se com a sensação da 
primeira dor altamente localizada, que é transmitida rapida-
40 Capítulo Dez
mente por fibras Aδ mielinizadas, e é altamente sensível aos 
efeitos inibitórios dos anestésicos locais.
E. A “dor em ardência” correlaciona-se com a sensação da 
primeira dor difusamente localizada, que é transmitida rapi-
damente pelas fibras C não-mielinizadas, e que é menos 
sensível aos efeitos inibitórios dos anestésicos locais.
3. A lidocaína é um anestésico local comumente utilizado da classe 
com ligação amida. Possui rápido início de ação e duração média 
de ação. Qual das seguintes características explica seus efeitos 
farmacocinéticos?
A. A baixa hidrofobicidade impede que a lidocaína seja “retida” 
no interior da membrana celular neuronal; uma ligação amida 
impede a sua degradação por esterases.
B. O baixo valor de pKa permite que uma maior fração do 
fármaco esteja na forma neutra e seja capaz de penetrar na 
membrana neuronal; uma ligação amida mantém um baixo 
valor de pKa próximo à área de administração.
C. A hidrofobicidade muito alta permite à lidocaína penetrar facil-
mente na membrana celular neuronal; uma ligação amida 
permite uma ligação mais firme ao sítio de ligação no canal 
de sódio.
D. O alto valor de pKa permite que uma maior fração do fár-
maco esteja em uma forma neutra e seja capaz de penetrar 
na membrana neuronal; uma ligação amida impede a sua 
degradação por esterases.
E. A hidrofobicidade moderada permite à lidocaína penetrar na 
membrana celular neuronal e permanecer próximo à área de 
administração; uma ligação amida impede a sua degradação 
por esterases.
4. A epinefrina é algumas vezes administrada com lidocaína. De 
que maneira a co-administração de epinefrina afeta o efeito 
anestésico local da lidocaína?
A. A vasoconstrição induzida pela epinefrina mantém um baixo 
valor de pH na área de administração da lidocaína, facilitando 
a sua penetração na célula neuronal.
B. A vasoconstrição induzida pela epinefrina ajuda a manter 
a concentração de lidocaína na área de administração ao 
diminuir a sua taxa de remoção.
C. A epinefrina impede a liberação da lidocaína de seu sítio 
intracelular no canal de sódio.
D. A epinefrina inativa as esterases teciduais para impedir a 
degradação da lidocaína.
E. A epinefrina torna os canais de sódio locais mais sensíveis 
aos efeitos da lidocaína.
5. Os anestésicos locais com ligação amida são primariamente 
metabolizados por:
A. pseudocolinesterases
B. enzimas microssomais hepáticas do citocromo P450 
C. dipeptidases renais
D. esterases teciduais
E. conjugação hepática com glutationa
!! CASO 2
Sally S. leva a sua filha de 3 anos de idade, Jessica, a seu 
médico de família para avaliação após a filha ter tropeçado 
no playground e ter cortado a testa. O médico observa uma 
laceração linear de 3,5 cm na testa de Jessica e recomenda a 
sutura da ferida para obter o melhor efeito estético. Jessica tem 
pavor de agulha, e o médico pede à sua enfermeira que aplique 
à ferida um gel tópico de LET (lidocaína/epinefrina/tetracaína) 
para anestesia.
Fig. 10.1 Hidrofobicidade, Difusão e Ligação dos Anestésicos Locais. 
Os anestésicos locais (AL) atuam através de sua ligação ao lado citoplas-
mático (intracelular) do canal de Na+ regulado por voltagem. A hidrofobi-
cidade de um anestésico local é que determina a eficiência de sua difusão 
através das membranas lipídicas e a intensidade de sua ligação ao canal 
de Na+, governando,assim, a sua potência. A. Os AL pouco hidrofóbicos 
são incapazes de atravessar eficientemente a dupla camada lipídica: 1. 
O AL neutro não pode sofrer adsorção ou penetrar na membrana celular 
neuronal, visto que o AL é muito estável na solução extracelular e possui 
uma energia de ativação muito alta para penetrar na membrana hidrofó-
bica. B. Os AL moderadamente hidrofóbicos são os agentes mais efetivos: 
1. o AL neutro sofre adsorção sobre o lado extracelular da membrana 
celular neuronal; 2. o AL difunde-se através da membrana celular para 
o lado citoplasmático; 3. o AL difunde-se e liga-se a seu sítio de ligação 
sobre o canal de sódio regulado por voltagem; 4. uma vez ligado, o AL 
pode passar de sua forma neutra para a protonada através de ligação e 
liberação de prótons. C. Os AL extremamente hidrofóbicos são retidos na 
dupla camada lipídica: 1. o AL neutro sofre adsorção sobre a membrana 
celular neuronal, (2) onde fica tão estabilizado que não consegue se 
dissociar da membrana ou atravessá-la.
1
2
1
AL
AL
AL
2
1 4
3
AL
AL
AL
Canal de Na+ regulado
por voltagem
Extracelular
Sítio de ligação
do anestésico local
Intracelular
C Anestésico local extremamente hidrofóbico
A Anestésico local pouco hidrofóbico
H+
Região de ligação
B Anestésico local moderadamente hidrofóbico
AL
Farmacologia dos Anestésicos Locais 41
QUESTÕES
1. Tanto a lidocaína quanto a tetracaína são anestésicos locais. A 
epinefrina é um constritor do músculo liso. Qual das seguintes 
afirmações sobre esses agentes poderia explicar a sua eficiência 
como formulação de anestésicos tópicos de combinação?
A. A tetracaína é um anestésico com ligação éster, de modo que 
o uso da lidocaína com ligação amida impede a sua degra-
dação pelas esterases teciduais locais e prolonga a duração 
de ação dessa formulação.
B. A lidocaína contrabalança o efeito vasoconstritor da epine-
frina, limitando a isquemia tecidual local causada por essa 
formulação.
C. A lidocaína é moderadamente hidrofóbica, de modo que ela 
compete com a tetracaína pela sua penetração na membrana 
celular neuronal e diminui o tempo de início de ação dessa 
formulação.
D. A tetracaína é mais hidrofóbica do que a lidocaína e, por con-
seguinte, prolonga a duração de ação e aumenta a potência 
dessa formulação.
E. A tetracaína é mais hidrofóbica do que a lidocaína e é incapaz 
de se difundir a partir da membrana celular neuronal, e a 
inibição dos canais de cálcio potencializa a inibição do canal 
de sódio exercida pela lidocaína.
A Sra. S. está preocupada com o fato de que esses fármacos 
possam causar alguma toxicidade, como perda da função moto-
ra (que ocorreu com ela após ter recebido bloqueio nervoso 
central durante o trabalho de parto por ocasião do nascimento 
de Jessica). Ela também ouviu dizer que os anestésicos tópicos 
podem causar arritmias cardíacas e convulsões.
2. Foi administrado à Sra. S. um anestésico local espinal/epidural 
combinado para diminuir a dor do trabalho de parto. Ela obteve 
algum alívio das contrações dolorosas; entretanto, 20 minutos 
depois, apresentou entorpecimento e paralisia das pernas. Qual 
das seguintes afirmações poderia explicar a sua paralisia?
A. O anestésico local injetado no líquido cefalorraquidiano 
penetrou na medula espinal, inibindo a transmissão normal 
de impulsos motores, causando paralisia dos membros infe-
riores.
B. O anestésico local injetado no líquido cefalorraquidiano ini-
biu a transmissão normal do glutamato na medula espinal, 
causando paralisia dos membros inferiores.
C. O anestésico local injetado no líquido cefalorraquidiano difun-
diu-se proximalmente e causou parada respiratória.
D. O anestésico local injetado no espaço epidural inibiu pre-
ferencialmente a transmissão normal de impulsos motores, 
causando paralisia dos membros inferiores.
E. O anestésico local injetado no líquido cefalorraquidiano inibiu 
a produção normal da substância P, causando paralisia dos 
membros inferiores.
3. A toxicidade dos anestésicos locais pode acometer os sistemas 
cardiovascular, pulmonar, dérmico, imunológico e nervoso cen-
tral. Qual das seguintes combinações (efeito adverso: mecanis-
mo relacionado) é correta?
A. hipersensibilidade: metabólitos de ligação amida com pro-
priedades alergênicas
B. bloqueio da condução cardíaca: bloqueio dos canais de sódio 
no sistema de condução cardíaca 
C. convulsões: bloqueio excessivo dos receptores de glutamato
D. redução da contratilidade cardíaca: liberação aumentada de 
sódio do retículo sarcoplasmático
E. hipersensibilidade: inibição dos canais de cálcio na membra-
na plasmática
4. A Sra. S. deseja saber por que Jessica precisa aguardar 30 minu-
tos após a aplicação do gel de LET para que a pele da testa seja 
anestesiada o suficiente e o médico de família possa suturar a 
ferida.
 Qual a principal barreira à penetração de um anestésico local 
tópico no seu local de ação?
A. estrato córneo
B. estrato basal
C. epineuro
D. perineuro
E. endoneuro
5. A lesão tecidual dolorosa faz com que a descarga dos nocicepto-
res na área da lesão ocorra com alta freqüência. Essa rápida des-
carga de impulsos permite que a administração de anestésico 
local na área de lesão bloqueie preferencialmente a ativação dos 
nociceptores em maior grau do que outros impulsos sensoriais 
ou motores. Este fenômeno é denominado:
A. ativação epineural
B. hipersensibilidade
C. hidrofobicidade
D. inibição fásica
E. inibição tônica
42 Capítulo Onze
11
Farmacologia da Neurotransmissão
GABAérgica e Glutamatérgica
Fig. 11.1 Representação Esquemática do Receptor GABAA. A. Estru-
tura pentamérica do receptor GABAA. Cada receptor é constituído por 
cinco subunidades, e cada uma destas pertence a um de três subtipos 
predominantes: α, β ou γ. A ativação exige a ligação de duas moléculas 
de GABA ao receptor, uma a cada uma das duas subunidades α. Cada 
subunidade do receptor GABAA possui quatro regiões que atravessam a 
membrana e uma alça de cisteína no domínio N-terminal extracelular 
(indicado pela linha tracejada). B. Principais sítios de ligação no receptor 
GABAA. Embora haja evidências indiretas sobre a localização de muitos 
dos sítios de ligação de fármacos que estão esquematicamente indicados 
nesse diagrama, a localização definitiva desses sítios ainda precisa ser 
estabelecida.
Fig. 11.2 Representação Esquemática dos Receptores Ionotrópicos 
de Glutamato. A. Todos os três receptores ionotrópicos de glutamato 
consistem em complexos tetraméricos compostos pelas mesmas subuni-
dades (denominados homoméricos) ou subunidades diferentes (denomi-
nados heteroméricos). A estrutura à direita mostra uma subunidade do 
receptor ionotrópico de glutamato, que atravessa três vezes a membrana 
e que apresenta uma curva em grampo que, quando justaposta a cur-
vas homólogas das outras três subunidades, forma o revestimento do 
poro do canal iônico. B. São mostrados os principais sítios de ligação 
dos receptores ionotrópicos de glutamato das classes ácido propiônico 
α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA)/cainato e ácido N-metil-D-
aspártico (NMDA). Embora haja evidências indiretas sobre a localização 
de muitos dos sítios de ligação de fármacos esquematicamente indica-
dos nesse diagrama, a localização definitiva desses sítios ainda não foi 
estabelecida.
A
B
N C
Receptor GABAA
1 subunidade
Benzodiazepínicos GABA e
antagonistas
Penicilina
Barbitúricos
Glicocorticóides
Picrotoxina
Furosemida
Flumazenil
N
C
Zn2+ Mg2+
Ca2+Na+
K+ K+
A
Estrutura tetramérica
1 subunidade
Glutamato/NMDA
Glicina
Fenciclidina
Receptor NMDA
Glutamato/AMPA/CainatoÁlcoois,
anestésicos
voláteis? Barbitúrico
Receptor AMPA/Cainato
B
Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica43
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia das neurotransmissões 
GABAérgica e glutamatérgica.
! Compreender como os agentes farmacológicos 
podem modificar a atividade do ácido gama-amino-
butírico (GABA), resultando em efeitos terapêuticos e 
potencialmente tóxicos.
! Compreender como os agentes farmacológicos que 
afetam a atividade do glutamato podem constituir 
terapias eficazes para algumas doenças neurológicas.
!! CASO 1
S.B., um homem de 70 anos de idade, está apresentando pro-
blemas para dormir. Lembra então que a sua irmã está toman-
do fenobarbital sob prescrição médica, um barbitúrico para 
controlar suas crises epilépticas, e que os barbitúricos também 
são algumas vezes prescritos como soníferos. Decide tomar 
apenas “alguns comprimidos” com uma pequena quantidade de 
álcool para ajudá-lo a dormir. Pouco depois, o Sr. B. é leva-
do às pressas ao departamento de emergência quando a irmã 
percebe que ele praticamente não apresenta nenhuma reação. 
Ao ser examinado, observa-se uma dificuldade em despertar o 
paciente, que também apresenta disartria, com marcha instável 
e redução da atenção e da memória. A freqüência respiratória 
é de cerca de 6 respirações superficiais por minuto. O paciente 
é subseqüentemente intubado para protegê-lo de uma aspiração 
do conteúdo gástrico.
QUESTÕES
1. Os barbitúricos atuam para controlar as crises epilépticas e indu-
zir o sono. Qual o seu mecanismo de ação na produção desses 
efeitos?
A. Os barbitúricos aumentam a freqüência de abertura dos 
canais de cloreto no receptor GABAA.
B. Os barbitúricos aumentam a duração de abertura dos canais 
de cloreto no receptor GABAA.
C. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor de cainato 
pelo glutamato.
D. Os barbitúricos aumentam a duração de abertura dos canais 
de cloreto no receptor GABAA.
E. Os barbitúricos aumentam a ativação do receptor de ácido 
N-metil-D-aspártico (NMDA) pelo glutamato.
2. Esse paciente ingeriu um barbitúrico com etanol e desenvolveu 
profunda depressão do sistema nervoso central (SNC) e res-
piratória. Qual a interação dos barbitúricos com o etanol para 
produzir esse efeito?
A. Ambos os agentes intensificam o influxo de cloreto mediado 
pelo GABAA e inibem os efeitos excitatórios do glutamato em 
seus receptores.
B. Ambos os agentes inibem a síntese de norepinefrina (NE) 
em todo o SNC.
C. Os barbitúricos intensificam o influxo de cloreto mediado 
pelo GABAA, enquanto o etanol inibe os efeitos excitatórios 
do glutamato no receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-meti-
lisoxazol-4-propiônico (AMPA).
D. Ambos os agentes aumentam a síntese e a liberação de 
GABA.
E. Ambos os agentes intensificam a afinidade do GABA pelo 
receptor GABAA e inibem os efeitos excitatórios da glicina em 
seus receptores.
Administra-se carvão ativado através de uma sonda nasogás-
trica para limitar qualquer absorção adicional do fenobarbi-
tal. O paciente também recebe bicarbonato de sódio por via 
intravenosa para alcalinizar a urina até um pH de 7,5, com o 
objetivo de facilitar a excreção renal do fármaco. Três dias 
depois, o Sr. B. está suficientemente recuperado para retornar 
à sua casa.
3. A idade mais avançada desse paciente pode ter contribuído para 
o grau de depressão do SNC induzida pelo fenobarbital apre-
sentada. Como a idade do paciente afeta o grau de depressão 
do SNC causada pelos barbitúricos?
A. Os pacientes idosos apresentam uma maior relação entre 
gordura corporal e músculo e são incapazes de acumular 
fármacos lipofílicos.
B. Os pacientes idosos exibem uma redução da depuração 
hepática dos barbitúricos.
C. Os pacientes idosos exibem uma redução da depuração renal 
do fenobarbital.
D. Os pacientes idosos que ingerem uma overdose de sedativos 
exibem cinética de um compartimento de distribuição dos 
fármacos.
E. Os pacientes idosos apresentam absorção gastrintestinal 
aumentada de barbitúricos.
4. Qual dos seguintes itens é um sinal de intoxicação por barbitú-
ricos?
A. derivação pulmonar
B. taquipnéia
C. amnésia para eventos recentes
D. epilepsia de ausência
E. supressão da liberação de glicocorticóides supra-renais
5. De que maneira a farmacocinética e o metabolismo dos barbi-
túricos modulam seus efeitos clínicos?
A. Os barbitúricos altamente lipofílicos atravessam rapidamente 
a barreira hematoencefálica, resultando em efeito rápido e 
sustentado no SNC.
B. Os barbitúricos de administração oral sofrem metabolismo 
hepático de primeira passagem, com formação de metabó-
litos ativos de ação longa e mais potentes.
C. Os barbitúricos induzem as enzimas CYP hepáticas P450 
responsáveis pelo seu metabolismo, intensificando a sua 
eficácia em doses mais baixas.
D. O efeito clínico dos barbitúricos no SNC termina pela redis-
tri buição do fármaco para outros órgãos altamente perfun-
didos.
44 Capítulo Onze
E. Os barbitúricos com pKa ácido, como o fenobarbital, não 
podem ser administrados por via oral, devido ao risco de 
irritação da mucosa gástrica.
!! CASO 2
O agárico-das-moscas (Amanita muscaria) pertence à classe dos 
fungos que contêm ácido ibotênico e muscimol. Essas espécies 
de cogumelos têm sido utilizadas durante séculos por várias 
culturas como componente de cerimônias religiosas e rituais. 
A ingestão de grandes quantidades desse cogumelo pode cau-
sar sintomas mistos de neurotoxicidade, incluindo contrações 
espasmódicas, convulsões e alucinações leves, bem como into-
xicação semelhante ao do etanol e sedação leve.
QUESTÕES
1. O ácido ibotênico é a substância química no A. muscaria res-
ponsável pelas contrações espasmódicas e convulsões. Qual dos 
seguintes locais de ação poderia explicar os efeitos do ácido 
ibotênico?
A. Bloqueio dos canais de cálcio neuronais pré-sinápticos
B. Bloqueio dos canais de sódio neuronais pré-sinápticos
C. Ativação do receptor GABAB
D. Ativação do sítio de ligação dos benzodiazepínicos no com-
plexo receptor GABAA
E. Ativação do receptor NMDA
2. O ácido ibotênico é descarboxilado a muscimol, que é a subs-
tância química em A. muscaria responsável pela intoxicação e 
sedação. Qual dos seguintes locais de ação poderia explicar os 
efeitos do muscimol?
A. Antagonismo do sítio de ligação dos benzodiazepínicos no 
complexo do receptor GABAA
B. Ativação dos canais de sódio neuronais pré-sinápticos
C. Ativação do receptor AMPA
D. Ativação do receptor GABAA
E. Bloqueio do receptor GABAB
3. Por que alguns agonistas do GABA são eficazes como sedativos 
enquanto outros são utilizados como agentes antiepilépticos e 
outros ainda são considerados anestésicos gerais?
A. Os agonistas do GABA com diferentes efeitos clínicos têm 
como alvo apenas os receptores GABAA no SNC, e não os 
receptores GABAB.
B. Os agonistas do GABA exercem efeitos clínicos diferentes 
com base na magnitude da dose administrada.
C. Os sedativos e antiepilépticos agonistas do GABA são admi-
nistrados por via oral, enquanto os anestésicos gerais são 
administrados por via intravenosa.
D. Os agonistas do GABA com efeitos clínicos mais específicos 
exibem eficácia variável na abertura dos canais de cloreto.
E. Os agonistas do GABA com efeitos clínicos mais específicos 
exibem maior seletividade na sua ligação aos receptores de 
GABA, com composições de subunidades específicas.
4. Qual dos seguintes itens constitui um efeito da ativação do 
receptor ionotrópico de glutamato?
A. Ocorre abertura dos canais de potássio, e o fluxo de potássio 
é aumentado.
B. Ocorre abertura dos canais de sódio e de cálcio, e o influxo 
de sódio e de cálcio é aumentado.
C. Ocorre abertura dos canais de magnésio, e o influxo de mag-
nésio é aumentado.
D. A fosfolipase C é ativada, e o influxo de neuroesteróides é 
aumentado.
E. Ocorre abertura dos canais de cloreto, e o influxo de cloreto 
é aumentado.
5. Os antagonistas do glutamato podemser eficazes no tratamento 
e/ou na prevenção de:
A. transecção da medula espinal
B. seqüelas de acidente vascular cerebral isquêmico
C. demência
D. esquizofrenia
E. atrofia muscular
12
Farmacologia da Neurotransmissão 
Dopaminérgica
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia da dopamina, incluindo sua 
síntese, liberação, metabolismo e efeitos.
! Compreender de que maneira os agentes farmaco-
ló gicos podem modificar a função da dopamina, 
resultando em efeitos tanto terapêuticos quanto 
po tencialmente tóxicos.
!! CASO 1
Mark S., um homem de 55 anos de idade, procura o seu médico 
depois de perceber um tremor na mão direita que apareceu gradu-
almente nesses últimos meses. Constatou que ele consegue man-
ter a mão imóvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor 
reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia tornou-se 
pequena e difícil de ler, e ele está tendo dificuldade em usar o 
mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele deixou de 
sorrir e seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara também que 
o marido está andando mais lentamente e que tem dificuldade 
em acompanhar o ritmo dela. Ao vê-lo entrar no consultório, o 
médico do Sr. S. percebe que está andando curvado, com marcha 
curta e desajeitada. Ao exame físico, o médico constata que o 
Sr. S. apresenta aumento do tônus e rigidez em roda dentada nos 
membros superiores, particularmente do lado direito; além disso, 
é significativamente mais lento do que o normal na execução 
de movimentos alternados rápidos. O médico conclui que os 
sinais e os sintomas do Sr. S. mais provavelmente representam 
os estágios iniciais da doença de Parkinson e prescreve então 
uma prova terapêutica de levodopa.
QUESTÕES 
1. De que maneira a perda seletiva de neurônios dopaminérgicos 
resulta em sintomas como aqueles observados no Sr. S.?
A. A perda dos neurônios dopaminérgicos nos órgãos circun-
ventriculares contribui para a inibição do controle cortical do 
movimento.
B. A perda dos neurônios dopaminérgicos na via tuberoinfun-
dibular provoca a liberação de ácido gama-aminobutírico 
(GABA) e inibição do movimento.
C. A perda dos neurônios dopaminérgicos no estriado causa a 
liberação de GABA e inibição do movimento.
D. A perda dos neurônios dopaminérgicos na substância negra 
contribui para a atividade reduzida da via direta e a inibição 
do movimento.
E. A perda dos neurônios dopaminérgicos na substância negra 
contribui para a atividade reduzida da via indireta e inibição 
do movimento.
2. Qual será o efeito da levodopa sobre a evolução da doença do 
Sr. S.?
A. A levodopa irá impedir a evolução dos sintomas atuais do 
Sr. S., mas não irá revertê-los.
B. A levodopa/carbidopa irão restaurar os neurônios dopami-
nérgicos lesados e reverter a doença do Sr. S.
C. A levodopa/carbidopa irão melhorar notavelmente os sinto-
mas do Sr. S.
D. A levodopa irá promover a síntese de dopamina no sistema 
nervoso central (SNC) e retardar a evolução da doença do 
Sr. S.
E. A levodopa/carbidopa irão promover o desenvolvimento de 
vias alternativas para o controle do movimento e estabilizar 
os sintomas do Sr. S.
3. Como a resposta do Sr. S. à levodopa irá mudar com o decorrer 
do tempo?
A. O paciente irá desenvolver sensibilização à levodopa e neces-
sitar de doses menos freqüentes.
B. O paciente irá desenvolver tolerância à levodopa e necessitar 
de doses crescentes.
C. O paciente irá desenvolver períodos “ligados” e “desligados” 
intermitentes, exigindo uma interrupção temporária da levo-
dopa.
D. Com a regeneração dos neurônios dopaminérgicos, o pacien-
te irá necessitar de administração menos freqüente de levo-
dopa.
46 Capítulo Doze
E. O paciente irá desenvolver tolerância à levodopa e necessitar 
de infusões contínuas do fármaco.
4. A eficácia e os efeitos adversos a longo prazo associados aos 
tratamentos farmacológicos para doença de Parkinson influen-
ciam a escolha da terapia nos diferentes estágios da doença. 
Qual das seguintes declarações é correta em relação à escolha 
da terapia para a doença de Parkinson?
A. Em virtude de sua eficácia, o tratamento com levodopa deve 
ser iniciado o mais cedo possível uma vez confirmado o 
diagnóstico de doença de Parkinson.
B. Em virtude de seus efeitos adversos, a terapia com levodopa 
deve ser adiada até que tenham sido esgotadas todas as 
outras opções terapêuticas possíveis. 
C. A terapia com agonistas da dopamina deve ser adiada até 
que o paciente tenha desenvolvido tolerância aos efeitos da 
levodopa.
D. Os inibidores do metabolismo da dopamina devem ser 
administrados o mais cedo possível uma vez confirmado o 
diagnóstico de doença de Parkinson.
E. A terapia com agonistas da dopamina constitui um tratamen-
to inicial eficaz para a doença de Parkinson em pacientes 
jovens.
5. A benztropina e o triexifenidil não afetam diretamente as con-
centrações de dopamina ou a ativação dos receptores dopami-
nérgicos. Como esses fármacos exercem um efeito benéfico nos 
pacientes com doença de Parkinson?
A. Esses agentes bloqueiam a ativação colinérgica das células 
musculares discinéticas.
B. Esses agentes bloqueiam os receptores excitatórios de ácido 
N-metil-D-aspártico (NMDA) no estriado.
C. Esses agentes modificam os interneurônios colinérgicos 
estriatais, que regulam as vias direta e indireta.
D. Esses agentes intensificam os receptores NMDA excitatórios, 
que estimulam a via direta.
E. Esses agentes bloqueiam a inibição colinérgica da via indi-
reta.
Fig. 12.2 Vias Centrais de Dopamina. Os neurônios dopaminérgicos 
originam-se de certo número de núcleos específicos no cérebro. Os neu-
rônios que se originam no hipotálamo e projetam-se para a hipófise 
(seta) são tonicamente ativos e inibem a secreção de prolactina. Os 
neurônios que se projetam da substância negra para o estriado regu-
lam o movimento (setas em pontilhado). Acredita-se que os neurônios 
dopaminérgicos que se projetam da área tegmental ventral para o siste-
ma límbico e córtex pré-frontal desempenham papéis na regulação do 
humor e do comportamento (setas). A área postrema contém uma alta 
densidade de receptores de dopamina, e a estimulação desses receptores 
ativa os centros do vômito no cérebro.
Fig. 12.1 Neurotransmissão Dopaminérgica. A dopamina (DA) é sin-
tetizada no citoplasma e transportada em vesículas secretoras pela ação 
de um antiportador não-seletivo de prótons-monoaminas (transportador 
de monoaminas vesicular [VMAT]), que é impulsionado pelo gradiente 
eletroquímico criado por uma ATPase de prótons. Com a estimulação da 
célula nervosa, a DA é liberada na fenda sináptica, onde o neurotrans-
missor pode estimular receptores dopamínicos pós-sinápticos e auto-
receptores dopamínicos pré-sinápticos. A DA é transportada para fora da 
fenda sináptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado 
ao Na+. A DA citoplasmática é retransportada para dentro das vesículas 
secretoras pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase 
(MAO). ADP = difosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina; 
DOPAC = ácido diidroxifenilacético; L-DOPA = levodopa.
Área postrema
Substância negraÁrea tegmental ventral
Hipotálamo
Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica 47
!! CASO 2
Uma mulher de 23 anos de idade é transportada de ambulância 
até o departamento de emergência após amigas terem percebi-
do que estava agindo de modo estranhamente paranóide numa 
festa. A paciente está confusa e é incapaz de relatar qualquer 
história. Ela está rangendo repetidamente os dentes e morden-
do o lábio inferior, movimentos conhecidos como bruxismo. 
O exame é notável por uma freqüência cardíaca de 123 bpm 
e pressão arterial de 150/95 mm Hg. A pele está úmida e as 
pupilas, dilatadas. Está acordada, porém delirante e modera-
damente agitada. As amigas relatam que ela disse ter ingeridoum “hit” de ecstasy, uma anfetamina sintética.
QUESTÕES
1. De que maneira o mecanismo de ação das anfetaminas rela-
ciona-se com os sintomas clínicos dessa paciente?
A. As anfetaminas deslocam a dopamina das vesículas pré-
sinápticas e causam estimulação do SNC.
B. As anfetaminas bloqueiam a ação da dopamina no sistema 
mesocortical e causam embotamento do afeto.
C. As anfetaminas exercem um efeito agonista direto sobre os 
neurônios dopaminérgicos na área postrema e causam alu-
cinações.
D. As anfetaminas impedem a liberação da dopamina nos 
neurônios pré-sinápticos no sistema mesolímbico e causam 
sintomas esquizofreniformes paranóides.
E. As anfetaminas possuem atividade inibitória da monoamina 
oxidase (MAO), causando aumento da concentração de tiro-
sina, que resulta em delírios paranóides. 
2. Os usuários de anfetamina freqüentemente exibem movimentos 
motores repetitivos, semelhante ao bruxismo dessa paciente. 
Qual pode ser a etiologia dessas anormalidades do movimento?
A. Excesso de dopamina no sistema mesolímbico
B. Excesso de dopamina na área tegmental ventral
C. Excesso de dopamina no estriado 
D. Depleção de dopamina no sistema mesolímbico
E. Depleção de dopamina no estriado 
3. As amigas da paciente relatam que ela tem um histórico de 
depressão e está fazendo uso de um antidepressivo com pres-
crição médica, a tranilcipromina, um inibidor da MAO. Conside-
rando o uso terapêutico da tranilcipromina nessa paciente, quais 
os efeitos adversos potenciais que ela pode apresentar com o 
uso concomitante do ecstasy? 
A. Bradicardia
B. Rigidez muscular e sintomas parkinsonianos subseqüentes
C. Perda do tônus vascular periférico
D. Insuficiência hepática
E. Convulsões 
4. São utilizados agentes antipsicóticos para o tratamento dos 
sintomas da esquizofrenia. A sua potência de bloqueio dos 
receptores dopaminérgicos D2 também está associada a seus 
efeitos adversos, notavelmente efeitos extrapiramidais. Qual dos 
seguintes itens é um exemplo de efeito extrapiramidal?
A. marcha arrastada
B. hipotensão ortostática
C. sedação
D. galactorréia
E. síndrome maligna neuroléptica
5. A síndrome maligna neuroléptica é o efeito adverso mais grave 
associado ao antagonismo dos receptores D2 dos agentes anti-
psicóticos. Qual dos seguintes agentes tem mais probabilidade 
de causar essa síndrome rara, porém potencialmente fatal?
A. clozapina
B. haloperidol
C. amantadina
D. quetiapina
E. clorpromazina 
!! CASO 3
Robin L., uma mulher de 34 anos de idade grávida de 11 sema-
nas, apresenta náusea e vômitos intensos relacionados com a 
gravidez. Faz uma consulta com seu obstetra e começa a tomar 
proclorperazina, um antiemético, para controlar seus sintomas.
QUESTÕES 
1. A proclorperazina é uma fenotiazina. De que maneira suas ações 
controlam os sintomas de náusea?
A. Bloqueio dos receptores D3 no sistema mesocortical. 
B. Bloqueio dos receptores D2 no sistema mesolímbico.
C. Bloqueio dos receptores D2 na área postrema.
D. Bloqueio dos receptores muscarínicos no trato GI.
E. Estimulação dos receptores D2 no sistema nigroestriatal.
2. Doze horas após a Sra. L. tomar a segunda dose da medicação, 
surgem sintomas assustadores de sensação de aperto na face e 
no pescoço. Tem dificuldade em abrir a boca e sente o pescoço 
“puxando” a cabeça para a direita. O seu esposo a leva de carro 
até o departamento de emergência, onde o médico de plantão 
diagnostica que está apresentando uma reação distônica aguda, 
um efeito adverso do uso das fenotiazinas.
 De que maneira os sintomas da Sra. L. estão relacionados com 
o mecanismo de ação das fenotiazinas?
A. O bloqueio dos receptores D2 na hipófise provoca secreção 
de prolactina e teste de gravidez falso-positivo.
B. O bloqueio dos receptores D2 no sistema mesocortical pro-
voca sintomas esquizofreniformes positivos de histeria.
C. O bloqueio dos receptores D2 no sistema mesolímbico pro-
voca afeto embotado e alogia. 
D. O bloqueio dos receptores D2 no sistema nigroestriatal pro-
voca alteração do tônus muscular.
E. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos periféricos provo-
ca hipotensão e acidente vascular cerebral
O médico administra difenidramina e benztropina, fármacos 
com atividade anti-histamínica e antimuscarínica. Passados 30 
minutos, a Sra. L. percebe que a sensação de aperto muscular 
é menor e que ela já consegue abrir a boca e virar a cabeça 
com mais facilidade. Recebe alta com prescrição de um agente 
antiemético não-antipsicótico para o controle da náusea, bem 
como prescrição de difenidramina e benztropina para os próxi-
mos dias, a fim de evitar a recidiva desse efeito adverso.
48 Capítulo Treze
13
Farmacologia da Neurotransmissão 
Serotoninérgica e Adrenérgica Central
OBJETIVOS
! Compreender a bioquímica e a fisiologia das neu-
rotransmissões adrenérgica central e serotoninérgica 
relacionadas com transtornos afetivos.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes utilizados no tratamento de 
pacientes com vários transtornos afetivos.
!! CASO 1
Mary R., de 27 anos de idade, é uma funcionária que procura o 
seu médico de atendimento primário, o Dr. Lee, devido a uma 
perda de peso de 8 kg ocorrida nos últimos 2 meses. A Sra. 
R. lamenta-se de que vem sendo atormentada por sentimentos 
quase constantes de tristeza e por uma sensação de desamparo e 
inadequação no trabalho. Sente-se tão mal que não consegue ter 
uma boa noite de sono há mais de 1 mês. Não sente mais prazer 
na vida e, recentemente, ficou assustada quando sua mente foi 
invadida por pensamentos suicidas. A Sra. R. confessa ao Dr. 
Lee que ela já se sentiu assim há algum tempo, mas passou. O 
Dr. Lee interroga a Sra. R. sobre o seu padrão de sono, apeti-
te, capacidade de concentração, nível de energia, humor, nível 
de interesse e sentimentos de culpa. Faz perguntas específicas 
sobre os pensamentos suicidas, em particular se ela arquitetou 
algum plano específico e se já alguma vez tentou suicídio. O 
Dr. Lee explica à Sra. R. que ela tem transtorno depressivo 
maior, provavelmente causado por um desequilíbrio químico 
no cérebro, e prescreve o antidepressivo fluoxetina.
QUESTÕES
1. Em qual dos seguintes sintomas baseia-se o diagnóstico de 
transtorno depressivo maior da Sra. R.?
A. tentativa prévia de suicídio
B. sensação de cansaço e sonolência o dia inteiro
C. pensamentos paranóides de que o seu patrão critica o seu 
trabalho
D. medo de que ela irá morrer
E. sintomas de 2 meses de duração
2. Qual o mecanismo de ação da fluoxetina no alívio dos sintomas 
da depressão?
A. A fluoxetina impede o metabolismo da serotonina.
B. A fluoxetina impede a recaptação de serotonina.
C. A fluoxetina é um agonista nos receptores de serotonina 
pós-sinápticos.
D. A fluoxetina aumenta a liberação de serotonina das vesículas 
pré-sinápticas.
E. A fluoxetina aumenta a síntese de serotonina a partir do 
triptofano.
Duas semanas depois, a Sra. R. telefona para dizer que o medi-
camento não está surtindo efeito. O Dr. Lee a incentiva a con-
tinuar tomando o remédio, e, depois de mais 2 semanas, a Sra. 
R. começa a sentir-se melhor.
3. Por que existe uma demora no início do efeito terapêutico da 
fluoxetina?
A. São necessárias várias semanas para que a fluoxetina supra-
regule a sensibilidade dos receptores de serotonina pós-
sinápticos.
B. São necessárias várias semanas para que a fluoxetina aumen-
te a síntese de serotonina.
C. São necessárias várias semanas para que as concentrações 
de fluoxetina no sistema nervoso central se tornem terapêu-
ticas.
D. São necessárias várias semanas para que os auto-recepto-
res se tornem dessensibilizados às concentrações sinápticas 
elevadas de serotonina produzidas pela fluoxetina.
E. São necessárias várias semanas para que as vesículas pré-
sinápticas armazenem e liberem as concentraçõesaumen-
tadas de serotonina promovidas pelo tratamento com 
fluoxetina.
A Sra. R. não se sente mais triste nem abatida; os sentimentos de 
desamparo e de inadequação que antes a atormentavam dimi nuí-
ram. De fato, ao retornar ao médico 6 semanas depois, declara 
Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central 49
estar se sentindo muito melhor. Não sente mais a necessidade 
de tanto sono e está sempre com muita energia. Agora, está 
convencida de que ela é a pessoa mais inteligente da sua empre-
sa. Acrescenta orgulhosamente a seu médico que ela há pouco 
tempo comprou um novo carro esporte e fez muitas compras. O 
Dr. Lee explica à Sra. R. que ela pode estar tendo um episódio 
maníaco e, após consultar um psiquiatra, prescreve lítio e dimi-
nui gradualmente a dose de fluoxetina. A Sra. R. hesita em tomar 
a nova medicação, argumentando que está se sentindo muito 
bem e que está preocupada com os efeitos colaterais do lítio.
4. O que causou a hipomania da Sra. R.?
A. hipersensibilidade à fluoxetina
B. cura da depressão
C. tolerância à fluoxetina
D. overdose de fluoxetina
E. uso de fluoxetina
5. Após o episódio de hipomania, a Sra. R. continua tomando lítio 
como estabilizador do humor. Qual dos seguintes itens repre-
senta um efeito adverso potencial da terapia com lítio?
A. psicose
B. bócio da tireóide
C. disfunção sexual
D. hipotensão ortostática
E. enxaqueca
!! CASO 2
Jeanne K. é uma mulher de 43 anos de idade, desemprega-
da, com história de depressão. Essa tarde, bebeu muito com 
o namorado, Jack N. Depois de quase uma caixa de cerveja, 
tiveram uma briga, e o Sr. N. saiu enfurecido da casa. A Sra. K. 
ficou muito abatida diante do ocorrido e tomou todo o frasco de 
antidepressivo com o resto da cerveja. Quando o Sr. N. retorna 
20 minutos depois, a Sra. K. está embriagada e sonolenta no 
sofá, e ele vai dormir. Uma hora depois, quando acorda para 
urinar, o Sr. N. tenta fazer as pazes com a Sra. K., porém a 
encontra inerte no sofá e, então, telefona para a emergência 
pedindo ajuda.
Ao chegar no departamento de emergência, a Sra. K. está 
apenas ligeiramente mais reativa e geme quando o enfermeiro 
insere um cateter intravenoso periférico e a coloca no monitor 
cardíaco. Confessa que tomou uma overdose de pílulas porque 
estava “furiosa com o Jack”. Os sinais vitais da paciente reve-
lam temperatura de 37,2oC, freqüência cardíaca de 122 bpm, 
freqüência respiratória de 14 respirações/min e pressão arterial 
de 96/58 mm Hg. Quando o médico residente examina a Sra. 
K., percebe que as pupilas estão dilatadas em 6 mm, os lábios e 
as mucosas estão muito secos, e a pele está seca e ruborizada. O 
ECG de 12 derivações revela taquicardia sinusal, com intervalo 
QT prolongado e intervalo QRS alargado.
QUESTÕES
1. Qual o antidepressivo que pode causar sintomas anticolinérgicos 
e anormalidades da condução cardíaca como manifestações de 
sua toxicidade?
Fig. 13.1 Locais e Mecanismos de Ação dos Fármacos Antidepressi-
vos. Os locais de ação dos agentes antidepressivos e da reserpina (que 
pode induzir depressão) estão indicados nos neurônios noradrenérgicos 
(A) e nos neurônios serotoninérgicos (B). Os inibidores da monoami-
na oxidase (IMAO) inibem a enzima mitocondrial monoamina oxidase 
(MAO); o aumento resultante das monoaminas citosólicas leva a uma 
captação vesicular aumentada de neurotransmissor e a um aumento de 
sua liberação durante a exocitose. Os antidepressivos tricíclicos (ATC) e 
os antidepressivos heterocíclicos inibem tanto o transportador de nore-
pinefrina (NET) quanto o transportador de serotonina (5HT) (SERT), 
resultando em níveis elevados de norepinefrina (NE) e de 5-HT na fen-
da sináptica. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) 
inibem especificamente a recaptação de 5-HT mediada pelo SERT. Os ATC, 
os antidepressivos heterocíclicos e os ISRS aumentam a duração de ação 
dos neurotransmissores na fenda sináptica, resultando em aumento da 
sinalização distal. A reserpina, que tem a capacidade de induzir depressão 
em seres humanos e em modelos animais, bloqueia a captação mediada 
pelo VMAT (transportador de monoaminas vesicular) de monoaminas nas 
vesículas sinápticas, destruindo, em última análise, as vesículas. DOPGAL 
= 3,4-diidroxifenilglicoaldeído.
A
B
Na+
5HT
5HT
5HT
5HT
5HT
5HT
5HT
5HT
Na+
DOPGAL
DA
DA
H+
H+
NE
NE
NE
NE
VMAT
VMAT
Dopamina
Reserpina
ATC
IMAO
Receptor α2-adrenérgico
(auto-receptor)
Serotonina
Reserpina
ATC
ISRS
IMAO
5-Hidroxiindol
acetaldeído
Receptor de 5HT1D
(auto-receptor)
5HT
50 Capítulo Treze
A. selegilina
B. paroxetina
C. amitriptilina
D. bupropiona
E. sumatriptana
O residente interpreta corretamente o ECG de 12 derivações 
como presença de anormalidades de condução semelhantes às 
da quinidina e institui urgentemente um tratamento para estabi-
lizar a Sra. K. Além disso, intuba oralmente a paciente para pro-
teger as vias respiratórias e minimizar o risco de aspiração.
2. O antidepressivo que a Sra. K. ingeriu pode causar atrasos da 
condução cardíaca, que podem deteriorar em taquicardia ventri-
cular e fibrilação potencialmente fatais. Em que local esse agente 
está atuando para produzir esses efeitos?
A. canais de sódio cardíacos
B. receptores α1-adrenérgicos
C. auto-receptores pré-sinápticos
D. receptores de anfetaminas
E. canais de potássio cardíacos
A Sra. K. sobrevive a um período instável de 24 horas na uni-
dade de terapia intensiva e é extubada dois dias após a sua 
internação. Durante a sua recuperação, um psiquiatra é con-
sultado para recomendar a melhor forma de tratar a depressão 
e o uso de álcool dessa paciente. Após discutir muito o atual 
estado de desemprego e a situação doméstica com o Sr. N., a 
Sra. K. decide entrar nos alcoólicos anônimos e concorda em 
tentar outra medicação antidepressiva. O psiquiatra sugere um 
novo antidepressivo atípico.
3. Qual dos seguintes agentes é considerado um antidepressivo 
atípico?
A. dexfenfluramina
B. imipramina
C. tiramina
D. ondansetron
E. mirtazapina
4. O lítio é um estabilizador do humor utilizado no tratamento do 
transtorno afetivo bipolar. Trata-se de um cátion monovalente 
com propriedades eletroquímicas semelhantes às do sódio e 
do potássio. Pode ocorrer toxicidade do lítio em pacientes que 
apresentam:
A. insuficiência hepática
B. insuficiência renal
C. doença cerebrovascular
D. hipotireoidismo
E. doença pulmonar obstrutiva crônica
5. A etapa enzimática que limita a velocidade no processo de 
síntese da serotonina é:
A. tiramina hidroxilase
B. triptofano hidroxilase
C. descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos
D. serotonina transportase
E. catecol-O-metiltransferase
14
Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica 
Anormal no Sistema Nervoso Central
OBJETIVOS
! Compreender os mecanismos moleculares da neuro-
transmissão elétrica anormal responsável pela ativida-
de convulsiva clínica.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes utilizados no tratamento de 
pacientes com vários distúrbios convulsivos.
!! CASO 1
Jon chega ao departamento de emergência com o seu irmão 
Rob às 21:12 horas. Como o seu irmão ainda está muito letár-
gico para falar, Jon é quem relata a maior parte do ocorrido 
ao médico assistente. Os dois estavam assistindo à televisão 
quando Jon percebeu que o irmão de 40 anos parecia estar 
devaneando. Sem nunca perder uma oportunidade para caçoar 
dele, Jon começou a ralhar com o irmão por estar “no mundo 
da lua”. Mas, em lugar da ruidosa gargalhada à qual estava 
acostumado, Jon só recebeu do irmão um olhar fixo e confuso, 
quase receoso.
Jon lembra que a mão direita do irmão começou a dobrar-se 
quase repentinamente em uma posição desajeitada. A seguir, 
a rigidez propagou-separa o braço direito, para o membro 
inferior direito e, por fim, para o corpo inteiro, quase como 
se estivesse tentando contrair toda a musculatura do corpo. 
Essa contração sustentada durou cerca de 15 segundos e foi 
seguida de movimentos clônicos de todos os quatro membros, 
que duraram outros 30 segundos ou mais. A freqüência dessas 
contrações rítmicas foi diminuindo depois de vários minutos, 
e Rob ficou então com o corpo flácido, começou a respirar 
com dificuldade e continuou incapaz de reagir. Rob recuperou 
a consciência a caminho da emergência.
QUESTÕES
1. Qual o significado da seqüência de propagação da convulsão 
da mão para o braço e, a seguir, para a perna?
A. Essa seqüência de propagação é compatível com uma 
aura.
B. Essa seqüência de propagação é compatível com a propa-
gação da atividade sincrônica através do homúnculo motor.
C. Essa seqüência de propagação é compatível com a presença 
de lesão expansiva no cérebro.
D. Essa seqüência de propagação é compatível com a propa-
gação da atividade sincrônica para o sistema de ativação 
reticular.
E. Essa seqüência de propagação é compatível com a partici-
pação tálamo-cortical da atividade sincrônica.
2. A convulsão generalizada incluiu uma fase tônica (rigidez) segui-
da de uma fase clônica (contrações involuntárias). Qual a base 
dessas duas fases da atividade convulsiva em nível molecular?
A. A abertura assincrônica dos canais de sódio provoca desequi-
líbrio entre a atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA) 
e do glutamato, resultando em atividade tônico-clônica.
B. A ausência de excitação do glutamato resulta em atividade 
tônica, e os surtos esporádicos de inibição do GABA resultam 
em atividade clônica interveniente.
C. A perda do influxo de GABA resulta em atividade tônica, e uma 
oscilação entre os impulsos inibitórios do GABA e os impulsos 
excitatórios do glutamato resulta em atividade clônica.
D. Os impulsos inibitórios excessivos do GABA são superados 
por impulsos excitatórios oscilantes do glutamato, resultando 
em atividade tônico-clônica.
E. O influxo excessivo de cálcio intracelular mantém os canais 
de glutamato no estado ativo, resultando em atividade tônica, 
e a extrusão periódica do cálcio intracelular restabelece a 
atividade normal do glutamato nos surtos oscilantes.
No hospital, uma imagem de ressonância magnética revela uma 
pequena neoplasia no lobo temporal esquerdo de Rob. Como a 
neoplasia é de aparência benigna, Rob, seguindo o conselho de 
seu médico, decide não se submeter a uma cirurgia.
3. Com base nos conhecimentos atuais dos mecanismos mole-
culares envolvidos nas convulsões, através de que mecanismos 
uma neoplasia focal poderia resultar em convulsão?
52 Capítulo Quatorze
A. Uma neoplasia focal poderia alterar o ambiente neuronal 
local e comprometer os mecanismos normalmente proteto-
res que impedem uma descarga sincrônica anormal.
B. Uma neoplasia focal sempre secreta potássio, que compro-
mete a função normal dos canais iônicos e promove uma 
descarga sincrônica anormal.
C. Uma neoplasia focal secreta fatores de glutamato tumorais, 
que inibem a função inibitória normal do GABA e permitem 
a ocorrência de descarga sincrônica anormal.
D. Uma neoplasia focal comprime os canais de sódio normais 
e facilita a transmissão de uma descarga sincrônica anormal 
através do corpo caloso.
E. Uma neoplasia focal tem a capacidade de gerar descargas 
sincrônicas anormais no interior de seus tecidos.
São discutidos os benefícios e os riscos potenciais de vários 
agentes anticonvulsivantes, incluindo a fenitoína, a carbama-
zepina, o ácido valpróico e a lamotrigina, e fica decidido que 
Fig. 14.1 Mecanismos de Farmacoterapia para as Convulsões. A. A convulsão parcial (1) resulta da rápida descarga neuronal descontrolada e 
de uma perda da inibição circundante (2). Os agentes antiepilépticos atuam em quatro alvos moleculares para intensificar a inibição e impedir a 
propagação da atividade sincrônica (3): Os barbitúricos e os benzodiazepínicos impedem a propagação da convulsão através de sua ação sobre 
o receptor de GABAA, potencializando a inibição mediada pelo GABA. Os inibidores dos canais de Na+, como a fenitoína, a carbamazepina e a 
lamotrigina, impedem a descarga neuronal rápida ao prolongar seletivamente a inativação dos canais de Na+ nos neurônios de descarga rápida. O 
felbamato suprime a atividade convulsiva ao inibir o receptor de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) e, portanto, ao diminuir a excitação mediada pelo 
glutamato. A gabapentina diminui a liberação do neurotransmissor excitatório através da inibição do canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA). 
B. A crise de ausência (1) é causada por um ciclo auto-sustentador de atividade gerada entre as células talâmicas e corticais (2). Os agentes antie-
pilépticos impedem esse ciclo talamocortical sincrônico (3) através de sua ação sobre dois alvos moleculares: o clonazepam, um benzodiazepínico, 
potencializa os canais de GABAA no núcleo talâmico reticular, diminuindo, assim, a ativação dos neurônios reticulares inibitórios, e a hiperpolarização 
dos neurônios retransmissores talâmicos. Os inibidores dos canais de cálcio do tipo T, como a etossuximida e o ácido valpróico, impedem a atividade 
em rajada dos neurônios retransmissores talâmicos, que é necessária para a ativação sincrônica das células corticais.
1
2
3
1
2
3
Cl-
Cl-
B
A
Foco de convulsão
Perda da inibição
circundante
Canal de Na+
regulado por
voltagem
(inativado)
Tálamo
(foco de
convulsão)
Benzodiazepínico
(clonazepam)
Canal de GABAA
(aberto)
Etossuximida ou
ácido valpróico
Canal de Ca2+
do tipo T
(bloqueado)
Tratamento
farmacológico
Potenciais de ação
(inibição da
transmissão)
Felbamato
NMDA-R
(fechado)
Gabapentina
Canal de HVA Ca2+
(fechado)
Barbitúrico ou
benzodiazepínico
Canal de
GABAA
(aberto)
Fenitoína,
carbamazepina ou
lamotrigina
Farmacologia da Neurotransmissão Elétrica Anormal no Sistema Nervoso Central 53
Rob irá iniciar um esquema com carbamazepina para evitar a 
ocorrência posterior de convulsões.
4. Qual o mecanismo de ação comum da fenitoína, da carbama-
zepina, do ácido valpróico e da lamotrigina na prevenção das 
convulsões?
A. Todos esses agentes inibem os canais de cálcio.
B. Todos esses agentes intensificam o efluxo de potássio dos 
neurônios.
C. Todos esses agentes limitam a ligação do glutamato a seus 
receptores.
D. Todos esses agentes intensificam o tônus inibitório do 
GABA.
E. Todos esses agentes possuem efeitos de bloqueio dos canais 
de sódio.
5. Com base nas circunstâncias clínicas de Rob, por que foi esco-
lhida a carbamazepina como agente antiepiléptico?
A. A carbamazepina tem menos efeitos adversos e interações 
medicamentosas potenciais do que a fenitoína.
B. A carbamazepina é mais eficaz no tratamento das crises de 
ausência.
C. A carbamazepina intensifica o seu próprio metabolismo, de 
modo que os pacientes podem reduzir gradualmente a dose 
inicial.
D. A carbamazepina possui um metabólito inativo, que diminui 
o risco de toxicidade associada a esse fármaco.
E. A carbamazepina é um fármaco injetável, administrada uma 
vez ao dia.
!! CASO 2
Jessie é uma menina de 10 anos de idade com paralisia cere-
bral discinética diagnosticada aos 3 anos de idade. A paralisia 
cerebral manifesta-se na forma de movimentos coreoatetóides 
contorcidos das mãos e dos pés, que dificultam a menina a 
sentar-se ou a ficar em pé. Ela utiliza órteses especialmente 
ajustadas nos pés e nas pernas e uma cadeira de rodas para 
percorrer os corredores da escola. Quando Jessie tinha 5 anos, 
sofreu a primeira convulsão, que foi do subtipo tônico-clôni-
co generalizado. Foi mantida com fenitoína e conseguiu um 
controle bastante satisfatório das convulsões nos últimos anos.As convulsões tendem a ocorrer apenas em relação a doenças 
infecciosas ou fadiga excessiva.
Nessa última semana, enquanto a família estava viajando 
para visitar parentes na Flórida, Jessie começou a apresentar 
tosse e febre baixa. Foi estabelecido o diagnóstico de pneu-
monia no atendimento de urgência de uma clínica, e a menina 
começou a tomar eritromicina para os sintomas pulmonares. 
Passados 4 dias, a febre cedeu, e houve melhora da tosse. Toda-
via, ontem, os pais observaram que estava muito sonolenta, o 
que atribuíram à sua recente viagem de volta para casa.
Hoje, na escola, o fisioterapeuta percebeu que Jessie tinha 
menos coordenação do que o normal. Jessie teve dificuldade em 
manter a parte superior do corpo imóvel na cadeira de rodas e 
parecia estar instável enquanto estava sentada. A menina tam-
bém se queixou de tontura durante a fisioterapia de rotina. A 
mãe de Jessie marcou uma consulta urgente com o seu neuro-
logista, o Dr. Black. Ele observou que Jessie tinha nistagmo e 
ataxia de tronco, além de apresentar acentuada diminuição da 
coordenação dos membros. Foi solicitada a determinação dos 
níveis séricos de fenitoína, cujo resultado demonstrou níveis 
elevados de 34 µg/mL (normal, 10-20 µg/mL).
QUESTÕES
1. A fenitoína é um agente antiepiléptico de primeira linha para o 
tratamento das convulsões parciais e generalizadas. Entretanto, 
possui um perfil de efeitos adversos extensos. Além dos sinto-
mas de tontura, sonolência, nistagmo e ataxia de Jessie, qual dos 
seguintes itens também constitui um efeito adverso potencial 
da terapia com fenitoína?
A. pancreatite
B. anemia aplásica
C. hiperplasia gengival
D. crises de ausência
E. sangramento anormal
2. A dose de fenitoína de Jessie não foi modificada; contudo, 
apresentou concentrações séricas tóxicas e sintomas clínicos 
de toxicidade. Qual foi a causa mais provável disso?
A. A eritromicina inibiu o metabolismo P450 hepático da feni-
toína.
B. A eritromicina alterou a flora gastrintestinal normal e intensi-
ficou a absorção da fenitoína.
C. A eritromicina deslocou a fenitoína da albumina plasmática, 
permitindo a entrada de uma maior concentração do fármaco 
livre no sistema nervoso central.
D. A eritromicina alterou a barreira hematoencefálica, facilitando 
a entrada da fenitoína no sistema nervoso central.
E. A eritromicina impediu a eliminação renal da fenitoína.
3. A fenitoína é um bloqueador dos canais de sódio, que prolonga 
o período de inativação dos canais de sódio neuronais. Atua de 
maneira dependente do uso. O que isso significa em relação a 
seus efeitos terapêuticos?
A. A fenitoína bloqueia os canais de cálcio do tipo T apenas 
durante períodos de vigília e impede as crises de ausência.
B. A fenitoína bloqueia os canais de sódio apenas no estado 
ativado e impede as convulsões parciais.
C. A fenitoína bloqueia os canais de sódio em ciclos de ondas 
lentas e impede as convulsões generalizadas.
D. A fenitoína bloqueia os canais de sódio nos neurônios de 
descarga rápida e impede as convulsões parciais e generali-
zadas secundárias.
E. A fenitoína bloqueia os canais de sódio nos neurônios de 
descarga lenta e impede as crises de ausência.
4. Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne ao 
tratamento das crises de ausência?
A. A carbamazepina inibe a abertura dos canais de cálcio do 
tipo T nas células talamocorticais.
B. A gabapentina inibe o metabolismo do GABA e intensifica a ini-
bição mediada pelo GABA da atividade da crise de ausência.
C. A etossuximida prolonga a inativação dos canais de sódio 
nas células talamocorticais.
54 Capítulo Quatorze
D. O ácido valpróico limita a ativação dos canais de cálcio do 
tipo T e intensifica a inibição mediada pelo GABA das crises 
de ausência.
E. A etossuximida inibe a abertura dos canais de cálcio ativados 
por alta voltagem nas células talamocorticais.
5. Quais as semelhanças e as diferenças entre os benzodiazepíni-
cos e os barbitúricos como agentes antiepilépticos?
A. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos impedem 
o metabolismo do GABA, porém apenas os barbitúricos estão 
associados à anemia aplásica.
B. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos ligam-se 
ao complexo receptor de GABA, porém apenas os barbitú-
ricos são capazes de ligar-se a ambos os canais de sódio e 
de cálcio do tipo T.
C. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos intensifi-
cam a inibição mediada pelo GABA, porém apenas os bar-
bitúricos são capazes de aumentar a atividade do receptor 
de GABA na ausência deste.
D. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos produzem 
sedação como efeito adverso, porém apenas os barbitúricos 
provocam sintomas de abstinência aguda com a retirada do 
fár maco.
E. Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos inten-
sificam a inibição mediada pelo GABA, porém apenas os 
benzodiazepínicos podem exacerbar as crises de ausência.
15
Farmacologia dos Anestésicos Gerais
OBJETIVOS
! Compreender os princípios farmacodinâmicos e far-
macocinéticos dos anestésicos inalatórios.
! Compreender a farmacologia, os usos terapêuticos e 
os efeitos adversos dos anestésicos gerais.
!! CASO 1
Matthew é um menino de 7 anos de idade, 20 kg, que vem 
sendo submetido a poliquimioterapia para tratamento de um 
osteossarcoma agressivo no fêmur direito. Chegou o momento 
da ressecção cirúrgica.
• 20 h (véspera da cirurgia): O Dr. Snow, o anestesiologis-
ta, tranqüiliza o paciente e recorda a importância do jejum 
depois da meia-noite para evitar a aspiração do conteúdo 
gástrico durante a anestesia geral.
• 6:30 h: Matthew agarra-se à mãe e está ansioso, debilitado 
e com um pouco de dor. Os sinais vitais são estáveis, com 
pulso elevado de 120 bpm e pressão arterial de 110/75 mm 
Hg. Administra-se uma dose oral de midazolam (um benzo-
diazepínico; ver Cap. 11) para aliviar a ansiedade e permitir 
que Matthew se separe dos pais.
• 7:00 h: O Dr. Snow injeta uma pequena quantidade de lido-
caína por via subcutânea (um anestésico local; ver Cap. 10) 
antes de inserir um cateter intravenoso (que ele esconde cui-
dadosamente de Matthew até o último momento). Através 
do cateter, o Dr. Snow administra uma infusão de sulfato de 
morfina (um opióide; ver Cap. 16) para produzir analgesia.
• 7:30 h: O Dr. Snow induz rapidamente a anestesia com uma 
administração intravenosa direta de 60 mg (3 mg/kg) de tio-
pental (um barbitúrico; ver Cap. 11). Em 45 segundos, Mat-
thew encontra-se em estado de anestesia profunda. O médico 
acrescenta uma dose intravenosa de succinilcolina (um rela-
xante muscular despolarizante; ver Cap. 8) para facilitar a 
intubação endotraqueal, e inicia-se a respiração artificial.
• 7:32 h: Uma mistura de anestésicos gerais inalatórios, con-
sistindo em isoflurano a 2%, óxido nitroso a 50% e oxigênio 
a 48%, é administrada por meio do respirador para manter 
o estado de anestesia.
QUESTÕES
1. O Dr. Snow utilizou uma mistura de isoflurano e óxido nitroso 
inalatórios. Qual a vantagem em utilizar uma mistura de dois 
anestésicos?
A. O isoflurano minimiza a hipotensão potencial induzida pelo 
óxido nitroso.
B. O isoflurano facilita uma indução mais rápida, enquanto o 
óxido nitroso facilita uma recuperação mais rápida.
C. O isoflurano permite uma anestesia mais potente, enquanto 
o óxido nitroso minimiza a hepatotoxicidade potencial indu-
zida pelo isoflurano.
Fig. 15.1 A Regra de Meyer-Overton. As moléculas com um maior 
coeficiente de partição óleo/gás (λ(óleo/gás)) são anestésicos gerais 
mais potentes. Esse gráfico log-log mostra a correlação muito estreita 
entre lipossolubilidade (λ(óleo/gás)) e a potência do anestésico em cinco 
ordens de magnitude. Observe que até mesmo gases como o xenônio e 
o nitrogênio podem atuar como anestésicos gerais quando respirados em 
pressõesparciais suficientemente altas. A equação que descreve a linha 
é: Potência = λ(óleo/gás)/1,3. Lembre-se de que Potência = 1/CAM.
Xenônio
Ciclopropano
Éter dietílico
Isoflurano Halotano
Metoxiflurano
Tiometoxiflurano
Óxido nitroso
Nitrogênio
10.000
1.000
100
10
1
0,1
0,01
10 100 1.000 10.00010,10,01
Coeficiente de partição óleo/gás
Po
tê
nc
ia
 (1
/a
tm
)
Enflurano
56 Capítulo Quinze
D. O isoflurano facilita uma indução e recuperação mais rápi-
das, enquanto o óxido nitroso permite uma anestesia mais 
potente.
E. O isoflurano permite uma anestesia mais potente, enquan-
to o óxido nitroso facilita uma indução e recuperação mais 
rápidas.
• 7:50 h: Matthew não responde, nem através de movimento 
nem através de aumento do tônus simpático (por exemplo, 
aumento da freqüência cardíaca, aumento da pressão arte-
rial) à primeira incisão cirúrgica.
• 8:20 h: O Dr. Snow percebe assustado que o pulso de Mat-
thew caiu para 55 bpm e a pressão arterial para 85/45 mm 
Hg. Repreendendo-se por ter esquecido de diminuir a pres-
são parcial inspirada do anestésico quando a sua pressão 
parcial no sangue venoso misto aumentou, ele reduz o nível 
de isoflurano inspirado para 0,8%, enquanto mantém o nível 
de óxido nitroso em 50%. Dentro de 15 minutos, o pulso e 
a pressão arterial de Matthew voltam ao normal.
2. O Dr. Snow esqueceu de diminuir a pressão parcial inspirada do 
anestésico quando a sua pressão parcial no sangue venoso misto 
aumentou. Por que é necessário reduzir a pressão parcial inspira-
da de isoflurano pouco depois de uma indução bem-sucedida?
A. À medida que a pressão parcial alveolar equilibra-se com a 
pressão parcial inspirada do anestésico, este irá difundir-se 
da corrente sangüínea para o ar exalado.
B. À medida que a pressão parcial no SNC equilibra-se com a 
pressão parcial alveolar, pode não ocorrer nenhuma captação 
adicional de anestésico inspirado no sangue.
C. À medida que a pressão parcial no músculo cardíaco equili-
bra-se com a pressão parcial inspirada mais alta do anesté-
sico, podem ocorrer arritmias.
D. À medida que a pressão parcial no SNC equilibra-se com 
a pressão parcial inspirada mais alta do anestésico, pode 
ocorrer depressão cardiopulmonar.
E. À medida que a pressão parcial no SNC equilibra-se com 
a pressão parcial inspirada mais alta do anestésico, pode 
ocorrer hepatotoxicidade.
• 12:35 h: Depois de uma longa cirurgia, o Dr. Snow inter-
rompe a administração de isoflurano e de óxido nitroso e 
passa a administrar oxigênio puro durante alguns minutos.
3. Por que o Dr. Snow administrou oxigênio puro durante alguns 
minutos após interromper a administração do anestésico?
A. O isoflurano possui longa duração de ação, causando hipo-
ventilação persistente e diminuição da captação de oxigênio 
dos alvéolos.
B. O óxido nitroso difunde-se rapidamente do sangue, substi-
tuindo o ar inspirado e diminuindo a pressão parcial alveolar 
(e arterial subseqüente) de oxigênio.
C. O óxido nitroso difunde-se rapidamente do sangue para os 
alvéolos, causando irritação local dos bronquíolos e tosse, 
que são evitadas pela mistura com o oxigênio puro.
D. O isoflurano difunde-se rapidamente do sangue, substituindo 
o ar inspirado e diminuindo a pressão parcial de nitrogênio 
alveolar a favor do oxigênio.
E. O óxido nitroso difunde-se rapidamente do SNC para o tecido 
muscular cardíaco, precipitando depressão cardiopulmonar, 
que é aliviada pela mistura com uma alta pressão parcial 
arterial de oxigênio.
• 12:45 h: Em menos de 10 minutos, Matthew está respiran-
do espontaneamente e já é capaz de responder a perguntas, 
embora ainda esteja um pouco atordoado. Os pais de Mat-
thew estão aliviados por vê-lo desperto e alerta depois de 
mais de 5 horas de anestesia.
4. De que maneira a velocidade de indução da anestesia difere 
entre crianças e adultos?
A. As crianças apresentam uma maior taxa de ventilação alveo-
lar, pulmões menores e menor capacidade dos tecidos para 
anestésicos; isso reduz o tempo para o equilíbrio entre a 
pressão parcial inspirada e alveolar e entre a pressão parcial 
alveolar e tecidual.
B. As crianças apresentam uma maior taxa de ventilação alveolar 
e área de superfície corporal menor; isso reduz o tempo 
para o equilíbrio entre os três compartimentos teciduais e a 
pressão parcial inspirada.
C. As crianças apresentam uma maior taxa de ventilação alveo-
lar, porém uma taxa mais rápida de metabolismo hepático 
dos anestésicos, de modo que elas necessitam de uma pres-
são parcial inspirada mais alta.
D. As crianças apresentam um débito cardíaco proporcional-
mente maior; isso diminui o tempo de equilíbrio entre as 
pressões parcial alveolar e tecidual.
E. As crianças apresentam uma maior taxa de ventilação alveolar 
e pulmões menores; isso aumenta o tempo para a difusão 
do anestésico inspirado no sangue.
5. A potência de um anestésico aumenta à medida que:
A. a sua solubilidade aumenta no tecido muscular cardíaco
B. a sua solubilidade aumenta no sangue
C. a sua solubilidade aumenta no óleo
D. a sua CAM aumenta
E. o seu índice terapêutico aumenta
!! CASO 2
Em 31 de agosto de 1999, um jovem de 22 anos de idade, 
no penúltimo ano de especialização em física no Instituto de 
Tecnologia de Massachusetts, foi encontrado morto em um 
dormitório da universidade após ter inalado, segundo boatos, 
óxido nitroso na tentativa de ficar na “onda”. Foi encontrado 
com um saco de plástico sobre a cabeça e declarado morto no 
local do acontecimento. Dois estudantes do MIT foram acusa-
dos de estarem carregando a droga com intenção de distribuí-la. 
O cartucho de óxido nitroso encontrado no local havia sido 
furtado de um laboratório da universidade.
QUESTÕES
1. Qual das seguintes propriedades do óxido nitroso predispõe à 
asfixia?
Farmacologia dos Anestésicos Gerais 57
A. O óxido nitroso possui um coeficiente de partição sangue/gás 
baixo.
B. O óxido nitroso apresenta uma CAM baixa.
C. O óxido nitroso tem um alto índice analgésico.
D. O óxido nitroso é metabolizado pelo fígado.
E. O óxido nitroso apresenta um coeficiente de partição cére-
bro/sangue pequeno.
2. O óxido nitroso é um “anestésico limitado pela perfusão”. Isso 
significa que:
A. A constante de tempo para o equilíbrio entre as pressões 
parcial alveolar e inspirada é mais longa do que a constante 
de tempo para o equilíbrio entre as pressões tecidual e parcial 
arterial.
B. Possui um coeficiente de partição sangue/gás alto.
C. Apresenta uma alta taxa de captação dos alvéolos para a 
corrente sangüínea.
D. A constante de tempo para o equilíbrio entre as pressões 
parcial alveolar e inspirada assemelha-se à constante de 
tempo para o equilíbrio entre as pressões parcial arterial e 
tecidual.
E. O tempo de indução é lento.
3. O cérebro é considerado como grupo ricamente vascularizado. 
Isso significa que ele apresenta:
A. baixa capacidade para anestésicos e baixo fluxo sangüíneo 
para o compartimento
B. capacidade muito alta para anestésicos, porém baixo fluxo 
sangüíneo para o compartimento
C. baixa capacidade para anestésicos, porém alto fluxo sangüí-
neo para o compartimento
D. alta capacidade para anestésicos e fluxo sangüíneo alto para 
o compartimento
E. alta capacidade para anestésicos, porém fluxo sangüíneo 
moderado para o compartimento
4. A maioria dos anestésicos gerais pode causar depressão car-
diopulmonar. Qual dos seguintes anestésicos aumenta o débito 
cardíaco?
A. isoflurano
B. propofol
C. cetamina
D. tiopental
E. éter dietílico
5. A hipertermia maligna é um efeito adverso raro, porém poten-
cialmente letal da administração de halotano. Os sintomas de 
hipertermia maligna são causados por:
A. influxo descontrolado de potássio através da bomba de 
sódio
B. seqüestro descontrolado de cálciopelo retículo sarcoplasmá-
tico
C. efluxo descontrolado de potássio através do sarcolema
D. influxo descontrolado de cálcio através do sarcolema
E. efluxo descontrolado de cálcio do retículo sarcoplasmático
58 Capítulo Dezesseis
16
Farmacologia da Analgesia
OBJETIVOS
! Compreender os mecanismos pelos quais estímulos 
nocivos levam a uma percepção da dor fisiológica, 
inflamatória, neuropática e disfuncional.
! Compreender a farmacologia e os usos dos analgé-
sicos opióides e não-opióides no tratamento da dor 
aguda.
! Compreender a fisiopatologia e os tratamentos far-
macológicos potenciais das síndromes de dor disfun-
cional.
!! CASO 1
J.D., um adolescente de 15 anos de idade, sofre graves quei-
maduras ao tentar escapar de um incêndio em um prédio. As 
queimaduras extensas são de primeiro e de segundo graus e 
atingiram grande parte do corpo, incluindo uma queimadu-
ra local de terceiro grau no antebraço direito. J.D. chega ao 
departamento de emergência com dor intensa e é tratado com 
morfina intravenosa em doses crescentes, até relatar o desapa-
recimento da dor. A dose de morfina é então mantida. No dia 
seguinte, o paciente é submetido a enxerto de pele na região da 
queimadura de terceiro grau. Durante a operação, o anestesista 
administra uma infusão intravenosa contínua de remifentanil, 
com uma dose de morfina por injeção intravenosa direta 15 
minutos antes do término da operação. No final da cirurgia e 
nos 4 dias seguintes, J.D. recebe morfina intravenosa através 
de um dispositivo de analgesia controlado pelo paciente. À 
medida que as queimaduras vão cicatrizando, a dose de morfina 
é reduzida de modo gradativo e, por fim, substituída por um 
comprimido contendo a associação codeína/acetaminofen.
QUESTÕES
1. A percepção de dor resulta do processamento neuronal e da 
transmissão de estimulação sensorial nociva, que ocorre na peri-
feria, mas que é percebida no sistema nervoso central. Quando 
J.D. foi queimado, qual das seguintes vias foi responsável pela 
transmissão seqüencial e modulação dessa estimulação sen-
sorial?
A. Receptores de ATP estimulados por calor intenso; a lesão 
tecidual causada pela queimadura estimulou a produção de 
ativadores químicos, incluindo o glutamato; e os canais de 
cálcio regulados por voltagem nas fibras Aδ e C foram ativa-
dos e transmitiram sinais ao corno dorsal da medula espinal, 
onde sinais transmitidos foram modulados por receptores 
TRPV.
B. Canais de sódio regulados por voltagem estimulados por 
calor intenso nas fibras Aδ; a lesão tecidual causada pela 
queimadura estimulou a produção de ativadores químicos, 
incluindo bradicinina e glicina; e os canais de sódio regulados 
por voltagem nas fibras Aδ e C foram ativados e transmitiram 
sinais ao corno dorsal da medula espinal, onde neurotrans-
missores inibitórios estimularam a liberação de opióides.
C. Receptores TRPV termossensíveis estimulados pelo calor 
intenso; a lesão tecidual causada pela queimadura estimu-
lou a produção de ativadores químicos, incluindo prótons e 
cininas; e os canais de sódio regulados por voltagem nas 
fibras Aδ e C foram ativados e transmitiram sinais ao corno 
dorsal da medula espinal, onde canais de cálcio regulados 
por voltagem do tipo N controlaram a liberação de neuro-
transmissores nos neurônios de projeção secundários.
D. Os receptores de ATP termossensíveis estimulados pelo calor 
intenso e a lesão tecidual causada pela queimadura estimu-
laram a ativação dos canais de cálcio regulados por voltagem 
nas fibras C e transmitiram sinais ao corno dorsal da medula 
espinal, onde canais de sódio do tipo N controlaram a libe-
ração de morfina.
E. Os receptores TRPV termossensíveis estimulados pelo calor 
intenso; a lesão tecidual causada pela queimadura inibiu os 
canais TRPM, permitindo a ativação dos canais de sódio regu-
lados por voltagem nas fibras Aδ e C, que transmitiram sinais 
ao corno dorsal da medula espinal, onde canais de cálcio 
regulados por voltagem do tipo N controlaram a liberação de 
neurotransmissores nos neurônios de projeção secundários.
2. J.D. foi tratado com opióides, morfina e remifentanil por via 
intravenosa na sua apresentação inicial e no perioperatório. Qual 
é o mecanismo de ação através do qual esses medicamentos 
aliviam a dor?
A. Esses agonistas dos receptores µ inibem a recaptação de 
cálcio nos neurônios aferentes secundários pós-sinápticos.
Farmacologia da Analgesia 59
B. Os antagonistas dos receptores κ estimulam a liberação de 
vesículas dos aferentes primários e hiperpolarizam os aferen-
tes primários.
C. Esses agonistas dos receptores µ bloqueiam a recaptação de 
serotonina e hiperpolarizam os interneurônios inibitórios.
D. Esses agonistas dos receptores µ inibem a liberação de vesí-
culas sinápticas dos aferentes primários e hiperpolarizam os 
neurônios pós-sinápticos.
E. Esses antagonistas dos receptores adrenérgicos estimulam a 
liberação de cálcio dos aferentes primários e despolarizam 
os neurônios pós-sinápticos.
3. À medida que as queimaduras foram cicatrizando, a dose de 
morfina de J.D. foi reduzida de modo gradativo, e foi administrado 
um comprimido contendo a associação codeína/acetaminofen 
para controle da dor. Qual é o fundamento lógico para o uso 
desse medicamento de combinação para o tratamento da dor?
A. Os analgésicos de associação de opióide–acetaminofen atu-
am através de diferentes mecanismos para reduzir a sensa-
ção dolorosa e são sinérgicos nos seus efeitos.
B. Os analgésicos de associação de opióide–acetaminofen inten-
sificam o metabolismo um do outro a metabólitos ativos e 
apresentam duração de ação mais longa.
C. Os analgésicos de associação de opióide–acetaminofen impe-
dem o desconforto gástrico induzido por AINE.
D. Os analgésicos de associação de opióide–acetaminofen ini-
bem o metabolismo um do outro e apresentam duração de 
ação mais longa.
Fig. 16.1 Mecanismo de Ação dos Agonistas dos Receptores m na 
Medula Espinal. A ativação dos receptores opióides µ tanto pré quanto 
pós-sinápticos por neurônios inibitórios de circuito local e descendentes 
inibe a transmissão central de estímulos nociceptivos. Na terminação 
pré-sináptica, a ativação do receptor opióide µ diminui o influxo de Ca2+ 
em resposta a um potencial de ação. A ativação dos receptores opióides 
µ pós-sinápticos aumenta a condutância do K+ e, portanto, diminui a 
resposta pós-sináptica à neurotransmissão excitatória. CGRP = peptídio 
relacionado ao gene da calcitonina.
Fig. 16.2 Mecanismo de Ação Analgésica dos Inibidores da Cicloo-
xigenase (COX). Os estados inflamatórios estão freqüentemente asso-
ciados à produção de prostaglandinas, que são importantes mediadores 
da sensibilização à dor tanto periférica (à esquerda) quanto central (à 
direita). Na periferia, as prostaglandinas produzidas por células inflama-
tórias sensibilizam os receptores de prostaglandinas (EP) das termina-
ções nervosas periféricas, tornando-os mais responsivos a um estímulo 
doloroso. Nas vias centrais da dor, as citocinas liberadas em resposta à 
inflamação induzem a produção de prostaglandinas no corno dorsal da 
medula espinal. Essas prostaglandinas sensibilizam os neurônios nocicep-
tivos secundários e, portanto, aumentam a percepção da dor. Os agentes 
antiinflamatórios não-esteróides (AINE) bloqueiam a sensibilização tanto 
periférica quanto central mediada por prostanóides liberados na presença 
de inflamação; os AINE também reduzem a extensão da inflamação. 
PGE2 = prostaglandina E2.
K+
K+
Glu
Glu
Glu
Canal de K+ 
Ca2+
Potencial de ação
Na+
Na+
Influxo
de cálcio
Neurônio de
transmissão
secundário 
(membrana
pós-sináptica)
Terminação central
do neurônio
sensorial primário
Agonista m
Liberação da
vesícula sináptica 
Modulação
descendente
ou fármaco
exógeno
NeuropeptídiosCGRP
 Substância P
Agonista m
(opióide, encefalina,
endorfina)
Receptor de
opióide m
AMPA-R
Condutância do K+
Hiperpolarização pós-sináptica
Canais de Na+ regulados por
voltagem alcançando o limiar
Geração do potencial
de ação
Inflamação
periférica
Supra-regulação da COX-2
nas células inflamatórias
Acetaminofen
Celecoxib
AINE
Produção de
prostaglandinas
Ação sobre os receptores de PGE2
das terminações periféricas
Sensibilização
periférica
Liberação central
de citocinas
Supra-regulação da COX-2 nos
neurônios do corno dorsal
e células de sustentação
Produção de
prostaglandinas
COX-1 constitutiva
Ação sobre os receptores
de PGE2 nos neurônios
do corno dorsal
Aumento da despolarização
dos neurônios sensoriais
secundários
60 Capítulo Dezesseis
E. As associações de opióide–acetaminofen não causam tole-
rância nem adicção.
Três meses depois, J.D. queixa-se de acentuada perda da sensa-
ção ao toque na área do enxerto cutâneo. Descreve também uma 
sensação de formigamento persistente nessa área, com surtos 
ocasionais de dor aguda em punhalada. Após encaminhamento 
a uma clínica especializada em dor, J.D. recebe gabapentina 
oral, que reduz parcialmente os sintomas. Entretanto, retorna à 
clínica 2 meses depois, sentindo ainda uma dor intensa. Nessa 
ocasião, acrescenta-se a amitriptilina à gabapentina, e a dor 
é ainda mais aliviada. Três anos depois, a dor remanescente 
de J.D. desapareceu, e ele não necessita mais de medicação; 
entretanto, a falta de sensibilidade no antebraço persiste.
4. Meses após ter sofrido a queimadura, J.D. tem uma sensação 
de formigamento persistente na área do enxerto cutâneo, com 
episódios ocasionais de dor aguda intensa. É tratado com ami-
triptilina. Que tipo de medicamento é a amitriptilina, e como 
ela controla a dor neuropática?
A. Trata-se de um inibidor específico da recaptação de seroto-
nina, que bloqueia a recaptação de serotonina na periferia 
e limita a sensibilização periférica.
B. Trata-se de um antidepressivo que bloqueia os canais de 
sódio, aumenta a atividade dos canabinóides, limita a sen-
sibilização periférica e alivia a depressão associada a dor 
disfuncional.
C. Trata-se de um antidepressivo que bloqueia os canais de 
sódio, aumenta as atividades noradrenérgica e serotoninér-
gica na medula espinal, limita a neurotransmissão anormal 
e reduz a sensibilização central.
D. Trata-se de um agonista dos receptores de canabinóides 
que bloqueia os canais de sódio, aumenta a atividade dos 
canabinóides e noradrenérgica na medula espinal e limita a 
neurotransmissão anormal.
E. Trata-se de um antidepressivo que bloqueia os canais de cál-
cio na medula espinal, limita a liberação anormal de vesículas 
pelos aferentes primários e limita a sensibilização central.
5. Qual das seguintes medicações é um analgésico antiinflama-
tório?
A. remifentanil
B. indometacina
C. acetaminofen
D. carbamazepina
E. misoprostol
!! CASO 2
Jayne S., uma mulher de 51 anos de idade, é examinada pelo 
seu médico em sua quarta visita no período de 2 meses, devido 
a uma dor recorrente, porém progressiva, no rosto. Há 3 meses, 
começou a sentir dores agudas e em pontada no lado direito 
da mandíbula. Ao ser examinada, o médico nada encontrou de 
anormal e sugeriu que ela poderia estar tendo uma inflamação 
da articulação temporomandibular. Prescreveu uma dose alta 
de naproxen, um AINE, para controlar a inflamação e a dor. A 
Sra. S. tomou o naproxen como foi prescrito e, algumas vezes, 
passou a tomar uma dose adicional à noite na tentativa de con-
trolar os episódios dolorosos. Entretanto, depois de 4 semanas, 
verificou que a dor não estava sendo bem controlada e estava 
começando a sentir algum desconforto gástrico e azia.
QUESTÕES
1. De que maneira o naproxen poderia controlar a dor de uma 
articulação temporomandibular inflamada?
A. O naproxen inibe a ativação dos canais de sódio e impede 
a transmissão anormal de sinais neuronais.
B. O naproxen inibe de modo não-seletivo a COX e impede a 
formação de prostaglandinas.
C. O naproxen é um agonista do receptor µ e inibe a liberação 
de neurotransmissores na medula espinal.
D. O naproxen é um agonista dos receptores de canabinóides 
na medula espinal.
E. O naproxen possui efeitos monoaminérgicos e opióides no 
sistema nervoso central.
Há um mês, em sua visita de acompanhamento, a Sra. S. quei-
xou-se de que a dor estava ocorrendo com mais freqüência e 
era insuportável. Descreveu uma intensa dor em pontada, com 
sensação de “choques elétricos” na bochecha e no nariz toda 
vez que escovava os dentes ou mastigava. O médico prescreveu 
oxicodona para dor de dente. A Sra. S. tomou o medicamento 
a cada 4 horas, conforme prescrito, e, no início, percebeu que 
a dor estava sendo bem controlada, com episódios menos fre-
qüentes e intensidade ligeiramente menor. Entretanto, depois 
de 1 semana, a dor tornou-se mais intensa, apesar do uso da 
oxicodona. A Sra. S. achou que precisava aumentar a freqüên-
cia com que estava tomando a oxicodona a cada 1 a 2 horas 
para controlar os episódios dolorosos. Telefonou ao médico, 
que renovou a prescrição do medicamento e a encaminhou a 
um especialista em dor miofascial. Uma noite, aborrecida com 
essa situação, a Sra. S. decidiu suspender o uso da oxicodona 
porque tinha absoluta certeza de que a medicação não estava 
mais agindo para controlar a dor. Despejou todos os comprimi-
dos do frasco no vaso sanitário. Depois de 24 horas, percebeu 
que a dor estava piorando e, o que mais a preocupou, sentiu 
náusea e dores musculares difusas, com cólica abdominal. Não 
conseguiu dormir.
2. Qual a explicação para a necessidade da Sra. S. de aumentar a 
dose de oxicodona a fim de controlar a dor, assim como para 
os sintomas subseqüentes que apresentou quando interrompeu 
o uso do medicamento?
A. sensibilização central e abstinência
B. deficiência de COX e rebote das prostaglandinas
C. indução do metabolismo dos opióides e concentração sub-
terapêutica do fármaco
D. tolerância aos opióides e abstinência
E. adicção e sensibilização central aos opióides
Finalmente, a Sra. S. consultou o especialista em dor há 1 se mana. 
O médico diagnosticou neuralgia do trigêmeo (tic douloureux), 
um distúrbio doloroso do quinto nervo craniano, caracteriza-
do pela transmissão anormal de impulsos. Prescreveu outra 
Farmacologia da Analgesia 61
medicação, que acredita seja bem-sucedida no controle dessa 
“sensibilidade” nervosa e síndrome de dor.
3. Tendo em vista a fisiopatologia da neuralgia do trigêmeo (tic 
douloureux), qual das seguintes medicações tem mais proba-
bilidade de ser efetiva no tratamento dessa condição?
A. gabapentina
B. anandamida
C. diclofenaco
D. dinorfinas
E. naloxona
A Sra. S. está agora tomando a sua nova medicação durante 
1 semana. Ela acredita que os episódios de dor aguda com 
sensação elétrica estejam menos freqüentes, porém ainda muito 
dolorosos. Entretanto, queixa-se a seu médico primário que está 
apresentando efeitos adversos desagradáveis, de modo que está 
tendo dificuldade em dirigir e trabalhar.
4. Quais os efeitos adversos comuns que limitam o uso terapêutico 
de anticonvulsivantes no tratamento da dor neuropática?
A. toxicidade cardiovascular associada a inibidores da COX-2
B. reação alérgica ao acetaminofen
C. rubor e náusea
D. tontura, confusão e marcha instável
E. hipotensão postural
5. Qual dos seguintes pares (analgésico: mecanismo de ação) é 
correto?
A. celecoxib: bloqueia os canais de cálcio
B. gabapentina: liga-se aos canais de cálcio dependentes de 
voltagem
C. ibuprofen: bloqueia os canais de sódio regulados por vol-
tagem
D. dextrometorfan: inibidor da COX-2
E. naltrexona: agonista dos receptores µ
62 Capítulo Dezessete
17
Farmacologia da Dependência e 
Abuso de DrogasOBJETIVOS
! Compreender a neurofarmacologia associada a depen-
dência e adicção a drogas.
! Compreender como os mecanismos de ação de subs-
tâncias prescritas e não-prescritas estão associados 
ao desenvolvimento de tolerância e de dependência 
potencial de drogas.
! Compreender as ações farmacológicas dos agentes 
utilizados no tratamento da dependência e adicção 
de drogas.
!! CASO 1
O Sr. B., um homem de 25 anos de idade com histórico de uso 
pesado de heroína, é levado ao departamento de emergência de 
um hospital na periferia de Phoenix com quadro progressivo 
de náusea, vômitos, diarréia, dor muscular e ansiedade há 8 
horas. O Sr. B. explica que está tentando “deixar o vício” e 
que a sua última “pancada” foi há cerca de 24 horas. Mostra 
um desejo intenso de consumir heroína e está extremamente 
agitado e desconfortável. O exame físico revela temperatura de 
39,5oC, pupilas aumentadas, pressão arterial de 170/95 mm Hg 
e freqüência cardíaca de 108 bpm. Apresenta irritabilidade e 
extrema sensibilidade ao toque, e as respostas a estímulos dolo-
rosos, como a espetada com um alfinete, são desproporcionais 
à intensidade do estímulo. O Sr. B. é medicado com 20 mg de 
metadona, um opióide de ação longa. Sente-se um pouco mais 
confortável e recebe uma segunda dose de 20 mg, que o deixa 
bem mais tranqüilo e que alivia os sintomas. A seguir, o Sr. B. 
é internado em um centro de desintoxicação, onde é submetido 
a um programa de tratamento de 28 dias de duração.
QUESTÕES
1. Qual foi a causa dos sintomas de náusea e vômitos e dos sinais 
de febre, hipertensão e pupilas aumentadas do Sr. B. quando 
procurou o departamento de emergência?
A. O Sr. B. apresenta sintomas de abstinência de opióides.
B. O Sr. B. recebeu uma “pancada” de heroína adulterada (enve-
nenada).
C. O Sr. B. desenvolveu sintomas de tolerância inversa.
D. O Sr. B. apresenta sintomas de adicção.
E. O Sr. B. desenvolveu sintomas de evitação de droga.
2. Por que a abstinência de heroína do Sr. B. foi tratada com 
metadona, outro opióide?
A. A metadona acelera o metabolismo hepático da heroína, 
acelerando a sua remoção do organismo.
B. A metadona tem duração de ação mais longa do que a 
heroína, e a sua dose pode ser reduzida gradativamente para 
evitar os sintomas físicos da abstinência aguda.
C. A metadona é um fármaco administrado por via oral, que 
reverte os mecanismos celulares de tolerância aos opióides.
D. As doses de metadona podem ser medidas em miligramas 
para determinar precisamente a quantidade de fármaco 
necessária para ligar-se aos receptores opióides µ.
E. A metadona é uma alternativa legal e barata da heroína.
Durante a semana subseqüente, a dose de metadona é reduzi-
da em cerca de 20% ao dia. O Sr. B. é inscrito no programa 
de Narcóticos Anônimos (NA), onde conta a sua história de 
adicção.
3. Como programas como os NA podem ajudar no tratamento da 
adicção?
A. Esses programas ensinam a adictos sobre a fisiopatologia da 
adicção.
B. Esses programas apresentam unidades de desintoxicação, às 
quais os usuários de drogas podem retornar quando sofrem 
recaída.
C. Esses programas oferecem apoio comunitário e mentores 
para a recuperação de adictos.
D. Esses programas oferecem apoio financeiro para o custo da 
manutenção com metadona.
E. Esses programas ensinam aos adictos em recuperação como 
administrar a moderação da droga.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 63
Segundo o seu relato, começou lentamente, com apenas algu-
mas “pancadas” de heroína a cada mês, “em ocasiões espe-
ciais”. Entretanto, com o decorrer do tempo, ele constatou que a 
onda produzida pela droga não era tão intensa quanto no início 
e, assim, ele próprio passou a administrar (por injeção intrave-
nosa) quantidades maiores de heroína, e com mais freqüência. 
Por fim, ele estava injetando a droga duas vezes ao dia e sentia 
como se estivesse “aprisionado” por ela.
4. Por que o Sr. B. notou que, com o decorrer do tempo, o efeito 
da heroína tornou-se menos intenso do que no início?
A. O Sr. B. estava reutilizando as agulhas, o que limitava a quan-
tidade da droga injetada.
B. O Sr. B. estava adaptando conscientemente o seu compor-
tamento à tolerância condicionada.
C. O Sr. B. tinha tolerância inata aos efeitos da heroína.
D. O Sr. B. tinha tolerância adquirida aos efeitos da heroína.
E. O Sr. B. estava utilizando heroína adulterada menos potente.
Fig. 17.1 Indução de Tolerância à Morfina. A. O receptor opióide µ 
é acoplado a uma proteína G, que ativa os canais de potássio e inibe 
a adenilil ciclase (AC), resultando em hiperpolarização da membrana e 
diminuição da produção de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). 
Como o cAMP ativa a proteína cinase A (PKA), que, por sua vez, regula 
o limiar do canal de sódio regulado por voltagem, os níveis diminuídos 
de cAMP causam uma redução indireta da condutância dos canais de 
sódio. O cAMP diminuído também reduz a ativação do fator de trans-
crição, a proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB), 
que regula o nível de expressão da AC. B. A administração crônica de 
morfina supra-regula a proteína CREB, o que estimula a transcrição de 
adenilil ciclase, que, por sua vez, restaura a produção de cAMP para 
níveis normais. O aumento do cAMP estimula a PKA, que fosforila (e, 
portanto, ativa) a proteína CREB e o canal de sódio regulado por volta-
gem. Por conseguinte, a supra-regulação da via do cAMP neutraliza os 
efeitos agudos da droga, resultando em tolerância. GDP = difosfato de 
guanosina; GTP = trifosfato de guanosina.
Fig. 17.2 O Papel dos Opióides na Via de Recompensa Cerebral. 
A. Os neurônios GABAérgicos provocam inibição tônica dos neurônios 
dopaminérgicos que têm a sua origem na área tegmental ventral e são 
responsáveis pela recompensa. Esses neurônios GABAérgicos podem ser 
inibidos por encefalinas endógenas, que produzem modulação local da 
liberação de neurotransmissor na terminação nervosa GABAérgica. B. A 
administração de opióides exógenos resulta em liberação diminuída de 
GABA e desinibição dos neurônios de recompensa dopaminérgicos. O 
aumento da liberação de dopamina no núcleo accumbens sinaliza uma 
forte recompensa.
PKA
PKA
P
GTP
GTP
GTP
GTP
GDP
GDP
P
cAMP
cAMP
K+
Na+
Na+K+
K+
K+
A A administração aguda de morfina diminui a atividade celular
A administração crônica de morfina induz tolerância 
Morfina
AC
B
ATP
AC
CREB
CREB
ATP
transcrição de AC
Canal de Na+
(fechado)
Área tegmental ventral
Neurônio inibitório
Encefalinas
endógenas GABA Neurônio dopaminérgico
Liberação
tônica de
dopamina
RECOMPENSA
Núcleo accumbensÁrea tegmental ventral
Neurônio inibitório
Opióides
exógenos
ou
Encefalinas
endógenas
GABA
Neurônio dopaminérgico
Aumento da
liberação de
dopamina
RECOMPENSA
Núcleo accumbens
64 Capítulo Dezessete
Embora o Sr. B. considere as seções dos NA úteis, a sua pre-
sença é esporádica. Durante as semanas subseqüentes, sofre 
alterações cíclicas do peso, períodos alternados de insônia e 
ansiedade e fissura por heroína, apesar dos exames de urina 
negativos para opióides. Dois meses depois, tem uma recaída 
e volta a injetar heroína duas vezes ao dia.
5. Por que o Sr. B. apresenta uma intensa fissura pela heroína após 
cessarem os sintomas fisiológicos?
A. A fissura e a recaída estão mais comumente associadas à 
abstinência de heroína.
B. A fissura e a recaída podem ocorrer em conseqüência de 
adaptações moleculares e celulares de longa duração no 
cérebro, em decorrência do abuso de drogas.
C. A fissura pode ocorrer em conseqüência da destruição dos 
neurônios do centro de recompensa do cérebro induzida 
pela droga.
D. A fissura pode ocorrer em conseqüência de discussão fre-
qüente no grupo acerca do abuso de drogas.E. A fissura ocorre mais comumente nos homens do que nas 
mulheres.
!! CASO 2
Sam W., um homem de 52 anos de idade, chama a emergência 
sábado à noite devido a queixas de palpitações, dor torácica e 
tonteira. Quando os paramédicos chegam a seu apartamento, 
ele conta que está doente e com forte resfriado há uma semana, 
com congestão nasal, espirros, tosse e febre. Apesar de ter toma-
do vários “goles” de um remédio para resfriado de venda sem 
receita essa tarde, ele está se sentindo muito pior! Pouco depois 
de ingerir o remédio, começou a sentir calor, rubor e fraqueza, 
com palpitações, dor torácica, tonteira, náusea e vômitos.
Os paramédicos aplicam um monitor cardíaco ao Sr. W. e 
notam uma taquicardia sinusal com freqüência de 127 bpm, 
freqüência respiratória de 22 respirações/min e pressão arte-
rial de 100/65 mm Hg. O Sr. W. está ansioso e com angústia 
moderada. A pele está quente e ruborizada. Enquanto os para-
médicos estão inserindo um cateter intravenoso periférico, o 
Sr. W. relata uma história de tabagismo inveterado e uso de 
álcool e declara: “Mas estou deixando de beber! Meu médico 
me deu esse remédio que fez com que eu parasse de beber, e 
nem sequer tomei uma gota de álcool nessas 2 semanas”.
QUESTÕES
1. Qual a medicação prescrita pelo médico do Sr. W. que o ajuda 
a evitar o consumo de álcool?
A. topiramato
B. naltrexona
C. dissulfiram
D. rimonabanto
E. buprenorfina
2. Várias terapias farmacológicas têm sido utilizadas para ajudar 
pacientes a abster-se da droga de abuso. Qual das seguintes 
afirmações é correta no que concerne ao papel dos agentes 
farmacológicos no tratamento da adicção?
A. Quando se administra buprenorfina em preparação sublin-
gual com naloxona, os efeitos agonistas parciais da bupre-
norfina se manifestam.
B. Quando a heroína é injetada em pacientes tratados com 
metadona, a combinação de opióides pode causar overdose 
de heroína potencialmente fatal.
C. A naltrexona é eficaz no tratamento da adicção a opióides, 
mas pode causar sintomas de abstinência quando o seu uso 
é interrompido.
D. O acamprosato modula os receptores de GABA e está sendo 
estudado no tratamento da dependência do álcool.
E. Os antidepressivos como a desipramina são eficazes na pre-
venção do uso da cocaína, com base na sua capacidade de 
bloquear a recaptação de norepinefrina.
3. De que maneira as drogas de abuso afetam a função do sistema 
de recompensa cerebral no desenvolvimento da dependência 
psicológica e adicção potencial?
A. Em contraste com a dependência psicológica, ocorre 
dependência física quando uma droga afeta o sistema de 
recompensa encefálico, resultando em sensações agradáveis 
associadas ao uso da droga.
B. Os opióides intensificam a atividade da dopamina na área 
tegmental ventral do cérebro através de seus efeitos excita-
tórios sobre os interneurônios de GABA.
C. A cocaína e as anfetaminas diminuem as concentrações de 
dopamina na sinapse dos neurônios dopaminérgicos, atuan-
do no núcleo accumbens.
D. As drogas capazes de causar dependência psicológica des-
troem os neurônios na área tegmental ventral do cérebro.
E. As drogas capazes de causar dependência psicológica inten-
sificam a atividade da dopamina no núcleo accumbens.
4. As características farmacocinéticas de uma droga contribuem para 
o seu potencial de adicção. Qual das seguintes situações de uso 
de drogas levaria um indivíduo a correr maior risco de adicção?
A. Um homem de 18 anos de idade injeta uma droga bastante 
hidrofílica.
B. Um homem de 18 anos de idade ingere um opióide de ação 
longa por via oral.
C. Um homem de 18 anos de idade aplica um emplastro trans-
dérmico de opióide.
D. Um homem de 18 anos de idade fuma uma droga bastante 
lipofílica.
E. Um homem de 18 anos de idade ingere uma droga de 
ação curta por via oral com extenso metabolismo de primeira 
passagem.
5. Qual das seguintes características contribui para risco aumentado 
de abuso ou uso indevido de drogas por uma pessoa e adicção 
potencial?
A. Utilizar uma droga em condições desagradáveis e assusta-
doras.
B. Ter uma alta sensibilidade aos efeitos de uma droga.
C. Ter uma alta taxa de metabolismo do etanol a acetaldeído.
D. Ter uma tolerância inata elevada aos efeitos de uma droga.
E. Utilizar uma droga de modo escondido no trabalho ou na 
escola.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 65
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 6
CASO 1
1. A resposta é C. A troca de três íons de sódio por dois 
íons de potássio através da membrana celular é um 
processo dependente de energia. Esse processo ocorre 
através da bomba de sódio/potássio dependente de ATP, que 
desempenha um importante papel na manutenção dos gradien-
tes de íons. A concentração extracelular de íons de sódio é maior 
que a concentração intracelular de íons de sódio. Isso contribui 
para um gradiente químico para a entrada de sódio na célula. 
Quando ocorre abertura dos canais de sódio para permitir o fluxo 
de sódio através da membrana celular, o potencial de membra-
na torna-se mais positivo. A permeabilidade da membrana da 
célula neuronal é maior para íons de potássio. Por conseguinte, 
o potencial de membrana em repouso da célula aproxima-se 
mais estreitamente do potencial de Nernst para íons potássio 
(cerca de –90 mV).
2. A resposta é D. O potencial de membrana não é afetado 
pelo bloqueio dos canais de sódio, visto que, em repouso, 
não há canais de sódio abertos. Entretanto, a despolarização da 
membrana será difícil ou até impossível em um neurônio com 
bloqueio dos canais de sódio.
3. A resposta é C. O potencial de ação será inibido pelo 
bloqueio dos canais de sódio. O potencial de ação é regulado 
pelo equilíbrio entre os canais de sódio e de potássio regula-
dos por voltagem. Os canais de sódio regulados por voltagem 
conduzem uma corrente para dentro, que despolariza a célula 
no início do potencial de ação.
4. A resposta é A. A paralisia muscular flácida em um 
padrão ascendente resulta do bloqueio dos canais de sódio 
induzido pela tetrodotoxina na junção neuromuscular. A morte 
resulta habitualmente de paralisia dos músculos respiratórios e 
insuficiência respiratória. É interessante assinalar que, embora 
os peixes Fugu acumulem uma tetrodotoxina, eles possuem 
mutações pontuais adaptadas em seus próprios canais de sódio 
que os tornam imunes aos efeitos da tetrodotoxina.
5. A resposta é E. A repolarização é prolongada devido à 
abertura e ao fechamento mais lentos dos canais de 
potássio retificadores tardios. Esses canais abrem-se em 
resposta à despolarização e contribuem para a repolarização 
rápida inicial; entretanto, como eles abrem-se e fecham-se mais 
lentamente do que os canais de sódio rápidos, dominam a fase 
de repolarização tardia do potencial de ação. A despolarização 
é causada pela rápida abertura dos canais de sódio regulados 
por voltagem.
CASO 2
1. A resposta é B. Nas células cardíacas, os canais de cál-
cio regulados por voltagem estão envolvidos na fase de 
despolarização do potencial de ação. Isso ocorre espe-
cialmente nas células nodais, que carecem de canais de sódio 
regulados por voltagem. Nas células musculares ventriculares, 
o fluxo de cálcio para dentro contribui para a fase de platô da 
despolarização. A membrana plasmática é menos permeável 
aos íons cálcio, que podem ser trocados com íons sódio intra-
celulares através do trocador de íons sódio/cálcio. Os canais de 
extravasamento permitem a saída passiva de íons potássio da 
célula, contribuindo para o potencial de membrana em repouso. 
Quando os canais de sódio estão no estado inativado, a célula 
não pode ser estimulada a sofrer despolarização e produzir o 
potencial de ação. Isso contribui para o estado refratário da 
célula.
2. A resposta é D. O influxo de cálcio deflagra a exocitose 
das vesículas sinápticas contendo neurotransmissores.Em contrapartida, o bloqueio dos canais de cálcio deprime e 
inibe a neurotransmissão e a excitação celular. O bloqueio far-
macológico dos canais de cálcio tem sido utilizado no tratamento 
de pacientes com hipertensão e com taquidisritmias cardíacas. 
O influxo de cálcio produz uma corrente positiva para dentro 
e contribui para a fase de platô da despolarização nas células 
cardíacas. O seqüestro de neurotransmissores no interior das 
vesículas pré-sinápticas é um processo dependente de ATP.
3. A resposta é B. O influxo de cálcio causou a libera-
ção maciça de neurotransmissores, incluindo acetilcolina 
e norepinefrina. Os neurotransmissores ativaram seus receptores 
pós-sinápticos, produzindo os sintomas clínicos de contração 
muscular e estimulação autônoma no Sr. M.
4. A resposta é D. O potencial de membrana em repouso resulta 
de três fatores, incluindo bombas iônicas transmembrana, 
que mantém gradientes iônicos. Essas bombas podem 
necessitar de energia, como a bomba de sódio/potássio, ou 
ser passivas, como o trocador de sódio/cálcio. Essas bombas 
contribuem para uma distribuição desigual de cargas positivas e 
RESPOSTAS DA SEÇÃO II
 !!
66 Respostas da Seção I
negativas em cada lado da membrana plasmática. A membrana 
com dupla camada lipídica é altamente impermeável a íons. Por 
conseguinte, uma diferença na permeabilidade da membrana 
a vários cátions e ânions através de canais iônicos seletivos 
também contribui para o potencial de membrana em repouso. 
Canais iônicos específicos abrem-se ou fecham-se com base na 
diferença de voltagem através da membrana.
5. A resposta é C. Os canais de potássio (retificadores 
tardios) regulados por voltagem são responsáveis pela 
fase de repolarização do potencial de ação. Os canais de 
potássio (de extravasamento) independentes de voltagem con-
tribuem para o potencial de membrana em repouso. Os canais 
de sódio regulados por voltagem são responsáveis pela fase 
rápida de despolarização. Quando abertos, os canais de cálcio 
regulados por voltagem iniciam o processo de exocitose das 
vesículas.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 7
CASO 1
1. A resposta é B. A iniciação do movimento é controlada 
por neurônios dopaminérgicos do trato nigroestriatal. O trato 
nigroestriatal contém uma via dopaminérgica, que começa 
na substância negra e termina no estriado, especificamente 
o núcleo caudado e o putâmen dos núcleos da base. Esses 
núcleos ajudam a iniciar e a controlar o movimento voluntário 
e inibem movimentos irrelevantes. A degeneração desses neu-
rônios impede que os núcleos da base iniciem adequadamen-
te a atividade motora. A reatividade e o estado de alerta são 
primariamente controlados pelo sistema de ativação reticular e 
núcleo tuberomamilar. O hipotálamo controla comportamentos 
relacionados com a fome, a sede e a regulação da temperatura. 
As emoções são controladas, em grande parte, pelo sistema 
límbico.
2. A resposta é C. A incapacidade de levantar-se de uma 
poltrona profunda é um efeito clínico que poderia ocorrer 
em conseqüência da degeneração dos neurônios de dopami-
na. Como os neurônios dopaminérgicos controlam a iniciação 
do movimento normal, a sua degeneração faz com que os 
pacientes tenham dificuldade em iniciar movimentos. Outros 
sinais e sintomas clínicos incluem rigidez muscular, tremor não-
intencional, propulsão descontrolada para a frente na marcha, 
instabilidade postural e afeto facial embotado. A combinação de 
rigidez muscular e tremor pode resultar na presença de roda 
dentada, que é uma sensação de “enrijecimento” percebida 
pelo examinador ao testar os movimentos das articulações do 
paciente. A incapacidade de movimentar um dos lados do cor-
po (hemiparesia) resulta da lesão do giro pré-central do córtex 
frontal no lado contralateral. A lesão hipotalâmica afetaria adver-
samente a regulação da temperatura. A labilidade emocional 
resultaria de lesões em porções do sistema límbico. O núcleo 
accumbens está envolvido no controle da via de recompensa 
do cérebro, que pode estar afetado em conseqüência do uso 
de drogas ilícitas.
3. A resposta é D. A levodopa é transportada através da barreira 
hematoencefálica pelo grande transportador de aminoácidos. 
Após o consumo de refeições ricas em proteínas, os com-
ponentes protéicos competem com a levodopa pelo 
seu transporte através da barreira hematoencefálica, 
o transportador pode ficar saturado, de modo que o transporte 
de levodopa torna-se ineficaz.
4. A resposta é E. A levodopa é a L-dopa, que é metabo-
lizada pela dopamina descarboxilase a dopamina no 
sistema nervoso central. Como a levodopa também pode 
ser metabolizada pela dopamina descarboxilase na periferia, é 
utilizada em combinação com a carbidopa. A carbidopa impede 
o metabolismo periférico da levodopa a dopamina, permitindo 
que a levodopa atravesse a barreira hematoencefálica. No SNC, é 
metabolizada a dopamina para exercer seu efeito agonista sobre 
os receptores de dopamina. A dopamina β-hidroxilase converte 
a dopamina em norepinefrina.
5. A resposta é E. A psicose poderia resultar de uma estimu-
lação dopaminérgica excessiva. Os antagonistas dos receptores 
de dopamina têm sido utilizados no controle dos sintomas psi-
cóticos da esquizofrenia, bem como dos vômitos (através do 
antagonismo da dopamina no centro do vômito).
CASO 2
1. A resposta é A. Os sintomas clínicos do envenenamento pela 
estricnina são causados pela inibição competitiva da ativi-
dade da glicina na medula espinal. A estricnina inibe a 
ligação da glicina a seu receptor na medula espinal. A glicina 
é um neurotransmissor de aminoácido inibitório. A sua inibição 
pela estricnina leva a uma estimulação excessiva dos impulsos 
nervosos motores aferentes, causando espasmo muscular e 
espasmo extensor (opistótono) e um espasmo facial clássico 
(riso sardônico). Tipicamente, o paciente apresenta um estado 
mental consciente entre os episódios de espasmo muscular. A 
insuficiência respiratória constitui a causa de morte desse enve-
nenamento raro. A atividade intensificada do GABA e a inibição 
da atividade da histamina causam depressão do sistema nervoso 
central e sonolência. O glutamato é um neurotransmissor de 
aminoácido excitatório no sistema nervoso central, e não nas 
células musculares periféricas. A inibição da atividade da acetil-
colina nos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos produz 
efeitos antimuscarínicos e bloqueio neuromuscular.
2. A resposta é C. Os benzodiazepínicos intensificam os efei-
tos dos neurônios GABA inibitórios no córtex cerebral. A ativida-
de intensificada do GABA diminui toda estimulação do sistema 
nervoso central e teria um efeito inibitório sobre a excitabilidade 
muscular excessiva causada pela estricnina. A levodopa é um 
agonista da dopamina utilizada no tratamento da doença de 
Parkinson. Os IMAO inibem o metabolismo das catecolaminas. 
A fenitoína é um bloqueador dos canais de sódio utilizada no 
tratamento das convulsões cerebrais e nas síndromes de dor 
neuropática.
3. A resposta é D. O glutamato exerce seu efeito excitatório ao 
abrir os canais iônicos regulados por ligantes e ao atuar 
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 67
nos receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G) de 
glutamato. A atividade excessiva do glutamato está associada à 
morte das células neuronais no contexto da isquemia. As ence-
falinas são opióides. A cafeína inibe os receptores de adenosina, 
causando um estado de alerta ao intensificar a liberação de 
norepinefrina dos neurônios pré-sinápticos. Os antidepressivos 
tricíclicos e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
impedem a recaptação de aminas biogênicas (catecolaminas e 
indolaminas).
4. A resposta é B. O donepezil exerce seu efeito terapêutico 
ao intensificar a atividade da acetilcolina. A acetilcolina é um 
neurotransmissor difuso do sistemanervoso central que regula o 
sono e o estado de vigília. O donepezil é um inibidor reversível 
da acetilcolinesterase, que impede a degradação da acetilcolina 
no cérebro. Isso permite um aumento da concentração e efeito 
da acetilcolina nos seus receptores. A escopolamina é um agente 
anticolinérgico, que causa efeitos antimuscarínicos, tais como 
sonolência e alteração do sono. A cafeína é um antagonista dos 
receptores de adenosina. A serotonina é um neurotransmissor 
de indolamina associada à regulação das emoções.
5. A resposta é D. As substâncias lipofílicas com altos coefi-
cientes de partição óleo/água em geral podem difundir-se mais 
facilmente através da barreira hematoencefálica. As substâncias 
lipossolúveis hidrofílicas com baixos coeficientes de partição 
óleo/água são excluídas. As substâncias de alto peso molecu-
lar ou de alta polaridade não atravessam facilmente a barreira 
hematoencefálica e podem necessitar de transporte facilitado 
para penetrar no sistema nervoso central.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 8
CASO 1
1. A resposta é D. Ambas as condições caracterizam-se 
por fraqueza, devido a um número diminuído de recep-
tores NM pós-sinápticos disponíveis. O tubocurare provoca 
bloqueio competitivo e direto dos receptores NM, enquanto os 
auto-anticorpos destroem o receptor NM e promovem a sua 
internalização na miastenia grave. Em ambos os casos, ocorre 
redução no número de receptores disponíveis para a ligação da 
ACh, impedindo a despolarização e resultando em fraqueza mus-
cular. A síndrome de Eaton-Lambert caracteriza-se por fraqueza 
causada pela ausência de liberação pré-sináptica de ACh, em 
conseqüência da produção de auto-anticorpos dirigidos contra 
os canais de cálcio pré-sinápticos. O hemicolínio bloqueia a 
captação pré-sináptica de colina, inibindo a síntese de ACh. O 
vesamicol impede o transporte da ACh nas vesículas de arma-
zenamento pré-sinápticas.
2. A resposta é B. A fisostigmina impede a degradação da 
ACh. A fisostigmina, um éster do ácido carbâmico, forma uma 
ligação covalente lábil com a AChE, impedindo a sua degra-
dação. Isso propicia uma concentração aumentada de ACh de 
liberação endógena na fenda sináptica, que passa a ser dis-
ponível para atuar no sítio receptor NM pós-sináptico. A ACh 
não sofre recaptação no neurônio pré-sináptico. Com efeito, a 
ACh é degradada na fenda sináptica, e a colina é reciclada no 
neurônio pré-sináptico.
3. A resposta é C. O envenenamento por organofosfora-
dos pode causar fraqueza muscular e paralisia, devido a uma 
despolarização sustentada nos receptores NM da junção neuro-
muscular (bloqueio despolarizante). Os organofosforados, como 
o diisopropil fluorofosfato, fosforilam e envenenam a AChE e 
impedem a degradação da ACh. A despolarização excessiva da 
célula muscular e a fraqueza induzidas pelo envenenamento 
por organofosforados seriam agravadas pela administração de 
fisostigmina, outro inibidor da AChE. A succinilcolina provoca 
despolarização sustentada da célula muscular e bloqueio neuro-
muscular. A fisostigmina também iria agravar a fraqueza muscular 
causada pela succinilcolina. Com efeito, todos os inibidores da 
AChE são ineficazes na reversão da fraqueza muscular quando 
esta é causada pela despolarização sustentada do receptor NM. 
A administração de fisostigmina deve melhorar a fraqueza mus-
cular causada pelo tubocurare e não deve ter nenhum efeito 
significativo sobre a fraqueza muscular causada pelo botulismo. 
O betanecol é um agonista dos receptores muscarínicos com 
seletividade quase completa pelos receptores muscarínicos. 
Pode-se esperar que o betanecol produza sinais muscarínicos, 
que seriam agravados pela administração de fisostigmina, porém 
com pouco efeito sobre a força muscular.
4. A resposta é A. O envenenamento pela escopolamina 
é revertido pela administração de fisostigmina. A escopolamina 
é um antagonista direto, principalmente dos receptores mus-
carínicos, que é capaz de atravessar a barreira hematoencefá-
lica e causar efeitos significativos no sistema nervoso central 
(SNC). A fisostigmina, uma amina terciária, é lipofílica e tem 
a capacidade de penetrar no SNC, revertendo os efeitos anti-
colinérgicos da escopolamina. A muscarina e a pilocarpina são 
agonistas diretos dos receptores muscarínicos. A pralidoxima é 
um nucleófilo potente, que reverte a ligação oxigênio–fósforo 
formada pelos organofosforados com a AChE. A nicotina é um 
agonista nAChR.
5. A resposta é C. A bradicardia seria um sinal de agonismo da 
ACh no receptor muscarínico M2 no sistema de condução cardía-
ca. O antagonismo dessa inervação parassimpática do coração 
provoca taquicardia relativa. O antagonismo dos efeitos da ACh 
na bexiga e nas glândulas salivares causa retenção urinária e 
membranas mucosas secas, respectivamente. As fasciculações 
musculares resultam do agonismo da ACh nos receptores nico-
tínicos NM.
CASO 2
1. A resposta é E. A toxina botulínica degrada a sinap-
tobrevina e impede a fusão das vesículas de armaze-
namento pré-sinápticas com a membrana celular. (A 
sinaptobrevina é uma das proteínas SNARE que interage com 
a sintaxina, produzindo exocitose das vesículas de ACh.) Em 
conseqüência, não ocorre liberação de ACh na fenda sináptica 
para atuar nos receptores NM, resultando em fraqueza muscular 
e paralisia. O vesamicol impede o transporte da ACh nas vesí-
culas de armazenamento pré-sinápticas.
68 Respostas da Seção I
2. A resposta é C. A sudorese e a diarréia podem resultar da 
administração de fisostigmina, devido à concentração aumenta-
da e a efeitos da ACh nos receptores muscarínicos. A dilatação 
pupilar resulta do antagonismo da ACh nos receptores musca-
rínicos da íris. O envenenamento pela toxina botulínica impede 
qualquer efeito da fisostigmina na função neuromuscular.
3. A resposta é A. A atropina, um alcalóide de ocorrência natu-
ral, é um antídoto para os sintomas muscarínicos, tais como 
sudorese excessiva e diarréia. A atropina é um antagonista direto 
dos receptores muscarínicos. Bloqueia competitivamente a liga-
ção da ACh nos receptores muscarínicos e resseca as secreções, 
reverte a sudorese e limita a motilidade gastrintestinal excessiva 
através de seus efeitos parassimpaticolíticos. A metacolina é um 
agonista dos receptores muscarínicos que iria agravar esses efei-
tos. A administração de mais fisostigmina também iria agravar 
os sintomas através do aumento da concentração de ACh nos 
receptores muscarínicos. A pralidoxima é um antídoto específico 
do envenenamento da AChE pós-sináptica por organofosfora-
dos. A succinilcolina provoca bloqueio despolarizante na junção 
neuromuscular.
4. A resposta é C. Os receptores muscarínicos M3 de ACh 
medeiam o tônus parassimpático nos tecidos glandulares e no 
músculo liso, contribuindo para a sudorese e a diarréia quando a 
ACh liga-se a esse subtipo de receptor. O receptor M1 é expresso 
no SNC e nos gânglios autônomos, os receptores M4 e M5, no 
SNC, e o receptor M2, no músculo cardíaco. NM é o receptor 
nicotínico na junção neuromuscular.
5. A resposta é B. O bloqueio ganglionar autônomo causa 
vasodilatação e hipotensão, visto que o tônus adrenérgico 
simpático normalmente predomina tanto nas arteríolas quanto 
nas veias. Em contrapartida, o tônus colinérgico parassimpá-
tico predomina na bexiga, no coração e no músculo liso do 
trato gastrintestinal. Em conseqüência, o bloqueio autônomo 
causaria retenção urinária, taquicardia e constipação, respecti-
vamente.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 9
CASO 1
1. A resposta é C. O vinho tinto e o queijo envelhecido 
contêm tiramina, que não pode ser metabolizada na 
presença de IMAO e desloca a NE vesicular. A tiramina, 
uma amina dietética, é o protótipo do composto simpaticomimé-
tico indireto. É normalmente metabolizada no trato gastrintestinal 
e no fígado pela MAO. Em pacientes que fazem uso de IMAO,a 
tiramina não é metabolizada no intestino e pode circular até os 
neurônios simpáticos, onde é captada e transportada pelo VMAT 
até as vesículas sinápticas. Dessa maneira, a tiramina desloca 
a NE das vesículas e provoca liberação maciça de NE através 
de reversão do transportador de NE da membrana celular. A 
tiramina não atua diretamente nos receptores adrenérgicos pós-
sinápticos. O etanol não interage diretamente com a MAO ou 
com o transportador de NE.
2. A resposta é A. A fentolamina é um antagonista !-adre-
nérgico não-seletivo, que bloqueia a vasoconstrição 
induzida pelas catecolaminas e diminui a pressão arte-
rial. Sua administração facilita a vasodilatação, diminui a resis-
tência vascular periférica e reduz a pressão arterial. A liberação 
da NE vesicular induzida pela tiramina ocorre através de reversão 
do transportador de NE e não está associada aos receptores 
α-adrenérgicos. A fentolamina não interage com a COMT.
3. A resposta é C. Os antagonistas dos receptores "-adre-
nérgicos poderiam bloquear a estimulação das cate-
colaminas no coração, mas permitir a vasoconstrição 
persistente induzida pelas catecolaminas nos recepto-
res α1-adrenérgicos. As catecolaminas podem atuar como 
agonistas nos receptores tanto α quanto β-adrenérgicos. O blo-
queio de seu efeito nos receptores β-adrenérgicos pode diminuir 
a freqüência e a contratilidade cardíacas, mas não impede o 
seu efeito no receptor α-adrenérgico vascular periférico. Nes-
sas circunstâncias, a pressão arterial pode, na verdade, aumen-
tar. Embora alguns antagonistas dos receptores β-adrenérgicos 
sejam lipofílicos e possam penetrar no SNC, causando sedação, 
eles não interagem como transportador de NE e não iriam con-
tribuir para o agravamento da depressão ou psicose. Os antago-
nistas dos receptores β-adrenérgicos não estão envolvidos no 
metabolismo da tiramina.
4. A resposta é A. A interação tiramina–IMAO poderia ter sido 
impedida pela inibição do transportador de monoami-
nas vesicular. Isso teria impedido o transporte da tiramina 
nas vesículas pré-sinápticas e o deslocamento e a liberação 
subseqüentes da NE. A inibição de qualquer uma das etapas 
na absorção da tiramina, transporte em neurônios simpáticos e 
vesículas sinápticas ou reversão da função do receptor de NE 
poderia impedir a liberação não-vesicular da NE induzida pela 
tiramina. A indução do transportador de L-aminoácidos aromá-
ticos poderia intensificar a captação de tiramina nos neurônios. 
A tirosina hidroxilase é a primeira etapa na síntese de dopamina 
a partir da tirosina. A indução do transportador de NE poderia 
intensificar a liberação de NE. O transportador de acetilcolina 
vesicular é expresso nos neurônios colinérgicos.
5. A resposta é C. O hexametônio e a mecamilamina são blo-
queadores ganglionares que bloqueiam o receptor de acetil-
colina pós-sináptico.
CASO 2
1. A resposta é B. A cocaína inibe o transportador de NE 
e impede a recaptação das catecolaminas sinápticas, 
que, dessa maneira, estão disponíveis para atuar nos 
receptores tanto ! quanto "-adrenérgicos. Em nível cen-
tral, a cocaína provoca agitação e psicose. Perifericamente, causa 
elevação da freqüência cardíaca e taquidisritmias, bem como 
constrição vascular periférica e elevação da pressão arterial. A 
intoxicação aguda pela cocaína pode resultar em convulsões, 
hemorragia intracerebral, hipertermia, taquicardia ventricular e 
fibrilação e infarto agudo do miocárdio. A cocaína não interage 
diretamente com os receptores adrenérgicos ou com a MAO. O 
Thaís Pithan Zorzo
Thaís Pithan Zorzo
Thaís Pithan Zorzo
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 69
uso crônico de cocaína pode causar infra-regulação dos recep-
tores adrenérgicos.
2. A resposta é C. Pode ocorrer elevação da pressão arterial 
se for administrado um antagonista dos receptores β-adrenérgi-
cos na presença de intoxicação aguda pela cocaína. A adminis-
tração de um antagonista dos receptores β-adrenérgicos propicia 
efeitos agonistas contínuos das catecolaminas nos receptores 
α1-adrenérgicos periféricos, contribuindo para a vasoconstrição 
periférica. Esse processo é comumente designado como “efeito 
agonista α sem oposição”. O bloqueio dos receptores β-adrenér-
gicos pode mascarar os sintomas de hipoglicemia. O bloqueio 
dos receptores β2-adrenérgicos pode precipitar constrição do 
músculo liso pulmonar e broncoespasmo, particularmente em 
pacientes asmáticos. O bloqueio dos receptores β1-adrenérgicos 
pode causar bradicardia e diminuição do débito cardíaco.
3. A resposta é C. A fentolamina é um antagonista !-adre-
nérgico não-seletivo de ação direta que provoca vasodi-
latação arterial e diminui tanto a resistência vascular sistêmica 
quanto a pressão arterial. Esse agente reduziria a elevação da 
pressão arterial do paciente induzida pela cocaína ao bloquear 
os efeitos simpáticos excessivos das catecolaminas. O metilfe-
nidato é um análogo da anfetamina que pode elevar a pressão 
arterial. A fenilefrina é um agonista α1-adrenérgico direto que 
causa vasoconstrição arterial e elevação da pressão arterial. A 
ioimbina é um antagonista α2-adrenérgico seletivo que inten-
sifica a liberação de NE e pode causar taquicardia e elevação 
da pressão arterial. A terbutalina é um agonista dos receptores 
β2-adrenérgicos que causa relaxamento do músculo liso e bron-
codilatação. Embora os receptores tanto β2 quanto α1 estejam 
presentes nos vasos arteriais, os efeitos α1 predominam no 
controle do tônus do músculo liso vascular arterial, resistência 
vascular e pressão arterial.
4. A resposta é C. A clonidina é um agonista direto dos 
receptores !2-adrenérgicos de ação central, que dimi-
nui a liberação de NE e o tônus simpático. Os efeitos 
adversos clínicos consistem em bradicardia e sedação. Esses 
efeitos adversos limitam a sua utilidade como agente anti-hiper-
tensivo. O guanabenz e a guanfacina, que também são agonistas 
dos receptores α2-adrenérgicos centrais, possuem efeitos seme-
lhantes.
5. A resposta é D. Quando utilizadas concomitantemente, a 
duloxetina e a iproniazida podem causar uma síndrome 
de serotonina clínica em virtude de sua capacidade de aumentar 
a concentração sináptica de serotonina disponível para atuar no 
receptor 5-HT1A. Os sintomas da síndrome de serotonina consis-
tem em alteração do estado mental com agitação, instabilidade 
autônoma, freqüentemente com hipertermia e anormalidades 
neuromusculares, incluindo tremor, mioclônus e hiper-reflexia. A 
síndrome ocorre mais comumente quando se utiliza mais de um 
agente em combinação, aumentando as concentrações de sero-
tonina. Os agentes implicados no desenvolvimento da síndrome 
de serotonina incluem precursores da serotonina (triptofano, die-
tilamida do ácido lisérgico [LSD]), agentes que intensificam a sua 
liberação pré-sináptica (anfetaminas), substâncias que impedem 
a recaptação de serotonina (meperidina, dextrometorfan, coca-
ína, antidepressivos cíclicos, tais como imipramina, amitriptilina, 
duloxetina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina) e 
fármacos que inibem o metabolismo da serotonina (IMAO). As 
complicações da síndrome de serotonina incluem hipertemia, 
rabdomiólise, mioglobinúria, disfunção renal e hepática aguda 
e produção de ácido láctico.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 10
CASO 1
1. A resposta é C. A lidocaína liga-se a um sítio intrace-
lular no canal de sódio regulado por voltagem, inibe a 
sua ativação e bloqueia a propagação de potenciais de 
ação nas fibras A e C nociceptivas. A exemplo de todos 
os anestésicos locais, a lidocaína é um inibidor inespecífico das 
vias sensoriais periféricas, motoras e autônomas; seu efeito está 
relacionado com a dose, a área de administração e a susceti-
bilidade intrínseca de diferentes fibras nervosas ao bloqueio no 
nervo periférico (os neurônios motores são menos suscetíveis 
doque as fibras de dor na mesma dose).
2. A resposta é D. A percepção de dor “em ardência” ou 
de natureza aguda, altamente localizada, é caracterís-
tica da primeira dor. As percepções da primeira dor são 
transmitidas rapidamente (5–25 m/s) por fibras A# 
mielinizadas sensíveis, que estão concentradas em deter-
minadas áreas, como nas pontas dos dedos das mãos, na face 
e nos lábios. Esse tipo de dor contrasta com a dor indistinta, 
difusa e menos bem localizada característica da segunda dor. 
As percepções da segunda dor são transmitidas por fibras C 
não-mielinizadas. A transmissão de impulsos das fibras C é mais 
lenta (aproximadamente 1 m/s). Por conseguinte, a percepção 
da segunda dor indistinta é freqüentemente tardia após a lesão 
tecidual inicial. Quando se administra anestesia local na área 
ao redor de um nervo periférico, diferentes fibras no interior 
do nervo são suscetíveis ao efeito do anestésico em diferentes 
velocidades. Esse fenômeno é denominado bloqueio funcio-
nal diferencial. Em geral, a primeira dor é a primeira a ser 
bloqueada, seguida da segunda dor, temperatura, tato, proprio-
cepção, tônus da musculatura esquelética e tensão voluntária.
3. A resposta é E. A hidrofobicidade moderada permite 
à lidocaína penetrar na membrana celular neuronal 
e permanecer próxima à área de administração; uma 
ligação amida impede a sua degradação por esterases. 
Os grupos estruturais dos anestésicos locais (grupo aromático, 
grupo amina, ligação éster ou amida) determinam o início, a 
duração de ação e a potência de cada anestésico. O grupo aro-
mático hidrofóbico da lidocaína permite ao anestésico penetrar 
na membrana celular neuronal e ter acesso ao lado citoplas-
mático da membrana, onde pode ligar-se ao sítio hidrofóbico 
do canal de sódio regulado por voltagem. Isso explica o seu 
rápido início de ação e potência. Essa hidrofobicidade também 
permite ao fármaco permanecer próximo à área de administra-
ção, enquanto a ligação amida impede a sua degradação pelas 
esterases teciduais locais. Esses fatores são responsáveis pela 
duração média de ação da lidocaína (cerca de 1 a 2 horas). Os 
70 Respostas da Seção I
anestésicos locais com baixa hidrofobicidade são incapazes de 
penetrar facilmente na camada lipídica da membrana neuronal; 
aqueles com alta hidrofobicidade penetram bem, porém são 
incapazes de dissociar-se da membrana no lado citoplasmático 
e são essencialmente “retidos” no interior da membrana. Os 
anestésicos locais com valor relativamente baixo de pKa estão 
primariamente em uma forma neutra no pH fisiológico e difun-
dem-se mais facilmente através das membranas celulares.
4. A resposta é B. A vasoconstrição induzida pela epi-
nefrina ajuda a manter a concentração de lidocaína 
na área de administração ao diminuir a sua taxa de 
remoção da área. O fluxo sangüíneo localmente diminuído na 
área de administração mantém uma concentração terapêutica 
do anestésico próximo ao nervo e impede que uma grande 
concentração do anestésico alcance a circulação sistêmica.
5. A resposta é B. Os anestésicos locais com ligação ami-
da são primariamente metabolizados pelas enzimas 
microssomais hepáticas do citocromo P450. São produ-
zidos metabólitos por hidroxilação aromática, N-desalquilação 
e hidrólise amida do fármaco original. A seguir, os metabólitos 
sofrem excreção renal. Os anestésicos locais com ligação éster 
são metabolizados por esterases teciduais e plasmáticas (pseu-
docolinesterases) a metabólitos hidrossolúveis, que também são 
excretados pelos rins.
CASO 2
1. A resposta é D. A tetracaína é mais hidrofóbica do que 
a lidocaína e, por conseguinte, prolonga a duração de 
ação e aumenta a potência da formulação anestésica 
tópica. A tetracaína é um anestésico com ligação éster, que 
possui um grupo butil ligado a seu grupo aromático, tornando-
a altamente hidrofóbica. Permanece na área que circunda o 
nervo por um período de tempo prolongado; após atravessar a 
membrana neuronal, possui uma interação prolongada com o 
sítio de ligação hidrofóbico no lado intracelular do canal de sódio 
regulado por voltagem. Ambas as propriedades contribuem para 
a potência e a duração de ação da LET. A lidocaína é moderada-
mente hidrofóbica e atravessa facilmente a membrana neuronal, 
porém dissocia-se mais rapidamente de seu sítio de ligação. 
Embora a tetracaína possa ser degradada por esterases teciduais 
locais, ela é liberada lentamente de seu sítio de ação, prolon-
gando a sua duração de ação. A lidocaína é um anestésico com 
ligação amida que é metabolizado por enzimas hepáticas.
2. A resposta é A. O anestésico local injetado no líquido 
cefalorraquidiano penetrou na medula espinal, inibin-
do a transmissão normal de impulsos motores. Tanto 
a anestesia epidural quanto a espinal são tipos de bloqueio 
nervoso central em que se administra o anestésico local próxi-
mo à medula espinal, inibindo a transmissão normal nas raízes 
espinais sensitivas. Como os anestésicos locais podem causar 
bloqueio inespecífico de impulsos sensoriais, motores e autô-
nomos, a perda da função motora e a hipotensão induzida por 
vasodilatação constituem complicações potenciais do bloqueio 
nervoso central. O anestésico local também pode difundir-se 
proximalmente e causar comprometimento respiratório. Outros 
transmissores centrais envolvidos na transmissão de estímulos 
nociceptivos incluem o peptídio, a substância P, a bradicinina e 
o aminoácido, glutamato. Os receptores desses transmissores 
também podem ser inibidos pelos anestésicos locais.
3. A resposta é B. Os anestésicos locais podem causar car-
diotoxicidade ao inibir a ativação dos canais de sódio 
no sistema de condução cardíaca. Isso pode causar atra-
sos e bloqueios da condução. Além disso, podem contribuir 
para a redução da contratilidade cardíaca ao diminuir as reservas 
intracelulares de cálcio. A estimulação do sistema nervoso cen-
tral e as convulsões podem estar relacionadas com o bloqueio 
excessivo e seletivo das vias inibitórias no córtex cerebral. Foi 
aventada a hipótese de que a depressão e o coma ocorrem 
através da inibição de vias tanto estimuladoras quanto inibitórias 
no cérebro por grandes concentrações de anestésicos locais. As 
reações de hipersensibilidade estão principalmente associadas 
a anestésicos locais de ligação éster, como a procaína.
4. A resposta é A. O estrato córneo é a barreira limitante à 
absorção de anestésicos locais tópicos.
5. A resposta é D. A inibição fásica, ou inibição dependente 
do uso, é o fenômeno pelo qual a condução de potenciais 
de ação é cada vez mais inibida em freqüências mais altas 
de impulsos. Os potenciais de ação que chegam rapidamente, 
transmitidos por nociceptores com alta freqüência de descarga 
nas áreas de lesão, não permitem que os canais de sódio retor-
nem ao estado de repouso entre os potenciais de ação. Ocorre 
bloqueio de um número progressivamente maior de canais pelo 
anestésico local, que não tem tempo suficiente para se dissociar 
totalmente entre os potenciais de ação. O resultado da inibição 
fásica é que a administração de anestésico local em áreas de 
lesão tecidual (e de rápida descarga dos nociceptores) irá inibir 
mais a transmissão da dor do que outros estímulos sensoriais 
ou motores.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 11
CASO 1
1. A resposta é D. Os barbitúricos aumentam a duração 
de abertura dos canais de cloreto no receptor GABAA, 
permitindo um influxo muito maior de íons cloreto e produzindo 
hiperpolarização do neurônio. Em contrapartida, os benzodia-
zepínicos aumentam a freqüência de abertura dos canais de 
cloreto no receptor GABAA. Ambos os agentes intensificam o 
efeito do GABA, o principal neurotransmissor inibitório no SNC. 
Alguns barbitúricos anestésicos, como o pentobarbital, também 
ativam direta e independentemente o receptor GABAA. Os bar-
bitúricos também inibem os impulsosexcitatórios no receptor 
AMPA, di minuindo a ativação do glutamato nesse receptor. Por 
fim, em concentrações anestésicas, alguns barbitúricos diminuem 
a abertura dos canais de sódio regulados por voltagem e inibem 
a descarga neuronal. Devido a esses vários mecanismos de ação 
e à sua propensão a causar profunda depressão do SNC e coma 
em grandes doses, os barbitúricos foram substituídos, em grande 
parte, por sedativos e agentes antiepilépticos mais seguros.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 71
2. A resposta é A. Ambos os agentes intensificam o influxo 
de cloreto mediado pelo GABAA e inibem os efeitos 
excitatórios do glutamato em seus receptores. Os bar-
bitúricos inibem a ativação do glutamato no receptor AMPA. O 
etanol inibe a ativação do glutamato no receptor NMDA. Sua 
atividade sinérgica pode causar depressão do SNC e respiratória 
potencialmente fatal. Os benzodiazepínicos são moduladores 
alostéricos positivos do receptor, aumentando a afinidade e a 
ligação do GABA ao receptor.
3. A resposta é B. Os pacientes idosos exibem uma redu-
ção da depuração hepática dos barbitúricos devido a uma 
diminuição da função metabólica hepática relacionada com a 
idade. Setenta e cinco por cento do fenobarbital é metabolizado 
pelo fígado. O restante sofre excreção renal em sua forma inalte-
rada. Com freqüência, os pacientes idosos apresentam redução 
da função renal e podem acumular fármacos que dependem 
principalmente da excreção renal. A relação entre gordura cor-
poral e músculo apresenta-se aumentada em pacientes idosos, 
o que pode permitir o acúmulo de fármacos lipofílicos nesses 
pacientes.
4. A resposta é C. Em virtude de seus efeitos inibitórios não-se letivos 
em todo o SNC, os barbitúricos podem causar amnésia para 
eventos recentes, sedação, relaxamento muscular, supressão 
dos reflexos, hipnose, coma, depressão respiratória e morte. Essa 
inibição geral da neurotransmissão excitatória contribui para a 
eficácia terapêutica do fenobarbital no tratamento das convul-
sões parciais e tônico-clônicas. O etomidato, um agonista GABA 
e agente de indução de anestesia, inibe a síntese de cortisol e de 
aldosterona. A derivação elétrica (não pulmonar) constitui a base 
molecular para os efeitos inibitórios do GABA, que é mediado 
pelos canais de cloreto abertos que atenuam o potencial de 
membrana despolarizante causado por correntes excitatórias.
5. A resposta é D. O efeito clínico dos barbitúricos no SNC 
termina pela redistribuição do fármaco para outros 
órgãos altamente perfundidos. Os barbitúricos altamente 
lipofílicos atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica, 
resultando em rápido início de ação no SNC; todavia, em virtude 
de sua lipofilicidade, eles também se redistribuem rapidamente 
para a circulação esplâncnica, o músculo e o tecido adiposo. Por 
conseguinte, sua duração de ação é mais curta que a dos bar-
bitúricos menos lipofílicos. Os barbitúricos administrados por via 
oral podem sofrer metabolismo hepático de primeira passagem, 
o que limita a sua biodisponibilidade e seus efeitos clínicos. Os 
barbitúricos induzem as enzimas CYP hepáticas do P450 res-
ponsáveis pelo seu metabolismo e, por fim, intensificam o seu 
próprio metabolismo. Isso contribui para o desenvolvimento de 
tolerância e redução da eficácia com a mesma dose. A eliminação 
renal dos barbitúricos com pKa ácido, como o fenobarbital, pode 
ser intensificada pela alcalinização da urina com bicarbonato.
CASO 2
1. A resposta é E. O ácido ibotênico exerce o seu efeito através 
da ativação direta do receptor NMDA, causando neuro-
transmissão excitatória semelhante àquela produzida pelo glu-
tamato. O ácido ibotênico também pode ativar em certo grau 
os receptores metabotrópicos de glutamato. O resultado dessa 
toxicidade consiste em contrações espasmódicas mioclônicas e 
convulsões, observadas mais freqüentemente em crianças que 
ingerem Amanita muscaria.
2. A resposta é D. O muscimol exerce seus efeitos através da 
ativação direta do receptor GABAA. Seus efeitos depressores 
no SNC estão relacionados com a sua capacidade de intensificar 
a abertura dos canais de cloreto mediada pelo GABA, aumentan-
do o influxo de cloreto e causando hiperpolarização das células 
neuronais.
3. A resposta é E. Os agonistas do GABA com efeitos clí-
nicos mais específicos exibem maior seletividade na 
sua ligação aos receptores de GABA com composições 
de subunidades específicas. Por exemplo, o sedativo zol-
pidem atua seletivamente nos receptores GABAA que contêm 
subunidades α1. De modo semelhante, o etomidato e o pro-
pofol atuam seletivamente nos receptores GABAA que contêm 
subunidades β2 e β3. A ativação não-seletiva dos receptores 
GABAA contribui para os numerosos efeitos adversos de muitos 
benzodiazepínicos e barbitúricos. O baclofen é o único agonista 
clínico do receptor GABAB.
4. A resposta é B. Ocorre abertura dos canais de sódio e 
de cálcio, e o influxo de sódio e de cálcio é aumentado 
quando os receptores ionotrópicos de glutamato são ativados. O 
influxo de sódio ou de cálcio e o efluxo de potássio contribuem 
para potenciais de membrana despolarizante e levam à ativação 
celular. Os receptores ionotrópicos de glutamato medeiam a ati-
vidade sináptica excitatória rápida. Os íons magnésio bloqueiam 
o receptor de glutamato NMDA na membrana em repouso, e é 
necessária a despolarização da membrana concomitantemente 
com a ligação do agonista para reverter o bloqueio dos canais 
de íons pelo magnésio. Os receptores metabotrópicos de glu-
tamato estão acoplados às proteínas G e sistemas de segundos 
mensageiros que utilizam a fosfolipase C ou a adenilil ciclase. 
A ativação dos receptores de GABA abre os canais de cloreto e 
aumenta o influxo de cloreto.
5. A resposta é C. A ativação e a excitação excessivas mediadas 
pelo glutamato podem levar a um aumento do cálcio intrace-
lular e lesão celular. O antagonismo do glutamato pode ser 
benéfico para limitar a evolução da demência e de outras 
doenças neurodegenerativas. Não foi constatado ser o antago-
nismo do glutamato benéfico na prevenção das seqüelas do 
acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico; de fato, 
esses tratamentos podem causar efeitos semelhantes aos da 
esquizofrenia. O antagonismo do glutamato também pode ser 
benéfico no tratamento da hiperalgesia e da sensibilização cen-
tral, bem como no tratamento antiepiléptico.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 12
CASO 1
1. A resposta é D. A perda dos neurônios dopaminérgicos 
na substância negra contribui para a atividade reduzi-
72 Respostas da Seção I
da da via direta e a inibição do movimento. Em contrapar-
tida, a perda da inibição dopaminérgica provoca hiperatividade 
da via indireta, resultando também em movimento reduzido. 
Normalmente, a dopamina estimula os neurônios da via direta 
e inibe os da via indireta, resultando em movimento intencional. 
Quando ocorre perda desses neurônios dopaminérgicos, obser-
va-se uma falta generalizada de movimento ou hipocinesia. Os 
neurônios espinhosos médios do estriado liberam GABA, que 
modula a atividade e o equilíbrio das vias direta e indireta e 
o movimento subseqüente. A via tuberoinfundibular consiste 
em neurônios dopaminérgicos que se projetam no hipotálamo. 
Esses neurônios inibem tonicamente a liberação de prolactina. 
A área postrema é um dos órgãos circunventriculares que atuam 
como quimiorreceptores sangüíneos e permitem uma comuni-
cação entre o sangue e o SNC.
2. A resposta é C. A levodopa/carbidopa irão melhorar 
notavelmente os sintomas do Sr. S. Entretanto, a levodo-
pa não irá impedir a perda progressiva dos neurônios dopa-
minérgicos nem a evolução da doença. A levodopa/carbidopa 
não restauram a função normal dos neurônios dopaminérgicos 
nigroestriatais lesados.
3. A resposta é B. O paciente irá desenvolver tolerância à 
levodopa e necessitarde doses crescentes com o decorrer 
do tempo para obter a mesma melhora clinicamente signifi-
cativa dos sintomas. Irá também desenvolver sensibilização à 
levodopa, manifestada por períodos de movimento discinético 
pouco depois da administração de levodopa. Esses períodos 
“ligados” podem ser controlados pelo uso de doses menores 
de levodopa, mas não pela interrupção temporária do fármaco. 
Todavia, com o decorrer do tempo, a levodopa perde a sua 
eficácia no controle dos sintomas da doença de Parkinson. O 
desenvolvimento de tolerância e de sensibilização contribui para 
um estreitamento do índice terapêutico do fármaco.
4. A resposta é E. A terapia com agonistas da dopamina 
constitui um tratamento inicial efetivo para doença de 
Parkinson em pacientes jovens. A monoterapia com pra-
mipexol ou com ropinirol retarda o início dos períodos “desliga-
dos” e das discinesias, embora esses fármacos tenham maior 
incidência de efeitos adversos em comparação com a levodopa. 
A terapia com levodopa é bastante eficaz no tratamento inicial 
dos sintomas de Parkinson. Entretanto, como a resposta a seus 
efeitos declina com o tempo e está associada ao desenvolvimen-
to de períodos “ligados” e “desligados”, a terapia com levodopa 
deve ser instituída quando outros tratamentos não conseguem 
mais controlar os sintomas parkinsonianos. Qualquer atraso adi-
cional na instituição da terapia com levodopa está associado a 
redução da eficácia do fármaco e aumento da mortalidade. Os 
inibidores do metabolismo da dopamina, como a selegilina, a 
rasagilina e a entacapona, aumentam a eficácia da levodopa.
5. A resposta é C. Esses agentes modificam os interneurô-
nios colinérgicos estriatais, que regulam as vias direta 
e indireta. Ambos são antagonistas dos receptores muscarí-
nicos, que reduzem o tônus colinérgico no SNC. A amantadina 
bloqueia os receptores NMDA excitatórios e é utilizada no tra-
tamento das discinesias induzidas pela levodopa num estágio 
tardio da evolução da doença.
CASO 2
1. A resposta é A. As anfetaminas deslocam a dopamina 
das vesículas pré-sinápticas e causam estimulação do 
SNC. As anfetaminas também atuam diretamente nos recepto-
res dopaminérgicos pós-sinápticos e exercem ações inibitórias 
sobre a MAO. O efeito dessas múltiplas ações no sistema meso-
límbico contribui para a estimulação do SNC e o comportamento 
paranóide e esquizofreniforme exibido por pacientes intoxicados 
com anfetaminas. Embora o ecstasy seja usado na tentativa 
de produzir uma “onda”, a overdose pode causar a liberação 
inespecífica de muitas aminas biogênicas, com conseqüentes 
hiperatividades adrenérgica e serotoninérgica. A estimulação dos 
neurônios dopaminérgicos na área postrema provoca náusea e 
vômitos, mas não alucinações.
2. A resposta é C. A dopamina em excesso no estriado 
aumenta a atividade da via direta e desinibe a atividade da 
via indireta, resultando em aumento do movimento motor. Os 
movimentos repetitivos, tais como os dentes nessa paciente, são 
característicos da intoxicação por anfetamina. A perturbação do 
tônus dopaminérgico na área tegmental ventral do mesencéfalo 
irá afetar projeções para áreas do sistema límbico. Essas vias 
podem estar envolvidas no desenvolvimento da esquizofrenia.
3. A resposta é E. Podem ocorrer convulsões em conseqüência 
do uso de ecstasy (ou de outros agentes simpaticomiméticos) 
quando o indivíduo está tomando tranilcipromina, um IMAO. As 
anfetaminas provocam a liberação de dopamina e de outras ami-
nas biogênicas das vesículas de armazenamento. Essas aminas 
excitatórias são incapazes de ser metabolizadas na presença de 
IMAO, resultando em aumento das atividades dopaminérgica, 
adrenérgica e serotoninérgica. A estimulação excessiva desses 
sistemas pode levar à agitação do SNC, alucinações, convulsões, 
taquicardia e elevação da pressão arterial.
4. A resposta é A. A marcha arrastada constitui um efeito 
extrapiramidal associado a agentes antipsicóticos típicos. Esses 
efeitos são causados pelo bloqueio D2 no estriado, com sin-
tomas parkinsonianos resultantes. A hipotensão ortostática e 
a sedação são causadas por antagonismo α-adrenérgico na 
periferia e no sistema de ativação reticular, respectivamente. 
A galactorréia e a amenorréia podem resultar da desinibição 
dos efeitos dopaminérgicos sobre a secreção de prolactina na 
hipófise.
5. A resposta é B. O haloperidol é um agente antipsicótico 
típico da butirofenona, com efeitos antagonistas D2 potentes. 
Foi formulada a hipótese de que suas ações nos receptores 
D2 no hipotálamo podem contribuir para a sua associação ao 
desenvolvimento da síndrome maligna neuroléptica. A clorpro-
mazina, um agente antipsicótico típico fenotiazínico, é menos 
potente do que o haloperidol. A clozapina e a quetiapina são 
agentes antipsicóticos atípicos com afinidade ainda menor pelos 
receptores D2. A clozapina está associada a um pequeno risco 
de desenvolvimento de agranulocitose.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 73
CASO 3
1. A resposta é C. A proclorperazina atua ao bloquear os 
receptores D2 na área postrema próximo ao quarto ven-
trículo. A inibição dos neurônios dopaminérgicos nessa região 
controla a náusea. A proclorperazina, por ser uma fenotiazina, 
também pode bloquear os receptores muscarínicos periféricos, 
causando boca seca, constipação e dificuldade na micção. As 
fenotiazinas também antagonizam os receptores α-adrenérgi-
cos periféricos, causando hipotensão ortostática. O bloqueio dos 
receptores D2 no sistema mesolímbico está associado a uma 
redução dos sintomas positivos da esquizofrenia. Os tratamentos 
para doença de Parkinson incluem agentes que estimulam os 
receptores dopaminérgicos no sistema nigroestriatal.
2. A resposta é D. Os efeitos adversos das fenotiazinas incluem 
“efeitos extrapiramidais” causados pelo antagonismo dos recep-
tores D2 fora dos sistemas mesolímbico e mesocortical. O blo-
queio dos receptores no sistema nigroestriatal pode 
causar alteração do tônus muscular e reações distônicas 
agudas. Essas reações manifestam-se comumente como sen-
sação de aperto muscular na face e na região do pescoço, 
com dificuldade em abrir a boca (trismo), desvio do olho e 
rotação do pescoço. Os sintomas parkinsonianos e a discinesia 
tardia são outros efeitos extrapiramidais associados ao uso a 
longo prazo de agentes antipsicóticos. Os sintomas parkinsonia-
nos são causados pelo antagonismo dos receptores D2 na via 
indireta do sistema nigroestriatal, enquanto a discinesia tardia 
é provavelmente causada por adaptações dos receptores, que 
resultam em atividade dopaminérgica excessiva nesse trato. O 
bloqueio dos receptores D2 na hipófise pode causar secreção 
de prolactina, resultando em amenorréia, galactorréia e resultado 
falso-positivo do teste de gravidez. O afeto embotado e a alogia 
são considerados sintomas negativos da esquizofrenia, prova-
velmente mediados pela alteração da atividade dopaminérgica 
no sistema mesocortical. Acredita-se que os sintomas positivos 
da esquizofrenia, incluindo delírios e fala e comportamento 
desorganizados, sejam mediados pela atividade dopaminérgica 
excessiva no sistema mesolímbico.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 13
CASO 1
1. A resposta é E. O diagnóstico de transtorno depressivo maior 
para a Sra. R. baseia-se na presença de vários sintomas de 2 
meses de duração, incluindo sentimento de tristeza, desam-
paro e inadequação, perda do apetite e perda de peso e difi-
culdade em dormir. A presença desses sintomas por mais de 
2 semanas constitui um único episódio depressivo. A Sra. R. 
apresenta sintomas de depressão típica, o que contrasta com 
os sintomas da depressão atípica, que incluem aumento do 
apetite, hipersonia e sensibilidade à crítica.
2. A resposta é B. A fluoxetina impede a recaptação de 
serotonina pelo transportador de serotonina nos neurônios 
pré-sinápticos.Essa ação aumenta a concentração disponível de 
serotonina na sinapse, que atua em seu receptor. A fluoxetina é 
um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS). Mos-
tra-se eficaz no tratamento da depressão, da ansiedade e do 
transtorno obsessivo-compulsivo. Em virtude de sua seletividade, 
a fluoxetina (e os outros ISRS) possui menos efeitos adversos 
tóxicos do que os antidepressivos cíclicos.
3. A resposta é D. São necessárias várias semanas para 
que os auto-receptores se tornem dessensibilizados 
às concentrações sinápticas elevadas de serotonina 
produzidas pela fluoxetina. Após iniciar o tratamento, as 
concentrações sinápticas aumentadas de serotonina fazem com 
que os auto-receptores pré-sinápticos infra-regulem a síntese e 
a liberação de serotonina. O tratamento crônico leva eventual-
mente à infra-regulação do auto-receptor e ao aumento da neu-
rotransmissão. Esse processo leva várias semanas e constitui a 
provável explicação para a demora observada na eficácia clínica 
dos ISRS e dos inibidores da recaptação de norepinefrina.
4. A resposta é E. Os pacientes com transtorno afetivo bipolar 
podem sofrer uma rápida mudança de humor da depressão para 
a mania após iniciar o tratamento com antidepressivos, como a 
fluoxetina. Embora esses pacientes sintam-se “bem” e tenham 
um humor elevado e energia, necessitam de tratamento com 
estabilizadores do humor, visto que correm risco de desfechos 
adversos em conseqüência de seu comportamento maníaco. 
Além disso, os pacientes com episódios mistos de mania e 
depressão correm alto risco de suicídio.
5. A resposta é B. O lítio possui índice terapêutico estreito e 
pode causar numerosos efeitos adversos, incluindo hipotireoi-
dismo e desenvolvimento de bócio da tireóide. Outros efeitos 
adversos do lítio incluem desenvolvimento de diabetes insípido 
nefrogênico, anormalidades da onda T no ECG e alterações no 
equilíbrio do potássio. A toxicidade aguda pode causar náusea, 
vômitos, confusão, tremores e convulsões. A psicose pode ser 
induzida pelos agentes semelhantes à anfetamina, que impe-
dem o armazenamento vesicular de neurotransmissores. A dis-
função sexual constitui um efeito adverso potencial dos ISRS. A 
hipotensão ortostática pode representar um efeito adverso dos 
antidepressivos tricíclicos.
CASO 2
1. A resposta é C. A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico, 
que exerce o seu efeito terapêutico ao impedir a recaptação de 
serotonina e de norepinefrina pelos seus respectivos transporta-
dores. Além de inibir o efeito desses transportadores, os antide-
pressivos tricíclicos atuam em vários outros receptores. Podem 
causar numerosos efeitos adversos, incluindo efeitos antimus-
carínicos (anticolinérgicos), anti-histamínicos e antiadrenérgicos. 
A selegilina é um IMAO. A paroxetina é um inibidor seletivo da 
recaptação de serotonina (ISRS), que tem menos probabilidade 
de causar efeitos adversos anticolinérgicos ou cardiotoxicidade. A 
bupropiona é um antidepressivo atípico que pode provocar con-
vulsões em overdose. A sumatriptana é um agonista dos recepto-
res de serotonina que é utilizada no tratamento da enxaqueca.
2. A resposta é A. Além de seus efeitos antagonistas nos recep-
tores muscarínicos, histamínicos e adrenérgicos, os antidepressi-
74 Respostas da Seção I
vos cíclicos também ligam-se aos canais de sódio cardía-
cos e inibem a sua atividade, causando despolarização tardia 
e bloqueio da condução. O tratamento do bloqueio dos canais 
de sódio cardíacos consiste na administração de injeção intra-
venosa direta de bicarbonato de sódio para superar o bloqueio 
dos canais de sódio. A inibição dos receptores α1-adrenérgicos 
pelos antidepressivos cíclicos contribui para a hipotensão, que 
pode ser profunda no contexto da overdose. O lítio bloqueia 
os canais de potássio cardíacos, causando anormalidades da 
repolarização e ondas T anormais no ECG.
3. A resposta é E. A mirtazapina é um antidepressivo atípico 
que bloqueia os receptores 5HT2A, 5HT2C, e o auto-receptor 
α2-adrenérgico. A dexfenfluramina é um derivado halogenado 
da anfetamina, com efeitos semelhantes aos da anfetamina e 
efeitos serotoninérgicos modestos. A imipramina é um antide-
pressivo cíclico. A tiramina é a unidade formadora na síntese de 
catecolaminas. O ondansetron é um antagonista da serotonina 
utilizado como antiemético.
4. A resposta é B. Pode ocorrer toxicidade por lítio em pacientes 
que apresentam insuficiência renal. Como cátion monova-
lente, o lítio é secretado e reabsorvido nos túbulos renais. Quan-
do ocorre desenvolvimento de insuficiência renal, a eliminação 
normal do lítio torna-se limitada, e as concentrações de lítio no 
soro e no sistema nervoso central podem tornar-se tóxicas. O 
hipotireoidismo constitui um efeito adverso potencial da terapia 
com lítio.
5. A resposta é B. A primeira etapa enzimática e que limita a 
velocidade no processo de síntese da serotonina é a triptofano 
hidroxilase. A tiramina hidroxilase é a primeira etapa que limita 
a velocidade na síntese de dopamina e norepinefrina. A descar-
boxilase de L-aminoácidos aromáticos converte o 5-hidroxitripto-
fano em serotonina. A catecol-O-metiltransferase metaboliza as 
monoaminas, primariamente no espaço extracelular do sistema 
nervoso periférico.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 14
CASO 1
1. A resposta é B. Rob apresentou uma propagação da atividade 
convulsiva das mãos para o braço e, a seguir, para a perna. Essa 
seqüência de propagação é compatível com a propa-
gação da atividade sincrônica através do homúnculo 
motor, também conhecida como marcha jacksoniana. Quando 
uma rajada local de atividade neuronal não pode ser contida 
pela inibição circundante, o disparo sincronizado de um foco 
convulsivo pode propagar-se para regiões adjacentes do córtex. 
Inicialmente, isso pode manifestar-se na forma de uma aura; 
no caso de Rob, manifestou-se na forma de olhar fixo, rece-
oso e perplexo, seguido das manifestações clínicas do disparo 
sincronizado. As manifestações clínicas da atividade convulsiva 
dependem da área do cérebro envolvida.
2. A resposta é C. A perda do influxo de GABA resulta 
em atividade tônica, enquanto uma oscilação entre 
os impulsos inibitórios do GABA e os impulsos exci-
tatórios do glutamato resulta em atividade clônica. A 
perda súbita inicial da inibição do GABA leva a uma longa sal-
va de descargas neuronais, causando contração dos músculos 
agonistas e antagonistas (isto é, atividade tônica). Quando a 
inibição mediada pelo GABA é restaurada, uma oscilação entre 
os efeitos inibitórios do GABA e os efeitos excitatórios do gluta-
mato mediados por AMPA e por NMDA provoca os movimentos 
clônicos (isto é, atividade clônica).
3. A resposta é A. Uma neoplasia focal poderia alterar 
o ambiente neuronal local e comprometer os meca-
nismos normalmente protetores, que impedem uma 
descarga sincrônica anormal. Qualquer processo capaz de 
alterar o ambiente neuronal e de comprometer os mecanis-
mos protetores normais, que impedem uma descarga sincrônica 
anormal, pode contribuir para a atividade convulsiva. Isso inclui 
anormalidades dos canais iônicos, toxinas, lesão cerebral prévia 
(por exemplo, acidente vascular cerebral, traumatismo), neo-
plasia, infecção ou febre alta. O mecanismo exato pelo qual os 
tumores causam convulsões permanece desconhecido.
4. A resposta é E. Os agentes antiepilépticos atuam de modo 
pleiotrópico. Entretanto, a fenitoína, a carbamazepina, o ácido 
valpróico e a lamotrigina possuem, em comum, efeitos de 
bloqueio dos canais de sódio. Ao intensificar a inibição 
mediada pelos canais de sódio, esses fármacos prolongam o 
estado inativado desses canais. Essa ação impede a descarga 
neuronal repetitiva e a atividade convulsiva.
5. A resposta é A. A carbamazepina tem menos efeitos 
adversos e interações medicamentosas potenciais do 
que a fenitoínae constitui o fármaco de escolha para pacien-
tes com convulsões parciais simples e complexas. O seu meta-
bólito, a 10,11-epoxicarbamazepina, possui efeitos semelhantes 
de bloqueio dos canais de sódio. A carbamazepina intensifica o 
seu próprio metabolismo pela indução do sistema enzimático 
P450, de modo que a sua meia-vida diminui gradualmente com 
o tratamento crônico.
CASO 2
1. A resposta é C. A hiperplasia gengival é um efeito adver-
so potencial da terapia com fenitoína. Outros efeitos adversos 
incluem traços faciais grosseiros, hirsutismo, anemia megalo-
blástica e dermatite. Os efeitos adversos relacionados com a 
dose estão primariamente relacionados com o sistema nervoso 
central e incluem sonolência, confusão, ataxia, incoordenação e 
nistagmo. A síndrome de hipersensibilidade à fenitoína consiste 
em exantema, que pode descamar, febre, eosinofilia e hepatite. 
A pancreatite de ocorrência rara, porém potencialmente fatal, 
tem sido observada em associação à terapia com ácido valprói-
co. Foi relatada a ocorrência de anemia aplásica e de insuficiên-
cia hepática em associação ao uso de felbamato. Apesar de não 
provocarem crises de ausência como efeito adverso potencial, 
os barbitúricos podem exacerbar esse tipo de convulsão.
2. A resposta é A. A eritromicina inibiu o metabolismo 
P450 hepático da fenitoína e causou uma elevação de suas 
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 75
concentrações plasmáticas, com toxicidade clínica subseqüen-
te. Outros fármacos passíveis de inibir esse sistema enzimáti-
co, como o cloranfenicol, a cimetidina e a isoniazida, também 
podem causar toxicidade da fenitoína quando administrados 
concomitantemente com fenitoína. Em contrapartida, os fárma-
cos que induzem a atividade do P450, como a carbamazepina, 
podem contribuir para concentrações subterapêuticas de feni-
toína.
3. A resposta é D. A fenitoína bloqueia os canais de sódio 
nos neurônios de descarga rápida e impede as convul-
sões parciais e generalizadas secundárias. A fenitoína 
diminui a velocidade de recuperação dos canais de sódio do 
estado inativado. Seu efeito sobre os canais de sódio é maior 
nos neurônios de descarga rápida. Impede o desvio despola-
rizante paroxístico que inicia as convulsões parciais e impede 
a propagação da atividade convulsiva associada a convulsões 
tônico-clônicas generalizadas secundárias. A fenitoína não tem 
nenhum efeito nas crises de ausência, nas quais a velocidade 
de abertura e de fechamento dos canais de sódio é demasiada-
mente lenta para responder à inibição da inativação dos canais 
de sódio dependentes do uso.
4. A resposta é D. O ácido valpróico limita a ativação dos 
canais de cálcio do tipo T e intensifica a inibição media-
da pelo GABA das crises de ausência. Além disso, diminui 
a velocidade de recuperação dos canais de sódio do estado 
inativado. Em virtude de seus numerosos efeitos na limitação 
da atividade convulsiva, o ácido valpróico é um dos agentes 
antiepilépticos mais eficazes no tratamento das síndromes de 
epilepsia com tipos mistos de convulsões. A etossuximida inibe 
a abertura dos canais de cálcio do tipo D e constitui o agente de 
primeira linha no tratamento de pacientes com crises de ausên-
cia. Esse fármaco não afeta os canais de sódio. A gabapentina 
aumenta as concentrações de GABA nos neurônios, porém inibe 
a atividade convulsiva primariamente ao inibir a abertura dos 
canais de cálcio ativados por alta voltagem. A carbamazepina 
prolonga a inibição dos canais de sódio e é terapêutica para as 
convulsões parciais e generalizadas secundárias, mas não para 
as crises de ausência.
5. A resposta é C. Tanto os benzodiazepínicos quanto 
os barbitúricos intensificam a inibição mediada pelo 
GABA, porém apenas os barbitúricos são capazes de 
aumentar a atividade no receptor de GABA na ausên-
cia deste. Ambos os tipos de fármacos ligam-se ao complexo 
receptor de GABA. Os benzodiazepínicos são intensificadores 
alostéricos da atividade do GABA endógeno, aumentando a afi-
nidade do GABA pelo seu receptor. Em contrapartida, os barbi-
túricos intensificam os efeitos do GABA, porém também atuam 
diretamente sobre os canais deste e, portanto, possuem ampla 
atividade inespecífica. A ação dos barbitúricos sobre a inibição 
do GABA nas células retransmissoras talâmicas intensifica as 
correntes dos canais de cálcio do tipo T, exacerbando a atividade 
da crise de ausência. Tanto os benzodiazepínicos quanto os 
barbitúricos produzem sedação como efeito adverso. Ambos os 
tipos de fármacos podem causar sintomas de abstinência aguda 
com a retirada do fármaco.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 15
CASO 1
1. A resposta é E. O isoflurano permite uma anestesia 
mais potente, enquanto o óxido nitroso facilita uma 
indução e recuperação mais rápidas. Trata-se de um exem-
plo de anestesia balanceada. Vários agentes anestésicos são 
utilizados em combinação para alcançar os objetivos de indu-
ção e recuperação rápidas, bem como potência da anestesia, 
enquanto se limitam os efeitos adversos de qualquer agente 
individual. O isoflurano exibe maior tempo de indução; porém, é 
um anestésico potente e barato, com baixa incidência de efeitos 
adversos. O óxido nitroso exibe um tempo rápido de indução e 
de recuperação e tem um alto índice analgésico, porém menor 
potência. O óxido nitroso isoladamente é incapaz de produzir 
anestesia completa, mesmo com volume de 80%.
2. A resposta é D. À medida que a pressão parcial no SNC 
equilibra-se com a pressão parcial inspirada mais alta 
do anestésico, pode ocorrer depressão cardiopulmonar. 
Se a dose de um anestésico inalatório for semelhante a uma 
“dose de ataque” pela administração de uma pressão parcial 
inspirada mais alta, a pressão parcial no SNC será alcançada mais 
rapidamente. Se a pressão parcial no SNC continuar aumentan-
do acima da pressão parcial do anestésico para a pressão parcial 
mais alta (de ataque) do anestésico inspirado, poderá ocorrer 
depressão cardiopulmonar.
3. A resposta é B. O óxido nitroso difunde-se rapidamente 
do sangue, substituindo o ar inspirado e diminuindo a 
pressão parcial alveolar (e arterial subseqüente) de oxi-
gênio. Trata-se de um exemplo de hipóxia difusional. Durante a 
recuperação da anestesia com óxido nitroso, este difunde-se do 
sangue para os alvéolos com alta velocidade. O que distingue 
o óxido nitroso de outros anestésicos inalatórios é a pressão 
parcial alta no sangue venoso misto que retorna ao pulmão 
(uma conseqüência de sua baixa potência). Por conseguinte, 
no início do washout, a pressão alveolar de óxido nitroso estará 
elevada (> 0,5 atm). Se a pressão parcial remanescente for 
fornecida pelo ar, a PO2 pode ser aproximadamente metade 
nos alvéolos. Quando a pressão parcial de oxigênio diminui nos 
alvéolos, existe uma menor quantidade de oxigênio disponível 
para difusão no sangue, podendo resultar em hipóxia.
4. A resposta é A. As crianças apresentam uma maior taxa 
de ventilação alveolar, pulmões menores e menor capa-
cidade dos tecidos para anestésicos; isso reduz o tempo 
para o equilíbrio entre as pressões parciais inspirada 
e alveolar e entre as pressões parciais alveolar e teci-
dual. As maiores taxas de ventilação aceleram a indução. O 
débito cardíaco mais alto tende a reduzir a indução. As crianças 
apresentam maiores taxas de ventilação, um fluxo sangüíneo 
proporcionalmente maior para o grupo altamente vascularizado 
(cérebro) e menor capacidade dos tecidos para anestésicos. 
Esses fatores aceleram a velocidade de saturação dos tecidos 
com anestésico em crianças, e mais do que compensa o efeito 
do débito cardíaco ao retardar a taxa de elevação da pressão 
76 Respostas da Seção I
alveolar para a pressão parcial inspirada. O grau de aceleração do 
início da anestesia em comparação com um adulto irá aumentar 
com o coeficiente de partição sangue–gás do anestésico.Os 
anestésicos limitados pela ventilação exibem uma indução mais 
rápida em crianças.
5. A resposta é C. A potência de um anestésico aumenta à 
medida que a sua solubilidade aumenta em óleo. A regra 
de Meyer Overton prevê que a potência de um anestésico geral 
pode ser prevista a partir de seu coeficiente de partição óleo/gás. 
A potência de um anestésico está inversamente relacionada 
com a sua CAM. Todos os anestésicos gerais apresentam baixos 
índices terapêuticos.
CASO 2
1. A resposta é A. O óxido nitroso possui um coeficiente 
de partição sangue–gás baixo. Equilibra-se muito rapida-
mente, e a difusão do óxido nitroso do sangue para os alvéolos 
desloca o ar rico em oxigênio, resultando em hipóxia (hipóxia 
difusional). O óxido nitroso tornou-se uma droga inalada rela-
tivamente comum de abuso, utilizada na tentativa de ter uma 
“onda”. Os usuários buscam os sintomas eufóricos de aturdimen-
to, incoordenação, alucinações e delírios após a inalação do gás. 
Os sintomas de intoxicação são mais pronunciados quando o 
óxido nitroso é inalado em espaços fechados. O óxido nitroso 
é facilmente disponível em embalagens para creme chantili e é 
vendido na Internet. O óxido nitroso apresenta uma CAM muito 
alta, o que o torna um anestésico geral menos potente. Por esses 
motivos, é utilizado em combinação com outros anestésicos 
inalados, visto que a elevada pressão parcial inspirada de óxido 
nitroso necessária para obter uma anestesia plena com esse 
agente impediria uma oxigenação adequada. O óxido nitroso 
possui um alto índice analgésico e é um bom analgésico. O 
halotano é metabolizado pelo fígado.
2. A resposta é D. Os anestésicos limitados pela perfusão apre-
sentam uma constante de tempo para o equilíbrio entre 
as pressões parciais alveolar e inspirada semelhante à 
constante de tempo para o equilíbrio entre as pressões 
parciais tecidual e arterial. Os tempos de indução e de 
recuperação são relativamente curtos quando comparados com 
aqueles dos anestésicos limitados pela ventilação. Os anesté-
sicos limitados pela ventilação apresentam alto coeficiente de 
partição sangue–gás e taxa elevada de captação dos alvéolos 
para o sangue. Isso diminui a taxa com que a pressão parcial 
alveolar aumenta para a pressão parcial inspirada. A constante 
de tempo para o equilíbrio entre as pressões parciais tecidual 
e arterial é aproximadamente a mesma para ambos os grupos 
de anestésicos.
3. A resposta é C. Os órgãos do grupo ricamente vascularizado 
(cérebro e órgãos viscerais) exibem baixa capacidade para 
anestésicos, porém fluxo sangüíneo alto para o com-
partimento. Os anestésicos gerais equilibram-se rapidamente 
com esse compartimento. O compartimento do grupo muscular 
apresenta alta capacidade para anestésicos e fluxo sangüíneo 
moderado, enquanto o compartimento do grupo adiposo tem 
uma capacidade muito alta para anestésicos, porém baixo fluxo 
sangüíneo.
4. A resposta é C. A cetamina é um anestésico dissociativo inco-
mum que aumenta o tônus simpático e o débito cardíaco.
5. A resposta é E. A hipertermia maligna é causada pelo efluxo 
descontrolado de cálcio do retículo sarcoplasmático. 
Esse efeito adverso raro do halotano (e de outros anestési-
cos halogenados) é causado por uma mutação herdada no 
receptor de rianodina do retículo sarcoplasmático, que causa 
a liberação de cálcio. Os sintomas consistem em contração 
muscular excessiva, tetania e produção de calor. O dantroleno, 
que é utilizado no tratamento da hipertermia maligna, é um 
relaxante muscular que bloqueia a liberação de cálcio pelo 
retículo sarcoplasmático.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 16
CASO 1
1. A resposta é C. O estímulo inicial, isto é, o calor inten-
so, estimulou os receptores TRPV termossensíveis nos 
neurônios sensitivos primários. A lesão tecidual causada 
pela queimadura estimulou a produção de ativadores 
químicos, incluindo prótons e cininas. (Outros ativadores quí-
micos associados a lesão celular e inflamação incluem prótons, 
ATP, citocinas, fator de crescimento neural e bradicinina.) Os 
canais de sódio regulados por voltagem nas fibras A# e 
C foram ativados e transmitiram sinais ao corno dorsal 
da medula espinal, onde canais de cálcio regulados por 
voltagem do tipo N controlaram a liberação de neuro-
transmissores nos neurônios de projeção secundários. 
Os receptores de ATP, P2X e P2Y, são estimulados pelo ATP 
extracelular, que é habitualmente liberado em decorrência de 
lesão celular. Os receptores TRPM são estimulados por tem-
peraturas frias. Os peptídios opióides (dinorfinas, encefalinas e 
β-endorfinas), a norepinefrina, a serotonina, a glicina e o GABA 
são neurotransmissores inibitórios que modulam a transmissão 
na medula espinal e alteram a percepção de dor. Os receptores 
de glutamato na medula espinal são alterados e ativados no 
contexto de sensibilização central à dor.
2. A resposta é D. Os opióides, a morfina e o remifentanil são 
agonistas dos receptores $ que inibem a transmissão 
sináptica no cérebro, no tronco encefálico, na medula espinal 
e nos neurônios sensoriais periféricos. Inibem a liberação 
de vesículas pré-sinápticas dos aferentes primários ao 
diminuir a condutância pré-sináptica de cálcio. Hiperpolarizam 
os neurônios pós-sinápticos ao intensificar a condutância 
de potássio. Nesse caso, o remifentanil foi utilizado na forma 
de infusão contínua para manter o controle da dor durante a 
cirurgia. Como o remifentanil apresenta curta duração de ação, 
J.D. recebeu doses intravenosas diretas de morfina de ação 
mais longa para controlar a dor após a cirurgia. Os receptores 
κ opióides sofrem a ação das dinorfinas endógenas, ao contrá-
rio das encefalinas e das β-endorfinas, que são agonistas nos 
receptores µ e δ.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 77
3. A resposta é A. Os analgésicos de associação de opi-
óide–acetaminofen atuam por diferentes mecanismos 
para reduzir a sensação dolorosa e são sinérgicos em 
seu efeito. Os opióides atuam sobre os receptores µ para inibir 
a transmissão sináptica de impulsos no cérebro, no tronco ence-
fálico, na medula espinal e na periferia. O acetaminofen inibe 
a síntese central de prostaglandinas; é um analgésico de ação 
central, mas não antiinflamatório. Os opióides e o acetaminofen 
não exercem nenhum efeito significativo sobre o metabolismo 
um do outro. Podem ocorrer tolerância e adicção a opióides 
não relacionadas com a presença de acetaminofen.
4. A resposta é C. A amitriptilina é um antidepressivo tricícli-
co. Aumenta as projeções noradrenérgicas e serotoni-
nérgicas moduladoras na medula espinal ao reduzir a 
recaptação dessas aminas. Seu efeito analgésico deve-se 
também ao bloqueio dos canais de sódio e à excitabilidade 
da membrana. Nos casos de dor neuropática, a amitriptilina 
limita a neurotransmissão anormal e reduz a sensibi-
lização central. Os inibidores específicos da recaptação de 
serotonina não são particularmente eficazes no alívio da dor 
neuropática.
5. A resposta é B. A indometacina é um analgésico antiin-
flamatório. Atua através da inibição não-seletiva de ambas as 
isoenzimas da COX, limitando a produção de prostaglandinas na 
presença de dor inflamatória. O acetaminofen também inibe a 
produção de prostaglandinas no sistema nervoso central, porém 
não é antiinflamatório. O remifentanil é um analgésico opióide. 
A carbamazepina é um anticonvulsivante utilizado no controle 
da dor neuropática, com base no bloqueio dos canais de sódio. 
O misoprostol é algumas vezes co-administrado com AINE para 
ajudar a repor a atividade das prostaglandinas na mucosa gástrica 
e limitar os efeitos adversos gastrintestinais relacionados dos 
AINE.
CASO 2
1. A resposta é B. O naproxen é um AINE derivado do 
ácido propiônico que inibe de modo não-seletivo a COX 
e impede a formação de prostaglandinas. O naproxen 
inibe tanto a COX-1 quantoa COX-2 e pode causar efeitos 
adversos, incluindo desconforto gástrico, gastrite e sangramento 
gastrintestinal, ao limitar o efeito protetor das prostaglandinas na 
mucosa gástrica.
2. A resposta é D. A Sra. S. desenvolveu tolerância e absti-
nência ao opióide. Ocorre tolerância quando doses repetida-
mente mais altas de um fármaco são necessárias para obter o 
mesmo efeito terapêutico. A base molecular da tolerância está 
relacionada a alterações no receptor de opióides. A Sra. S. tam-
bém desenvolveu dependência física, de modo que apresentou 
sintomas de abstinência como náusea, cólica abdominal e mial-
gias com a interrupção abrupta da oxicodona. Essa dependência 
física deve ser diferenciada da adicção, que se caracteriza por um 
comportamento de busca da droga no contexto de dependência 
física. A sensibilização central é causada por uma alteração no 
processamento sensorial no corno dorsal da medula espinal, 
resultando em hipersensibilidade à dor e alodinia.
3. A resposta é A. A gabapentina, um agente anticonvulsivan-
te, tem sido utilizada no tratamento da neuralgia do trigêmeo 
(tic douloureux). A gabapentina se liga aos canais de cálcio e 
reduz a transmissão neuronal quando os indivíduos apresen-
tam dor neuropática. Os agentes anticonvulsivantes e antide-
pressivos bloqueiam os canais de sódio e também limitam a 
transmissão anormal de impulsos neuronais. A anondomida é 
um ligante endógeno de receptor de canabinóide. O diclofena-
co é um AINE (derivado pirrólico do ácido acético) que inibe 
a COX-1 e a COX-2. As dinorfinas são agonistas peptídicos 
endógenos de opióides que atuam nos receptores κ de opiói-
des. A naloxona é um antagonista específico de receptores de 
opióides.
4. A resposta é D. Tonteira, confusão e marcha instável 
são efeitos adversos comuns que limitam a utilidade terapêutica 
dos anticonvulsivantes no tratamento da dor. Os inibidores da 
COX-2 têm sido associados a efeitos tóxicos cardiovasculares. 
A hipotensão postural é um efeito adverso da clonidina, um 
agonista de receptores α2-adrenérgicos.
5. A resposta é B. A gabapentina se liga à subunidade α2d 
dos canais de cálcio dependentes de voltagem e reduz a ati-
vidade neuronal por um mecanismo ainda desconhecido que 
se presume ser a redução da liberação de transmissores. Já se 
mostrou eficaz no tratamento da neuropatia diabética doloro-
sa, da neuralgia pós-herpética e da neuralgia do trigêmeo. O 
celecoxib é um inibidor específico da COX-2. O ibuprofen é 
um inibidor não-específico da COX. O dextrometorfan é um 
antagonista do receptor de NMDA que só consegue provocar 
analgesia em doses muito altas, o que limita sua utilidade clíni-
ca como analgésico. A naltrexona é um antagonista específico 
de receptores de opióides usado no tratamento de adicção e 
abstinência de opióides.
RESPOSTAS DO CAPÍTULO 17
CASO 1
1. A resposta é A. O Sr. B. apresenta sintomas de abs-
tinência de opióides causados pela interrupção abrupta da 
heroína. Esses sinais e sintomas físicos adversos resultam da 
ausência da droga nos receptores opióides µ, compatíveis com 
um estado de dependência fisiológica. Os sintomas clínicos de 
irritabilidade e de hipersensibilidade a estímulos dolorosos são 
quase o inverso dos efeitos analgésicos sedativos induzidos 
pelo opióide. A tolerância inversa é outra designação para a 
sensibilização, que se refere ao mecanismo pelo qual a admi-
nistração repetida de uma droga resulta em maior efeito de 
uma determinada dose em comparação com doses iniciais. A 
adicção resulta do uso prolongado de uma droga. Seu desenvol-
vimento é influenciado por múltiplas variáveis, incluindo predis-
posição genética, tipo de droga usado e fatores ambientais, que 
contribuem, em certo grau, para a dependência tanto fisiológica 
quanto psicológica da presença da droga em seu sítio efetor. O 
comportamento aditivo resulta da adaptação prolongada e da 
alteração da homeostasia do cérebro, dependente da presença 
da droga.
78 Respostas da Seção I
2. A resposta é B. A metadona apresenta duração de 
ação mais longa do que a heroína, e a sua dose pode 
ser reduzida de modo gradual para evitar os sintomas 
físicos de abstinência aguda. É administrada por via oral; 
tem início de ação mais lento e não provoca a “onda” súbita 
associada ao rápido movimento da heroína no sistema nervoso 
central. Possui meia-vida plasmática longa, e a sua dose pode 
ser reduzida gradual e lentamente para evitar a abstinência agu-
da. Nos Estados Unidos, a metadona vem sendo utilizada em 
programas de tratamento da adicção à heroína desde o final da 
década de 1940, bem como para a manutenção no tratamen-
to da adicção à heroína desde meados da década de 1960. 
Embora seja difícil suspendê-la em alguns pacientes, a meta-
dona constitui o tratamento de manutenção mais amplamente 
utilizado e eficaz para a adicção à heroína. A metadona também 
é utilizada terapeuticamente no tratamento da dor intensa.
3. A resposta é C. Os programas em doze passos, como 
os Alcoólicos Anônimos e os Narcóticos Anônimos, ofe-
recem apoio comunitário e mentores para a recupera-
ção de adictos. Esses programas enfatizam passos positivos 
que propiciam a sobriedade, incluindo o reconhecimento pelo 
paciente de seu problema. Esses programas comunitários ofe-
recem ajuda para reduzir o sentimento de solidão apresenta-
do por usuários de drogas. A moderação é uma estratégia de 
administração do abuso de álcool, em que se ensina ao usuário 
estabelecer limites relacionados com o consumo de álcool.
4. A resposta é D. O Sr. B. tinha tolerância adquirida aos 
efeitos da heroína. Ocorre tolerância quando a administração 
repetida da droga causa menos efeitos com a mesma dose e são 
necessárias doses maiores da droga para produzir o mesmo efei-
to clínico. Pode ocorrer tolerância adquirida em conseqüência de 
três mecanismos: 1) aumento na capacidade de metabolizar ou 
de excretar uma droga; 2) alteração na interação droga–recep-
tor causada por uma afinidade alterada de ligação ao receptor, 
inativação dos receptores ou de suas vias de sinalização, ou 
em decorrência da regulação alterada da expressão gênica dos 
receptores da droga ou de suas proteínas de sinalização; ou 3) 
tolerância comportamental aprendida, em que a pessoa altera 
conscientemente o seu comportamento para ocultar os efeitos 
da droga.
A tolerância condicionada é um tipo de tolerância comporta-
mental aprendida, em que indícios ambientais associados ao 
uso da droga causam inconscientemente uma resposta con-
dicionada no usuário. A tolerância inata refere-se a diferenças 
individuais na sensibilidade aos efeitos de uma droga antes que 
a primeira dose seja administrada. A tolerância inata é determi-
nada por fatores tanto genéticos quanto ambientais.
5. A resposta é B. A fissura e a recidiva podem ocorrer em 
conseqüência de adaptações moleculares e celulares de 
longa duração no cérebro em decorrência do abuso de 
droga. Esses efeitos a longo prazo podem ser causados por 
adaptações celulares geneticamente modificadas à presença da 
droga. Essas adaptações podem alterar a liberação de hormô-
nios neurotrópicos e causar alterações persistentes na função 
sináptica.
CASO 2
1. A resposta é C. O dissulfiram, ou tetraetiltiuram, é um 
agente que contém enxofre e bloqueia a aldeído desidroge-
nase, uma enzima da via do metabolismo do álcool. A aldeído 
desidrogenase é responsável pelo metabolismo do acetaldeído, 
um metabólito intermediário do álcool etílico. Na presença de 
dissulfiram, quando se ingere álcool (ou uma substância con-
tendo álcool), o acetaldeído aumenta e acumula-se, causando 
rubor facial, náusea, vômitos, cefaléia e palpitações. O dissul-
firam também inibe a atividade da dopamina beta-hidroxilase. 
Isso pode resultar em aumento da dopamina no cérebro e 
depleção relativa da síntese de norepinefrina, contribuindo paraa hipotensão ortostática. Muitos medicamentos de venda livre 
para resfriado contêm etanol como diluente, podendo causar a 
interação dissulfiram–etanol. O topiramato é um agente antiepi-
léptico que inibe os receptores de glutamato AMPA/cainato. Esse 
fármaco está em fase de estudo para o tratamento do abuso 
de álcool. A naltrexona é um antagonista opióide de ação longa 
que bloqueia competitivamente a ligação de agonistas opióides 
ao receptor opióide µ e impede a “onda” associada ao uso de 
agonistas opióides. O rimonabanto é um antagonista do receptor 
de canabinóides CB1 que bloqueia os efeitos dos canabinóides 
exógenos. A buprenorfina é um agonista parcial dos opióides 
que alivia a fissura por opióides e os sintomas de abstinência 
dos opióides, enquanto antagoniza a “onda” associada ao uso 
de agonistas de opióides integrais.
2. A resposta é A. Quando se administra buprenorfina 
em preparação sublingual com naloxona, os efeitos 
agonistas parciais da buprenorfina tornam-se mani-
festos, enquanto a naloxona é inativada. Essa associação, a 
suboxona, pretende reduzir o potencial de abuso da bupre-
norfina. Se for administrada por via parenteral como droga 
de abuso, a naloxona antagoniza o efeito agonista opióide da 
buprenorfina. A metadona produz tolerância cruzada a outros 
opióides e atenua os efeitos agonistas opióides da heroína 
injetada em pacientes que tomam metadona. A naltrexona 
antagoniza a “onda” associada ao uso de opióides, mas pode 
não aliviar a fissura, e não produz efeitos de abstinência por si 
própria. O acamprosato modula os receptores de glutamato. Os 
antidepressivos, como a desipramina e a fluoxetina, reduzem a 
fissura pela cocaína, porém não foi demonstrado que previnem 
o uso de cocaína.
3. A resposta é E. As drogas capazes de causar dependên-
cia psicológica intensificam a atividade da dopamina 
no núcleo accumbens. Normalmente, os interneurônios de 
GABA na área tegmental ventral do cérebro produzem inibição 
tônica dos neurônios dopaminérgicos que ativam a via de 
recompensa encefálica no núcleo accumbens. Os opióides 
intensificam a atividade da dopamina na área tegmental ven-
tral através de seus efeitos inibitórios sobre os interneurônios 
de GABA. A cocaína e as anfetaminas aumentam a concentra-
ção de dopamina na sinapse dos neurônios dopaminérgicos 
atuando no núcleo accumbens. Ocorre dependência psico-
lógica quando uma droga afeta o sistema de recompensa 
encefálico, resultando em sensações agradáveis associadas 
ao seu uso.
Farmacologia da Dependência e Abuso de Drogas 79
4. A resposta é D. Um homem de 18 anos de idade fuma 
uma droga bastante lipofílica. A farmacocinética desse 
método de uso de droga está associada a abuso e adicção 
potenciais. A rápida absorção e entrada no sistema nervoso 
central de drogas lipofílicas (ou hidrofóbicas) com rápido início 
clínico e curta duração de ação está associada a abuso e adicção 
potenciais. Em contrapartida, as drogas que apresentam taxa 
mais lenta de absorção e entrada também mais lenta no sistema 
nervoso central, com longa duração de ação, que desaparece 
lentamente, têm menos tendência a causar sintomas de absti-
nência abruptos e abuso.
5. A resposta é D. Ter uma alta tolerância inata aos efeitos 
de uma droga faz com que a pessoa corra maior risco de abu-
so e adicção. Essa insensibilidade relativa aos efeitos da droga 
faz com que uma pessoa tenha mais tendência a necessitar de 
maiores quantidades da droga para obter o efeito pretendido. 
Utilizar uma droga em circunstâncias desagradáveis também 
está associado ao seu uso repetido. A variabilidade genética 
no metabolismo de drogas também está associada a um risco 
relativo de dependência e abuso de drogas. Por exemplo, as 
variações genéticas no metabolismo do etanol estão associadas 
a um risco variável de abuso e adicção ao álcool.
Princípios dePrincípios de
Farmacologia Farmacologia 
CardiovascularCardiovascular
IIIIII
18
Farmacologia do Ritmo Cardíaco
OBJETIVOS
! Compreender a base molecular da fisiologia elétrica 
do sistema de condução cardíaca.
! Compreender a farmacologia, os usos terapêuticos 
e os efeitos adversos das várias classes de agentes 
antiarrítmicos na vigência de disfunção elétrica car-
díaca.
!! CASO 1
Em uma manhã de inverno, o Dr. J., um professor de 56 anos de 
idade, está fazendo uma preleção sobre o tratamento das mio-
cardiopatias aos alunos de segundo ano de medicina. Sente seu 
coração bater irregularmente e começa a ter náuseas. Consegue 
terminar a sua exposição, mas continua sentindo muita falta de 
ar durante todo o restante da manhã. A persistência dos sinto-
mas o leva a procurar o departamento de emergência local.
O exame físico revela batimentos cardíacos irregulares de 
120 a 140 bpm. A pressão arterial do Dr. J. é estável (132/76 
mm Hg) e a saturação de oxigênio é de 100% no ar ambiente. 
O eletrocardiograma (ECG) confirma a presença de fibrilação 
atrial, sem qualquer evidência de isquemia. São administradas 
várias injeções intravenosas diretas de diltiazem, e a freqüência 
cardíaca do Dr. J. diminui para uma faixa de 80 a 100 bpm, 
porém permanece irregular. Outros exames laboratoriais e a 
radiografia de tórax não revelam uma causa subjacente para a 
fibrilação atrial do Dr. J.
QUESTÕES
1. Por que o diltiazem diminuiu a freqüência cardíaca do Dr. J. sem 
afetar a sua arritmia cardíaca subjacente, fibrilação atrial?
A. O diltiazem diminuiu a velocidade de condução do nó atrio-
ventricular (AV), porém acelerou a condução do trato de 
derivação dos ventrículos para os átrios.
B. O diltiazem diminuiu a velocidade de condução do impulso 
atrial, porém contribuiu para a irritabilidade atrial e a formação 
de impulsos ectópicos.
C. O diltiazem diminuiu a despolarização nodal sinoatrial (SA), 
porém acelerou o circuito de reentrada atrial.
D. O diltiazem diminuiu a velocidade de condução do nó AV, 
porém não teve nenhum efeito sobre o circuito de reentrada 
atrial.
E. O diltiazem diminuiu a velocidade de condução das fibras 
de Purkinje, porém acelerou a despolarização do nó SA.
Durante a observação das 12 horas seguintes, o Dr. J. continua 
apresentando fibrilação atrial e, embora a freqüência do pulso 
esteja sob melhor controle, continua tendo palpitações. Com 
a monitoração ECG contínua, o cardiologista administra uma 
infusão intravenosa de ibutilida. Vinte minutos após a infusão 
de ibutilida, o coração do Dr. J. volta a apresentar um ritmo 
sinusal normal. Com base na sua idade e saúde geralmente 
boa, o Dr. J. recebe alta com prescrição de aspirina. É orien-
tado a chamar o seu médico caso apareçam mais sintomas de 
fibrilação atrial.
2. Qual o mecanismo de ação da ibutilida e por que ela provoca 
potencialmente um efeito clínico que exige que ela seja adminis-
trada apenas em circunstâncias cuidadosamente monitoradas?
A. A ibutilida inibe os canais de K+ retificadores tardios e pro-
longa a repolarização, o que pode predispor a um prolonga-
mento do intervalo QT e a torsades de pointes.
B. A ibutilida inibe os canais de K+ retificadores tardios e retarda 
a despolarização de fase 0, o que pode predispor a bloqueio 
completo de condução.
C. A ibutilida inibe os canais de K+ retificadores tardios de 
maneira dependente do uso, de modo que a repolarização 
será acentuadamente prolongada quando a velocidade de 
despolarização for rápida.
D. A ibutilida inibe os canais de K+ retificadores tardios, bem 
como os canais de Na+ lentos para o interior da célula, dimi-
nuindo a velocidade de condução e contribuindo para o 
bloqueio de condução.
E. A ibutilida inibe os canais de Na+ rápidos para dentro da 
célula e prolonga a despolarização, podendo predispor a 
reentrada e taquiarritmias ventriculares.
O Dr. J. sente-se bem a princípio, porém surgem palpitações 
recorrentes 3 semanas após o eventoinicial. Após discutir o 
problema com o seu cardiologista, decide começar a tomar 
amiodarona, numa dose de manutenção de 200 mg/dia, além 
82 Capítulo Dezoito
Fig. 18.1 Potencial de Ação no Nó Sinoatrial (SA) e Correntes Iôni-
cas. A. As células do nó SA são lentamente despolarizadas pela corrente 
marca-passo (If) (fase 4), que consiste em um fluxo de íons sódio (prin-
cipalmente) e íons cálcio para dentro da célula. A despolarização para 
o potencial limiar abre os canais de cálcio regulados por voltagem e 
altamente seletivos, que impulsionam o potencial de membrana para ECa 
(fase 0). Com o fechamento dos canais de cálcio e a abertura dos canais 
de potássio (fase 3), ocorre repolarização do potencial de membrana. B. 
O fluxo de cada espécie iônica correlaciona-se, aproximadamente, com 
cada fase do potencial de ação. As correntes positivas indicam um fluxo 
de íons para fora da célula, enquanto as correntes negativas são para 
dentro da célula. Adaptado de Ackerman M, Clapham DE. Normal cardiac 
electrophysiology. In: Chien KR, Breslow JL, Leiden JM, Rosenberg RD, 
Seidman CE, eds. Molecular Basis of Cardiovascular Disease: A Compan-
ion to Braunwald’s Heart Disease, Figura 12.2, pág. 284. Philadelphia: 
WB Saunders, 1999. Com autorização da Elsevier.
Fig. 18.2 Potencial de Ação Ventricular e Correntes Iônicas. A. No 
potencial de membrana em repouso (fase 4), as correntes para dentro e 
para fora da célula são iguais, e o potencial de membrana aproxima-se 
do potencial de equilíbrio do K+ (EK). Durante a fase de ascensão do 
potencial de ação (fase 0), ocorre um grande aumento transitório na 
condutância do Na+. Esse evento é seguido de um breve período de 
repolarização inicial (fase 1), que é mediado por uma corrente transitória 
de K+ para fora da célula. O platô do potencial de ação (fase 2) resulta 
da oposição de uma corrente de Ca2+ para dentro das células e de uma 
corrente de K+ para fora da célula. A membrana repolariza-se (fase 3)
A Potencial de ação do nó SA
Po
te
nc
ia
l d
e 
m
em
br
a
n
a
 (m
V) 40
-60
-40
-20
0
20
Tempo (ms)
Fases do Potencial
de Ação do Nó SA Principais Correntes
Fase 4 If = Corrente marca-passo,
principalmente a corrente de Na+
para dentro da célula. IK1 = corrente
de K+ retificadora para dentro da
célula, para fora da célula
Fase 0 ICa = Corrente de Ca2+ para 
dentro da célula
0
Fase 4
Fase 0 Fase 3
IK1
ICa IK
If
IK1
ICa
IK1 IK1
IK
If
If
If
150
0 150
Tempo (ms)
Co
rre
nt
es
 a
tra
vé
s
da
 m
em
br
a
n
a
 
(µA
/µ
F)
0
4
2
-2
-4
-6
Fase 3 IK = Corrente de K+ retificadora
tardia para fora da célula
K+
K+
Na+
Ca2+
(As correntes para fora da célula são +; as correntes para
 dentro da célula são –)
B Correntes iônicas do potencial de ação do nó SA
60
-90
-60
-30
0
30
A Potencial de ação ventricular
Po
te
nc
ia
l d
e 
m
em
br
a
n
a
 (m
V)
0 300
Tempo (ms)
Tempo (ms)
Fases do 
Potencial de 
Ação Ventricular
Principais Correntes
Fase 4 IK1 = Corrente de K+ retificadora para dentro da
célula, para fora da célula
INa/Ca = Corrente de Na+ e de Ca2+ para dentro 
da célula
Fase 0 INa = Corrente de Na+ para dentro da célula 
0
Fase 4
Fase 0
Fase 2
Fase 1
Fase 3
IK1
INa
ICa
IK
INa/Ca
IK, IK1, Ito
Ito
IK1
INa/Ca
ICa
IK1 Ito
IK1
IK
INa/Ca
INa/Ca
INa
300
Co
rre
nt
es
 a
tra
vé
s
da
 m
em
br
a
n
a
 (µ
A/
µF
)
0
2
-2
-4
-6
-380
4
Fase 3 IK = Corrente de K+ retificadora tardia para fora 
da célula
Fase 2 ICa = Corrente de Ca2+ para dentro da célula 
IK = Corrente de K+ retificadora tardia, para fora 
da célula
IK1 = Corrente de K+ retificadora para dentro da 
célula, para fora da célula
Ito = Corrente de K+ transitória para fora da célula
Fase 1 Ito = Corrente de K+ transitória para fora da célula
K+
K+
K+
K+
Na+
Ca2+
Na+/Ca2+ Na+/Ca2+
B Correntes iônicas do potencial de ação ventricular
(As correntes para fora da célula são +;
as correntes para dentro da célula são –)
Farmacologia do Ritmo Cardíaco 83
de continuar com a aspirina. O Dr. J. tolera bem a amioda-
rona e não se queixa de nenhuma dificuldade na respiração. 
Permanece assintomático durante o restante de suas aulas de 
cardiologia.
3. Qual dos seguintes itens é um efeito adverso potencial da amio-
darona quando utilizada em doses diárias altas?
A. síndrome semelhante ao lúpus
B. fibrose pulmonar
C. insuficiência renal
D. retenção urinária
E. broncoespasmo e impotência
4. A quinidina é um protótipo dos agentes antiarrítmicos da classe 
IA que era freqüentemente usada no passado para tratamento 
do flutter atrial. Entretanto, seus efeitos adversos anticolinérgi-
cos podem converter uma freqüência atrial:ventricular de 2:1 
para 1:1, com descompensação cardíaca subseqüente. Qual o 
mecanismo responsável por esse efeito?
A. O bloqueio dos canais de sódio reduz a velocidade de con-
dução atrial, enquanto o bloqueio dos canais de potássio 
intensifica a condução ventricular.
B. O bloqueio dos canais de sódio reduz a velocidade de con-
dução atrial, enquanto os efeitos anticolinérgicos aumentam 
a velocidade de condução através do nó AV.
C. O bloqueio dos canais de sódio reduz a velocidade de con-
dução do nó AV, enquanto os efeitos anticolinérgicos per-
mitem uma rápida velocidade de condução pelo trato de 
derivação.
D. O bloqueio dos canais de sódio reduz a velocidade de con-
dução atrial, enquanto os efeitos anticolinérgicos aumentam 
a freqüência de disparo do nó SA.
E. O bloqueio dos canais de sódio é superado pela liberação 
anticolinérgica de sódio do retículo sarcoplasmático.
5. Os bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridinas exercem 
um efeito preferencial sobre os canais de cálcio:
A. no músculo esquelético
B. no músculo liso vascular
C. no nó AV
D. no miócito
E. nas fibras de Purkinje
!! CASO 2
Um homem de 68 anos de idade, com história de coronariopatia 
e hipertensão, é levado por paramédicos até o departamento 
de emergência após sofrer uma convulsão em sua casa, com 
testemunha do episódio. Ao chegar, o paciente está letárgico. 
O exame é notável por uma freqüência cardíaca de 42 bpm e 
pressão arterial de 62/55 mm Hg. A temperatura e a freqüência 
respiratória estão normais. O paciente é colocado em monitor 
cardíaco, e administra-se oxigênio suplementar. Efetua-se um 
ECG, que revela uma freqüência de aproximadamente 40 bpm 
e complexo QRS estreito. Não há nenhuma onda P aparente no 
ECG. O nível de glicose obtido de punção digital do paciente é 
de 100 mg/dL. Apesar da administração intravenosa direta de 
líquido, a pressão arterial não melhora. O residente administra 
1 mg de atropina (um agente antimuscarínico), com elevação 
apenas transitória da freqüência cardíaca, porém sem melhora 
da hipotensão. O estudante de medicina pergunta: “Você quer 
que eu verifique a sua lista de medicações?”
QUESTÕES
1. Qual das seguintes medicações poderia ter causado a bradicar-
dia desse paciente?
A. nifedipina
B. atropina
C. propranolol
D. nitroglicerina
E. epinefrina
2. Qual o mecanismo de ação da atropina para aumentar transi-
toriamente a freqüência cardíaca nesse caso?
A. A atropina inibe os efeitos parassimpáticos do nervo vago, 
intensifica a entrada de cálcio nos miócitos ventriculares 
e aumenta o disparo dos marca-passos ventriculares ectó-
picos.
B. A atropina diminui a abertura dos canais de cálcio nas células 
marca-passo e aumenta a taxa de elevação da despolarização 
de fase 0.
C. A atropina possui um efeito agonista direto nos receptores 
β1-adrenérgicos simpáticos do nó SA e aumenta a freqüência 
de disparo das célulasmarca-passo.
D. A atropina intensifica a condutância de potássio dos miócitos 
ventriculares através dos canais de K+ retificadores tardios, 
reduz a repolarização e permite o disparo mais freqüente 
dos marca-passos ventriculares ectópicos.
E. A atropina diminui o tônus parassimpático ao inibir a liberação 
de acetilcolina do nervo vago, intensifica a corrente marca-
passo, facilita a despolarização e aumenta a freqüência de 
disparo das células marca-passo.
Esse paciente está tomando propranolol. A família chega à 
emergência e relata que está deprimido desde a morte de sua 
esposa, que ocorreu no início do ano. Estão preocupados com 
o seu sentimento de desesperança e suspeitam de que pos-
sa ter considerado uma tentativa de suicídio. Um frasco de 
propranolol vazio foi subseqüentemente encontrado na casa 
do paciente. No departamento de emergência, o paciente é 
submetido a intubação oral e ventilação mecânica. Uma sonda 
orogástrica é introduzida, e o paciente recebe carvão ativa-
do na tentativa de impedir qualquer absorção gastrintestinal 
adicional de propranolol. Posteriormente, é internado na uni-
Fig. 18.2 quando a corrente de Ca2+ para dentro da célula diminui e 
predomina a corrente de K+ para fora da célula. B. Os fluxos iônicos que 
dão origem ao potencial de ação ventricular consistem em um padrão 
complexo de mudanças de permeabilidades iônicas, separadas no tempo. 
Observe, em particular, que a corrente de Na+ na fase 0 é muito grande, 
porém extremamente breve. Adaptado de Ackerman M, Clapham DE. 
Normal cardiac electrophysiology. Em: Chien KR, Breslow JL, Leiden JM, 
Rosenberg RD, Seidman CE, eds. Molecular Basis of Cardiovascular Dis-
ease: A Companion to Braunwald’s Heart Disease, Figure 12.1 and Figure 
12.2, pp. 282 e 284. Philadelphia: WB Saunders, 1999. Com autorização 
de Elsevier.
84 Capítulo Dezoito
dade de terapia cardíaca para tratamento da overdose com 
antídoto.
3. Qual o mecanismo de ação dos agentes antiarrítmicos de classe 
II, antagonistas dos receptores β-adrenérgicos?
A. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos diminuem 
a freqüência de despolarização da fase 0 e prolongam a 
repolarização.
B. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos aumentam a 
freqüência de repolarização da fase 3 e encurtam o tempo 
de condução.
C. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos diminuem a 
taxa de entrada de cálcio durante a fase 2 de platô e encur-
tam o período refratário.
D. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos diminuem 
a freqüência de despolarização da fase 4 e prolongam a 
repolarização.
E. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos diminuem a 
freqüência de despolarização da fase 4 e reduzem a repo-
larização.
4. Qual dos seguintes itens fornece um exemplo de bloqueio dos 
canais de íons “dependente do estado” que é útil no tratamento 
das arritmias?
A. A amiodarona possui alta afinidade pelos canais de potássio 
quando a freqüência cardíaca está lenta.
B. A lidocaína possui alta afinidade pelos canais de sódio inati-
vados no tecido isquêmico.
C. A lidocaína possui alta afinidade pelos canais de sódio fecha-
dos durante o exercício intenso.
D. A lidocaína bloqueia os canais de sódio independentemente 
da ação das freqüências de disparo potencial.
E. A flecainida possui alta afinidade pelos canais de sódio no 
estado de repouso.
5. Para qual das seguintes arritmias a adenosina é utilizada como 
tratamento de primeira linha?
A. taquicardias supraventriculares de complexo estreito
B. fibrilação atrial
C. bradicardia juncional após overdose de propranolol
D. marca-passos ectópicos ventriculares
E. fibrilação ventricular
19
Farmacologia da Contratilidade Cardíaca
OBJETIVOS
! Compreender a base molecular da contração cardíaca.
! Compreender a farmacologia, os usos terapêuticos e 
os efeitos adversos dos vários agentes utilizados no 
tratamento da disfunção contrátil cardíaca.
!! CASO 1
G.W., um homem de 68 anos de idade com disfunção sistólica 
e insuficiência cardíaca conhecidas, é internado com dispnéia 
e náusea. A história cardíaca do paciente é notável por dois 
infartos de miocárdio anteriores, dos quais o mais recente ocor-
reu há cerca de 2 anos. Desde o segundo infarto, o paciente 
apresentou uma limitação significativa na sua capacidade de 
atividade física. Um ecocardiograma bidimensional revela 
uma fração de ejeção ventricular esquerda de 25% (normal: 
> 55%) e insuficiência mitral moderada. G.W. tem sido trata-
do com aspirina, carvedilol (um antagonista dos β-receptores), 
captopril (um inibidor da enzima conversora de angiotensina), 
digoxina (um glicosídio cardíaco), furosemida (um diurético 
de alça) e espironolactona (um antagonista dos receptores de 
aldosterona). Foi também colocado um cardioversor-desfibri-
lador interno automático (CDIA) para evitar arritmias ventri-
culares sustentadas e morte cardíaca súbita.
QUESTÕES
1. Por que G.W., um paciente com insuficiência cardíaca, está sendo 
tratado concomitantemente com um antagonista dos β-recepto-
res e um agente inotrópico positivo (digoxina)?
A. Essa combinação de agentes permite que ambos os fárma-
cos sejam administrados numa dose dentro de uma faixa 
não tóxica.
B. Essa combinação de agentes impede o infarto do miocárdio 
recorrente em pacientes com insuficiência cardíaca induzida 
por isquemia.
C. Essa combinação de agentes reduz a mortalidade e melho-
ra o estado funcional de pacientes com insuficiência car-
díaca.
Fig. 19.1 Regulação da Contratilidade Cardíaca por Receptores b-
Adrenérgicos. Os receptores β-adrenérgicos aumentam a contratilidade 
dos miócitos cardíacos, mas também intensificam o relaxamento. A liga-
ção de um agonista endógeno ou exógeno aos receptores β1-adrenérgi-
cos na superfície dos miócitos cardíacos induz as proteínas Gα a ativar 
a adenilil ciclase que, por sua vez, catalisa a conversão do ATP em cAMP. 
O cAMP ativa múltiplas proteinocinases, incluindo a proteinocinase A 
(PKA). A PKA fosforila e ativa os canais de Ca2+ do sarcolema e, portanto, 
aumenta a contratilidade dos miócitos cardíacos. A PKA também fosforila 
o fosfolambam. A bomba de SERCA torna-se desinibida e bombeia o Ca2+ 
para o interior do retículo sarcoplasmático; a taxa aumentada de seqües-
tro de Ca2+ intensifica o relaxamento dos miócitos cardíacos. O cAMP é 
convertido em AMP pela fosfodiesterase, com conseqüente término das 
ações mediadas pelos receptores β1-adrenérgicos. A fosfodiesterase é 
inibida pela anrinona, um fármaco que pode ser utilizado no tratamento 
da insuficiência cardíaca.
GTP
P
P
ATP
inativaAMP
Anrinona cAMP
Ca2+
Ca2+
PKA PKA
Ca2+
Ca2+
ATP
ADP
Miócito
cardíaco
Agonista b1 Receptor β1
Adenilil ciclase
Fosfodiesterase
ativa
Fosfolambam
Retículo
sarcoplasmático
86 Capítulo Dezenove
D. Essa combinação de agentes anula a necessidade de terapia 
diurética em pacientes com insuficiência cardíaca crônica.
E. Essa combinação de agentes provoca remodelagem cardíaca 
e normalização da fração de ejeção ventricular esquerda, 
curando a insuficiência cardíaca.
O exame físico no departamento de emergência é notável por 
uma pressão arterial de 90/50 mm Hg e freqüência cardíaca 
de 120 bpm. O eletrocardiograma indica que o ritmo cardíaco 
subjacente consiste em fibrilação atrial. Administra-se amio-
darona (um antiarrítmico de classe III), e a freqüência cardíaca 
do paciente diminui para cerca de 80 bpm. Os exames de labo-
ratório revelam Na+ sérico de 148 mEq/L (normal: 135-145), 
BUN de 56 mg/dL (normal: 7-19), K+ de 2,9 mEq/L (normal: 
3,5-5,1) e creatinina de 4,8 mg/dL (normal: 0,6-1,2). O nível 
sérico de digoxina é de 3,2 ng/mL (a concentração terapêutica é 
tipicamente de ~1 ng/mL).
2. Qual o mecanismo de ação da digoxina?
A. A digoxina inibe a bomba de sódio da membrana plasmáti-ca, resultando em aumento na concentração intracelular de 
cálcio.
B. A digoxina estimula os receptores acoplados à proteína G, 
resultando em aumento da formação de monofosfato de 
adenosina cíclico (cAMP) e elevação na concentração intra-
celular de cálcio.
C. A digoxina liga-se a bombas de sódio neuronais, resultando 
em aumento da estimulação simpática dos miócitos.
D. A digoxina inibe a recaptação de cálcio pela ATPase (SERCA) 
do retículo sarcoplasmático no retículo sarcoplasmático, man-
tendo uma concentração uniforme de cálcio intracelular.
E. A digoxina inibe a bomba de sódio da membrana plasmática, 
tornando os receptores β1-adrenérgicos mais sensíveis aos 
efeitos da epinefrina circulante.
3. A digoxina em níveis supraterapêuticos pode causar vários efei-
tos adversos e toxicidades. Qual a principal manifestação clínica 
da toxicidade da digoxina em G.W.?
A. hipercalemia
B. fibrilação atrial
C. insuficiência renal
D. halos amarelo-esverdeados nos campos visuais
E. desidratação
4. Qual dos seguintes fatores contribuiu para a toxicidade da digo-
xina nesse paciente, e de que maneira?
A. hipocalemia; altera o trocador de sódio–cálcio, de tal modo 
que ele troca preferencialmente o potássio
B. hipocalemia; impede a excreção renal de digoxina
C. hipernatremia; intensifica a função normal da bomba de 
sódio
D. hipocalemia; torna a bomba de sódio mais sensível à digo-
xina
E. hipernatremia; faz com que a bomba de sódio troque pre-
ferencialmente a digoxina por potássio
Com base nesses achados, G.W. é admitido na unidade de 
terapia intensiva cardiológica. A dose de digoxina oral é sus-
pensa, e administra-se K+ por via intravenosa para aumentar a 
concentração sérica de potássio. Com base na gravidade dessa 
descompensação clínica, coloca-se um cateter na artéria pulmo-
nar (AP) para monitorar as pressões cardíacas. G.W. também 
recebe dobutamina, e o carvedilol é suspenso. Após iniciar a 
dobutamina por via intravenosa, o débito urinário aumenta, e 
o paciente começa a sentir uma melhora sintomática. G.W. é 
monitorado durante 7 dias, e o nível de digoxina diminui para 
a faixa terapêutica.
5. Qual o mecanismo de ação da dobutamina?
A. A dobutamina é um agonista no receptor β2-adrenérgico, 
que aumenta o seqüestro de potássio intracelular no retículo 
sarcoplasmático.
B. A dobutamina é um antagonista no receptor α1-adrenérgico, 
que diminui a pós-carga.
C. A dobutamina é um agonista no receptor β1-adrenérgico, que 
aumenta a eficiência da digoxina na bomba de sódio.
Fig. 19.2 Mecanismo Inotrópico Positivo da Digoxina. 1. A 
digoxina liga-se seletivamente à Na+/K+-ATPase, inibindo-a. 
A extrusão diminuída de Na+ (setas tracejadas) leva a um 
aumento na concentração de Na+ citosólico. 2. O aumento do 
Na+ intracelular diminui a força propulsora para o trocador de 
Na+/Ca2+ (setas tracejadas), resultando em extrusão diminuída 
de Ca2+ do miócito cardíaco para o espaço extracelular e em 
concentração citosólica aumentada de Ca2+. 3. A seguir, uma 
quantidade aumentada de Ca2+ é bombeada pela SERCA Ca2+-
ATPase (seta grande) no retículo sarcoplasmático, criando um 
aumento efetivo de Ca2+, que é disponível para liberação durante 
as contrações subseqüentes. 4. Durante cada contração, a libera-
ção aumentada de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático leva a um 
aumento da contração das miofibrilas e, portanto, a um aumento 
do inotropismo cardíaco.
Contração das miofibrilas
P
extrusão de Na+
Trocador de Na+/Ca2+
Ca2+ armazenado
Ca2+ liberado
Digoxina
Ca2+
Ca2+
ATP
ADP
Ca2+ 3Na+
Ca2+ 3Na+
Sarcolema
3 4
2 1
3Na+ 2K+
3Na+ 2K+
Na+/K+
extrusão de Ca2+
Reservas de Ca2+
-ATPase
Farmacologia da Contratilidade Cardíaca 87
D. A dobutamina é um agonista no receptor β1-adrenérgico, que 
aumenta o cAMP e o cálcio intracelulares.
E. A dobutamina aumenta a liberação de norepinefrina pelas 
terminações nervosas simpáticas e intensifica o efeito de ago-
nista da norepinefrina em todos os receptores adrenérgicos.
!! CASO 2
Carola L., de 32 anos de idade, 2 semanas após ter dado à luz 
uma menina por parto vaginal espontâneo normal, a termo, pro-
cura o seu obstetra para avaliação urgente de extrema fadiga e 
dificuldade respiratória. Queixa-se de muito cansaço e de estar 
sem energia nenhuma nesses últimos 10 dias. Atribui os sinto-
mas à falta de sono; entretanto, nos últimos 5 dias, começou a 
sentir muita falta de ar. A princípio, percebeu uma certa difi-
culdade em tomar fôlego para subir um lance de escada com a 
roupa para lavar, mas agora apresenta dispnéia com esforços 
mínimos (como levantar para amamentar e trocar a filha) e 
sente particularmente falta de ar quando deita na cama. Hoje 
sentiu uma ligeira constrição torácica subesternal associada à 
dispnéia, e observou a presença de edema maleolar, que aumen-
tou desde o parto. Ela se questiona se não está anêmica.
Ao exame físico, a Sra. L. aparenta estar em boas condições 
físicas, porém apresenta taquipnéia. Os sinais vitais são notá-
veis por uma freqüência cardíaca de 127 bpm, freqüência res-
piratória de 24 respirações/min e pressão arterial de 78/50 mm 
Hg. O médico examina os pulmões e ouve crepitações bilaterais 
e sibilos. Suspeita de que a Sra. L. possa ter tido embolia pul-
monar e chama uma ambulância equipada com suporte cardíaco 
avançado para levá-la até o hospital para uma avaliação mais 
minuciosa. Os paramédicos colocam a Sra. L. em monitor car-
díaco, estabelecem uma via intravenosa e administram solução 
salina normal na tentativa de aumentar a sua pressão arterial. 
No trajeto até o hospital, a Sra. L. queixa-se de estar se sentindo 
com muito mais falta de ar, e os paramédicos observam uma 
taquiarritmia supraventricular com complexo estreito. Admi-
nistram uma pequena dose de diltiazem por via intravenosa, 
um bloqueador dos canais de cálcio, para converter esse ritmo. 
Infelizmente, a Sra. L. continua com hipotensão, e a dispnéia 
agrava-se. Ao chegar ao hospital, a freqüência cardíaca é de 116 
bpm, a freqüência respiratória de 40 respirações/min, a pressão 
arterial sistólica de 60 mm Hg e a saturação de oxigênio de 
86% com ar atmosférico.
QUESTÕES
1. Qual a função do cálcio no ciclo de contração dos miócitos 
cardíacos?
A. O cálcio intracelular liga-se à troponina C, que permite a sua 
ligação cruzada com a actina, encurtando o sarcômero.
B. O cálcio intracelular liga-se à tropomiosina, que permite ao 
filamento de “deslizar”, encurtando o sarcômero.
C. O cálcio intracelular liga-se à troponina C, que induz a libe-
ração de troponina I, de tal modo que a miosina e a actina 
possam interagir para encurtar o sarcômero.
D. O cálcio intracelular liga-se ao complexo de calmodulina–
SERCA e força o seqüestro de mais cálcio no retículo sarco-
plasmático.
E. O cálcio intracelular facilita a formação de ATP, que se liga 
às pontes cruzadas de actina–miosina e induz a liberação de 
cálcio durante o relaxamento diastólico.
No hospital, a Sra. L. é colocada no monitor cardíaco, e são 
administrados 10 L de oxigênio com máscara. O exame é notá-
vel por estertores bilaterais em todos os campos pulmonares, 
taquicardia com freqüência cardíaca de 120 bpm e galope B3, 
pressão venosa jugular elevada para 14 cm acima do ângulo 
esternal e edema maleolar depressível bilateral. O ECG revela 
taquicardia sinusal com alterações inespecíficas. Efetua-se uma 
radiografia de tórax, que revela uma grande silhueta cardía-
ca e edema pulmonar alveolar. Estabelece-se um diagnóstico 
presuntivo de miocardiopatia periparto, que é confirmado pela 
ecocardiografia de emergência, que revela dilatação do ven-
trículo esquerdo com fração de ejeção estimada de 35% com 
função valvar normal. A Sra. L. é tratada com dobutamina para 
suporte inotrópico, dopamina para suporte da pressão arterial 
e furosemida(um diurético de alça) e é internada na unidade 
cardíaca stepdown.
2. A dopamina possui vários efeitos clínicos em doses diferentes. 
Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne aos 
efeitos da dopamina?
A. A dopamina administrada em taxas lentas atua principalmen-
te como agonista nos receptores α1-adrenérgicos, diminuin-
do a resistência vascular sistêmica.
B. A dopamina administrada em taxas baixas atua como agonis-
ta nos receptores tanto α1 quanto β1-adrenérgicos, aumen-
tando a freqüência cardíaca e a pressão arterial.
C. A dopamina administrada em taxas baixas atua principal-
mente como antagonista nos receptores β1-adrenérgicos, 
diminuindo a freqüência cardíaca.
D. A dopamina administrada em taxas altas atua principalmente 
como agonista nos receptores β2-adrenérgicos, aumentando 
o tônus do músculo liso brônquico.
E. A dopamina administrada em taxas altas atua principalmente 
como agonista nos receptores α1-adrenérgicos, aumentando 
a resistência vascular periférica.
A Sra. L. excreta uma grande quantidade de urina diluída duran-
te as várias horas seguintes. A pressão arterial se estabiliza, 
e a paciente é desmamada da infusão de dopamina. Inicia-se 
um tratamento oral com digoxina e um inibidor da enzima 
conversora de angiotensina. No segundo dia de internação, é 
desmamada da infusão de dobutamina. No quarto dia de hos-
pitalização, a paciente não necessita mais de suplementação de 
oxigênio, houve melhora do edema maleolar e ela consegue 
caminhar no corredor. Seis dias após a sua internação, a Sra. 
L. recebe alta com medicações orais. É aconselhada a evitar 
qualquer esforço pesado, e um ecocardiograma de acompanha-
mento é marcado dentro de 2 meses.
3. Algumas vezes, são utilizados antagonistas dos β-receptores em 
pacientes com insuficiência cardíaca. Qual a desvantagem poten-
cial do uso de um antagonista dos receptores β-adrenérgicos 
nessa paciente?
A. Os antagonistas dos β-receptores podem limitar a ligação da 
digoxina à bomba de sódio.
88 Capítulo Dezenove
B. Os antagonistas dos β-receptores podem limitar os efeitos 
benéficos do tônus simpático na manutenção do fluxo san-
güíneo renal.
C. Os antagonistas dos β-receptores podem diminuir ainda mais 
o débito cardíaco e causar edema pulmonar.
D. Os antagonistas dos β-receptores podem deprimir a fre-
qüência cardíaca e contribuir para a depressão pós-parto.
E. Os antagonistas dos β-receptores podem impedir a remo-
delagem do ventrículo esquerdo durante a recuperação da 
miocardiopatia periparto.
4. Qual dos seguintes agentes é um inibidor da fosfodiesterase?
A. dopamina em baixa dose
B. milrinona
C. carvedilol
D. isoproterenol
E. digitoxina
5. Tanto os agonistas dos receptores β quanto os inibidores da fos-
fodiesterase aumentam a contratilidade cardíaca, porém através 
de mecanismos diferentes. Qual o efeito final desses agentes 
responsável pelo seu efeito desejado?
A. Ambos os agentes aumentam a contratilidade cardíaca atra-
vés da elevação dos níveis intracelulares de cAMP.
B. Ambos os agentes aumentam a contratilidade cardíaca atra-
vés de aumento da sensibilidade dos receptores β1-adrenér-
gicos.
C. Ambos os agentes aumentam a contratilidade cardíaca atra-
vés de aumento no número de pontes cruzadas de actina– 
miosina.
D. Ambos os agentes aumentam a contratilidade cardíaca ao 
reduzir a resistência vascular periférica.
E. Ambos os agentes aumentam a contratilidade cardíaca atra-
vés de sua ligação a uma enzima, inibindo a sua ação.
20
Farmacologia da Regulação do Volume
Fig. 20.1 Anatomia do Néfron e Locais de Ação dos Diuréticos. A 
filtração de líquido pelo néfron começa no glomérulo, onde um ultra-
filtrado do plasma penetra no espaço epitelial renal (urinário). A seguir, 
esse ultrafiltrado flui através de quatro segmentos seqüenciais do néfron 
(1-4). 1. A partir do glomérulo, o ultrafiltrado dirige-se para o túbulo 
contornado proximal (TCP) e, a seguir, para (2) a alça de Henle, que 
inclui o ramo descendente delgado (RDD), o ramo ascendente espesso 
(RAE), o ramo ascendente espesso medular (RAEM) e o ramo ascendente 
espesso cortical (RAEC) da alça de Henle. 3. O túbulo contornado distal 
(TCD) inclui a mácula densa e o aparelho justaglomerular (JG). 4. O ducto 
coletor consiste no ducto coletor cortical (DCC), no ducto coletor medular 
externo (DCME) e no ducto coletor medular interno (DCMI). Os agentes 
farmacológicos inibem transportadores de solutos específicos no interior 
de cada segmento do néfron. Os inibidores da anidrase carbônica atuam 
no túbulo contornado proximal, os diuréticos de alça atuam nos ramos 
ascendentes espessos medular e cortical, os diuréticos tiazídicos inibem 
o transporte de solutos no túbulo contornado distal, e os diuréticos pou-
padores de potássio inibem a reabsorção de Na+ no ducto coletor.
Fig. 20.2 Efeitos dos Inibidores do Sistema de Renina-Angiotensina 
sobre a Pressão Arterial. Os inibidores da enzima conversora de angio-
tensina (ECA) impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina 
II (ambas nos pulmões e localmente nos vasos sangüíneos e tecidos) e 
inibem a inativação da bradicinina. Ambas as ações dos inibidores da ECA 
levam à vasodilatação. A inibição da conversão da angiotensina I diminui 
a vasoconstrição mediada por AT1 e reduz a secreção de aldosterona; 
ambos os efeitos atuam para diminuir a pressão arterial. A inibição da 
atividade da cininase II resulta em níveis mais elevados de bradicini-
na, que promovem vasodilatação. A vasodilatação aumentada diminui a 
resistência vascular periférica, que reduz a pressão arterial. Em contraste, 
os antagonistas de AT1 (também conhecidos como bloqueadores dos 
receptores de angiotensina [BRA]) diminuem a síntese de aldosterona 
e interrompem a vasoconstrição mediada por AT1, porém não alteram 
os níveis de bradicinina. Observe que a tosse induzida pela bradicinina 
constitui um importante efeito colateral dos inibidores da ECA, mas não 
dos antagonistas de AT1. Adaptado, com autorização, de Katzung BG, 
ed. Basic & Clinical Pharmacology, 8th Ed. Figure 11-6, p. 173. New York: 
Lange Medical Books/The McGraw-Hill Companies, Inc., 2001.
1
3
4
2
Inibidores da anidrase
carbônica
TCPGloméruloJG
Arteríola aferente
Arteríola eferente
TCD
Diuréticos
tiazídicos
Diuréticos de alça
RAEC
RAEM
RAE RDD
DCMI
Diuréticos
poupadores 
de potássio
DCME
DCC
Angiotensinogênio
Renina
Angiotensina I
ECA Inibidor da ECA
Angiotensina II
Antagonistas dos
receptores AT1
Secreção de
aldosterona
(mediada por
receptores de AT1)
Vasoconstrição
(mediada por
receptores de AT1)
Aumento da
reabsorção
de Na+ e H2O
Aumento da
resistência vascular
periférica
Elevação da
pressão arterial
Cininogênio
Calicreína
Bradicinina
Cininase II
Inativa
Vasodilatação
Diminuição da
resistência vascular
periférica
Redução da
pressão arterial
90 Capítulo Vinte
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia e a fisiopatologia da regu-
lação do volume extracelular.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes que modificam os sinais 
neuro-hormonais, controlando a regulação do volu-
me.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes que alteram a reabsorção 
renal de sódio e de água.
!! CASO 1
O Sr. R., de 70 anos de idade, depois de ter acordado 1:00 hora 
da manhã com falta de ar pela quarta noite consecutiva, está 
sendo levado de ambulância ao departamento de emergência. 
Toda vez que sentia “um aperto do peito” e “não conseguia res-
pirar”, esse desconforto era, de certo modo, aliviado ao sentar 
na cama. Ele também lembra episódios anteriores de dispnéia 
ao subir escadas.
O exame físico revela taquicardia, hipertensão leve, edema 
podálico (edema dos pése da parte inferior das pernas) e ester-
tores pulmonares bilaterais na inspiração. A química do soro 
não revela nenhuma elevação da troponina T (um marcador 
de lesão dos cardiomiócitos), porém uma ligeira elevação dos 
níveis de creatinina e do nitrogênio sangüíneo (BUN). O eletro-
cardiograma mostra evidências de antigo infarto do miocárdio. 
A ecocardiografia revela uma diminuição da fração de ejeção 
ventricular esquerda (a fração de sangue no ventrículo ao final 
da diástole, que é ejetada quando o ventrículo se contrai) sem 
dilatação ventricular.
Com base nos achados clínicos de redução do débito cardí-
aco, congestão pulmonar e edema periférico, foi estabelecido 
o diagnóstico de insuficiência cardíaca aguda. O aumento da 
creatinina e do BUN do Sr. R. também indica um elemento de 
insuficiência renal.
QUESTÕES
1. Que mecanismos levaram a congestão pulmonar e edema 
podálico no Sr. R.?
A. A insuficiência renal aguda causou reabsorção de sódio e de 
água, sobrecarga de volume e congestão pulmonar aumen-
tada e edema podálico.
B. O infarto agudo do miocárdio diminuiu a função ventricular 
esquerda e causou congestão pulmonar aumentada e edema 
podálico.
C. O comprometimento da função cardíaca causou reabsorção 
renal de sódio e de água, resultando em congestão pulmonar 
e edema podálico.
D. A lesão pulmonar aguda causou transudação de líquido no 
interstício pulmonar e congestão pulmonar.
E. O comprometimento da função cardíaca causou edema podá-
lico, que evoluiu para congestão pulmonar, de acordo com o 
modelo por transbordamento da regulação de volume.
A terapia farmacológica é instituída, incluindo um agente ino-
trópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor da 
enzima conversora de angiotensina (ECA) anti-hipertensivo e 
um diurético de alça. Uma vez estabilizada a condição do Sr. R. 
no decorrer de 3 dias, a dose do diurético de alça é diminuída 
e, a seguir, suspensa.
2. Por que foi prescrito um diurético de alça ao paciente?
A. Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de sódio no túbulo 
contornado distal, enquanto produzem um efeito vasodilata-
dor direto, que é benéfico para pacientes com insuficiência 
cardíaca.
B. Os diuréticos de alça inibem a alta capacidade de reabsorção 
de sódio no ramo ascendente espesso da alça de Henle e 
produzem rápida diurese e redução do volume intravascular.
C. Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de sódio no ducto 
coletor, onde a concentração intraluminal mais elevada de 
sódio é liberada no contexto da insuficiência cardíaca.
D. Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de sódio, de cálcio 
e de potássio através do néfron, reduzindo o volume intravas-
cular e intensificando a secreção de eletrólitos perigosamente 
elevados.
E. Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de sódio no ramo 
ascendente espesso da alça de Henle, enquanto revertem a 
disfunção contrátil cardíaca patológica associada à insuficiên-
cia cardíaca.
3. Os diuréticos diminuem a reabsorção renal de sódio ao longo 
de quatro segmentos do néfron, regulando o volume e a com-
posição da urina. Qual das seguintes afirmações é correta no 
que concerne aos agentes diuréticos?
A. Os inibidores da anidrase carbônica podem precipitar glau-
coma agudo.
B. Os diuréticos tiazídicos podem exacerbar a nefrolitíase.
C. Os diuréticos de alça reduzem rapidamente o volume intra-
vascular cerebral no contexto do traumatismo cranioencefá-
lico fechado.
D. Os diuréticos poupadores de potássio inibem a ação da 
aldosterona no receptor de mineralocorticóides.
E. O manitol está associado a ototoxicidade.
A angiografia coronariana eletiva revela estenose significativa 
do ramo interventricular anterior da artéria coronária esquerda. 
O Sr. R. é submetido a angiografia com balão e colocação de 
stent e, após receber alta, permanece estável como paciente 
ambulatorial. A suspensão do esquema de fármacos é acompa-
nhada por dieta com baixo teor de sal e de gordura.
4. De que maneira os inibidores da ECA melhoram a hemodinâ-
mica cardiovascular?
A. Os inibidores da ECA impedem a miocardiopatia associada 
à gravidez.
B. Os inibidores da ECA aumentam os níveis de bradicinina para 
inibir as taquiarritmias.
C. Os inibidores da ECA antagonizam os efeitos vasoconstritores 
da angiotensina nos seus receptores. 
D. Os inibidores da ECA inibem a síntese de hormônio antidiu-
rético e reduzem a reabsorção de água e o volume intravas-
cular.
Farmacologia da Regulação do Volume 91
E. Os inibidores da ECA causam vasodilatação arterial e limitam 
o desenvolvimento de miocardiopatia após infarto do mio-
cárdio.
5. A reabsorção de sódio é maior:
A. no túbulo proximal
B. nos sinusóides
C. no ramo ascendente espesso da alça de Henle
D. no túbulo contornado distal
E. no ducto coletor
!! CASO 2
Kathy M. é uma mulher de 42 anos de idade com longa his-
tória de abuso de álcool, que consome quase 1 L de vodca 
diariamente, há 10-15 anos. Consultou pela última vez o seu 
principal médico, o Dr. Binney, há 5 anos numa visita de rotina. 
Ele a advertiu sobre o consumo de álcool e aconselhou que ela 
procurasse os Alcoólicos Anônimos. Alertou-a sobre o risco 
de numerosas complicações a longo prazo ao qual estava se 
expondo se não parasse de beber.
Hoje, a Srta. M. retorna ao consultório do Dr. Binney com 
medo de que possa estar doente. Engordou aproximadamente 
5,5 kg nas últimas 2 semanas e percebe que os pés e tornozelo 
estão inchados. Os tênis estão apertados, e as meias deixam 
uma marca nos tornozelos. Sente uma fadiga generalizada.
Ao exame, o Dr. Binney verifica que a Srta. M. está bastante 
pálida, porém apresenta eritema palmar e angioma aracneifor-
me disperso no tórax. O abdome está ligeiramente protuberante, 
e ele observa uma borda hepática nodular não-hipersensível que 
se estende 3 cm abaixo da borda costal direita. Percebe também 
uma macicez móvel à percussão do abdome quando ela passa 
de uma posição de decúbito dorsal para decúbito. Os tornozelos 
e os pés estão inchados, com edema depressível. Ele solicita 
uma ultra-sonografia, que revela um fígado nodular e pequeno, 
porém sem massas focais, compatível com cirrose.
QUESTÕES
1. Qual a relação entre a cirrose hepática e o desenvolvimento de 
ascite e edema?
A. A teoria do enchimento deficiente propõe que a elevação 
da pressão hidrostática intra-hepática provoca ascite, diminui 
o volume intravascular e promove a reabsorção renal de 
sódio.
B. A função de síntese hepática encontra-se diminuída, incluindo 
a produção de hormônios peptídicos, que são responsáveis 
pela manutenção das junções firmes das células endoteliais 
vasculares.
C. O modelo por transbordamento para ascite propõe que a 
insuficiência renal leva a retenção excessiva de sódio, sobre-
carga de volume e elevação da pressão hidrostática intra-
hepática.
D. A lesão hepática permite à albumina atravessar os sinusóides 
hepáticos para os tecidos intersticiais, revertendo as pressões 
oncóticas e causando ascite e edema intersticial.
E. A cirrose hepática obstrui o fluxo na veia porta, desviando o 
sangue para os membros inferiores.
O Dr. Binney solicita exames de laboratório, incluindo hemo-
grama completo com contagem de plaquetas; eletrólitos, 
incluindo potássio; e provas de função hepática de síntese e 
de função renal. Após receber os resultados, avisa à Srta. M. 
que ela apresenta lesão significativa do fígado, provavelmente 
causada pelo consumo crônico de álcool. Fornece instruções 
para uma restrição estrita de sódio e prescreve espironolac-
tona, um diurético poupador de potássio. Ela deve se pesar 
diariamente até voltar para nova consulta dentro de 3 semanas. 
Finalmente, ele novamente a aconselha a procurar ajuda para 
abstinência de álcool.
2. Qual o papel da espironolactona no tratamento do edema indu-
zido pela cirrose?
A.A espironolactona retarda a evolução da cirrose hepática ao 
inibir a fibrose mediada por fatores de crescimento.
B. A espironolactona é um potente diurético, que diminui rapi-
damente a extensão da ascite e o edema periférico.
C. A espironolactona promove a retenção de potássio, que é 
perdido do espaço intravascular através de transudação no 
líquido ascítico.
D. A espironolactona inibe o receptor de androgênios e o desen-
volvimento de ginecomastia no consumo crônico de álcool 
com cirrose.
E. A espironolactona antagoniza os efeitos do hiperaldostero-
nismo na cirrose com edema.
A Srta. M. toma a espironolactona e restringe a ingestão de 
sódio. Ela perde aproximadamente 3,6 kg, e, embora os pés 
ainda estejam inchados no final do dia, os tênis estão menos 
apertados quando ela os calça pela manhã. Duas semanas após 
ter consultado o Dr. Binney, ela recebe um telefonema no meio 
da noite com a trágica notícia de que o seu filho acabou de 
morrer em um acidente de motocicleta por colisão. Abatida 
pelo sofrimento, ela esquece de tomar sua medicação e, dentro 
de uma semana, volta a beber diariamente. Ela esquece a sua 
visita de acompanhamento com o Dr. Binney, e, apesar de um 
telefonema e de vários lembretes por correio, ela não volta a 
seu principal médico.
3. Os efeitos adversos potenciais dos diuréticos poupadores de 
potássio incluem:
A. alcalose metabólica hipocalêmica
B. hirsutismo
C. alcalose de contração hipercalêmica
D. acidose metabólica hipercalêmica
E. diabetes insípido
Seis meses depois, o Dr. Binney recebe uma chamada de uma 
clínica de atendimento de urgência. A Srta. M. chegou à clí-
nica queixando-se de dispnéia intensa e “sensação de aperto” 
abdominal. É transportada de ambulância até o departamen-
to de emergência local, onde o Dr. Binney a encontra. Está 
despenteada e com angústia respiratória moderada. Os sinais 
vitais revelam temperatura normal, freqüência cardíaca de 132 
bpm, freqüência respiratória de 24 respirações/min e pressão 
arterial de 96/52 mm Hg. Quando o Dr. Binney a examina, ele 
verifica a presença de icterícia da esclera, estertores pulmonares 
basilares bilaterais e abdome distendido e firme, com uma onda 
92 Capítulo Vinte
líquida, compatível com ascite grave de grau 3. Percebe tam-
bém que a Srta. M. apresenta edema dos membros inferiores, 
que começa nos pés e atinge o ligamento inguinal. A paciente 
é internada.
4. Após o médico residente efetuar uma paracentese para remo-
ver aproximadamente 5 L de líquido ascítico ralo e amarelado 
do abdome da Srta. M., o Dr. Binney pede ao enfermeiro que 
administre líquidos intravenosos. Quais dos seguintes agentes 
intravenosos irá atuar como expansor de volume através de 
aumento da pressão oncótica intravascular, promovendo o 
movimento de líquido intersticial de volta ao espaço intravas-
cular?
A. manitol
B. potássio
C. desmopressina
D. albumina
E. água
5. Qual das seguintes substâncias está elevada em resposta à 
sobrecarga de volume?
A. cininase II
B. renina
C. peptídio natriurético de tipo B
D. vasopressina
E. albumina
21
Farmacologia do Tônus Vascular
OBJETIVOS
! Compreender a base molecular do controle do tônus 
vascular.
! Compreender a farmacologia, os usos terapêuticos e 
os efeitos adversos das várias classes de vasodilata-
dores.
!! CASO 1
G.F., um homem de 63 anos de idade com história de hiperten-
são, diabetes e hipercolesterolemia, começa a sofrer episódios 
de dor torácica ao fazer esforços. Uma semana depois do pri-
meiro episódio, G.F. tem uma crise de dor torácica enquanto 
corta a grama. Vinte minutos depois de ter começado a sentir 
dor, G.F. toma dois comprimidos de nitroglicerina sublingual 
de sua esposa. Dentro de poucos minutos após tomar o medi-
camento, sente-se muito melhor.
QUESTÕES
1. Qual o mecanismo pelo qual a nitroglicerina sublingual atua tão 
rapidamente para aliviar a dor torácica?
A. A nitroglicerina sublingual é rapidamente absorvida e meta-
bolizada a óxido nítrico, que aumenta as concentrações intra-
celulares de peroxinitrito e inibe a vasoconstrição associada à 
guanilil ciclase das artérias epicárdicas, aumentando o supri-
mento de oxigênio do miocárdio.
B. A nitroglicerina sublingual é rapidamente absorvida e ativa-
da por um metabolismo de primeira passagem nas células 
epiteliais das artérias coronárias, inibindo a degradação do 
óxido nítrico e aumentando a dilatação arterial epicárdica 
associada ao óxido nítrico e o suprimento de oxigênio do 
miocárdio.
C. A nitroglicerina sublingual é rapidamente absorvida e meta-
bolizada a óxido nítrico, que dilata a vasculatura pulmonar, 
aliviando a hipertensão pulmonar e aumentando o suprimen-
to de oxigênio do miocárdio.
Fig. 21.1 Mecanismo de Contração e Relaxamento da 
Célula Muscular Lisa Vascular. A contração e o relaxa-
mento da célula muscular lisa vascular são controlados 
pela ação coordenada de vários mediadores de sinalização 
intracelulares. A entrada de Ca2+ através dos canais de Ca2+ 
do tipo L regulados por voltagem (painel à esquerda) cons-
titui o estímulo inicial para contração. A entrada de Ca2+ na 
célula ativa a calmodulina (CaM). O complexo Ca2+-CaM 
ativa a cinase das cadeias leves de miosina (MLCK) que 
fosforila a cadeia leve de miosina (Miosina-LC). A miosi-
na-LC fosforilada interage com a actina, formando pontes 
cruzadas de actina–miosina, um processo que dá início à 
contração da célula muscular lisa vascular. O relaxamento 
(painel à direita) consiste em uma série coordenada de eta-
pas, que atuam para desfosforilar (e, portanto, inativar) a 
miosina-LC. O óxido nítrico (NO) difunde-se para o interior 
da célula e ativa a guanilil ciclase. A guanilil ciclase ativa-
da catalisa a conversão do trifosfato de guanosina (GTP) 
em 3´,5´-monofosfato de guanosina cílico (cGMP). O cGMP 
ativa a miosina-LC fosfatase, que desfosforila a cadeia leve 
de miosina, impedindo a formação de pontes cruzadas de 
actina–miosina. Em conseqüência, ocorre relaxamento da 
célula muscular lisa vascular. A forma ativa de cada enzima 
está indicada em itálico.
P
Ca2+
Ca2+-CaM
Ca2+ + CaM
Contração Relaxamento
Canal de Ca2+ de tipo L
regulado por voltagem
Guanilil
ciclase
Guanilil
ciclase
cGMP
MLCK
GTP
Miosina-LC fosfatase
Miosina-LC fosfatase
Miosina-LC
MLCK
Miosina-LC P Miosina-LC
Pontes cruzadas
de actina–miosina
Célula muscular
lisa vascular
Contração Relaxamento
NO
94 Capítulo Vinte e Um
D. A nitroglicerina sublingual é rapidamente absorvida e meta-
bolizada a óxido nítrico, que dilata as veias sistêmicas e as 
artérias epicárdicas, diminuindo a demanda de oxigênio do 
miocárdio e aumentando o suprimento de oxigênio do mio-
cárdio.
E. A nitroglicerina sublingual é rapidamente absorvida e meta-
bolizada a óxido nítrico, que dilata as arteríolas sistêmicas, 
diminuindo a resistência vascular sistêmica e reduzindo a 
demanda de oxigênio do miocárdio.
2. Qual dos seguintes itens é um efeito adverso comum da admi-
nistração de nitroglicerina?
A. hepatite
B. perda transitória da visão
C. bradicardia
D. náusea
E. cefaléia
G.F. sente-se tão bem que resolve tomar uma das pílulas de 
sildenafil (Viagra) que um amigo lhe havia oferecido ante-
riormente. Alguns minutos depois de tomar sildenafil, G.F. 
apresenta rubor e dor de cabeça latejante e sente o coração 
disparado. Ao levantar-se, sente tonteira e desmaia. É imediata-
mente levado ao departamento de emergência, onde descobrem 
que está com hipotensão grave.
3. De que maneira o sildenafil e os nitratos orgânicos interagem 
para precipitar hipotensão grave?
A. Ambos os agentes promovem vasodilatação.
B. Ambos os agentes reduzem a contratilidade do miocárdio.
C. Ambos os agentes desviam o fluxo sangüíneo sistêmico para 
o corpo cavernoso.
D. Ambos os agentes diminuem o tônussimpático normal da 
vasculatura sistêmica.
E. Ambos os agentes promovem a transudação de líquido da 
vasculatura sistêmica e reduzem o volume intravascular cir-
culante.
G.F. é rapidamente colocado em decúbito dorsal com as pernas 
elevadas e monitorado até recuperar a consciência. O médi-
co considera a administração de um agonista α-adrenérgico 
como a fenilefrina, mas a rápida melhora da hipotensão do 
paciente após ter sido colocado em decúbito dorsal sugere 
não haver necessidade de intervenção farmacológica. Após a 
recuperação de G.F., o médico discute com ele os perigos 
de tomar medicamentos sem prescrição e, especificamente, 
o risco da administração concomitante de nitratos orgânicos 
e sildenafil.
4. De que maneira a fenilefrina seria eficaz no tratamento da hipo-
tensão de G.F.?
Fig. 21.2 Locais de Ação dos Vasodilatadores. Os vasodilatadores atuam em diversos locais na célula muscular lisa vascular. Painel da esquerda: 
Os bloqueadores dos canais de Ca2+ e os ativadores dos canais de K+ inibem a entrada de Ca2+ nas células musculares lisas vasculares ao diminuir 
a ativação dos canais de Ca2+ do tipo L. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), os antagonistas da angiotensina I (AT1), os 
α1-antagonistas e os antagonistas dos receptores de endotelina (ETA, ETB) diminuem a sinalização do Ca2+ intracelular. O Ca2+ citosólico diminuído 
resulta em menor contração da célula muscular lisa vascular e, portanto, em relaxamento. Painel da direita: Os inibidores da ECA inibem a cininase 
II (KII), resultando em aumento dos níveis de bradicinina. Os nitratos liberam NO. O sildenafil inibe a fosfodiesterase (PDE). Todos esses agentes 
provocam aumento do cGMP, um efeito que promove o relaxamento do músculo liso vascular. A forma ativa de cada enzima está indicada em 
itálico. α1 = receptor α1-adrenérgico; CaM = calmodulina; eNOS = óxido nítrico endotelial sintase; ET-1 = endotelina-1; MLCK = cinase das cadeias 
leves de miosina; Miosina-LC = cadeia leve de miosina; PDE = fosfodiesterase.
Bloqueadores dos
canais de Ca2+
Ativadores dos
canais de K+
Canal de
Ca2+ de tipo L
Canal 
de KATP
Antagonistas a1
Antagonistas
ETA, ETB
Inibidores da ECA
Inativação
KII
Bradicinina
Inibidores da PDE5
Arginina
eNOS Receptor debradicinina
cGMP Nitratos
Miosina-LC fosfatase
Miosina-LC fosfatase
Miosina-LC
RelaxamentoContração
Célula muscular lisa vascular
Miosina-LC Miosina-LC P
MLCKMLCK
Hiperpolarização
Antagonistas da AT1
Inibidores da ECA
ECA
Ca2+
NE
K+
AT-IIAT-I
AT1
ETA, ETB
Ca2+-CaM
Ca2+ 
CaM
NO
ET-1
GMP
PDE
Farmacologia do Tônus Vascular 95
A. A estimulação dos receptores α1-adrenérgicos no músculo 
liso vascular iria promover vasoconstrição arterial, aumentan-
do a resistência vascular sistêmica e a pressão arterial.
B. A estimulação dos receptores α1-adrenérgicos no sistema de 
condução cardíaca iria aumentar a freqüência e a contratili-
dade cardíacas, aumentando o débito cardíaco e a pressão 
arterial.
C. A estimulação dos receptores α1-adrenérgicos no músculo 
liso vascular iria promover constrição venosa, diminuir a capa-
citância venosa e aumentar a pré-carga, o débito cardíaco e 
a pressão arterial.
D. A estimulação dos receptores α2-adrenérgicos no sistema 
nervoso central iria aumentar o tônus simpático geral e 
aumentar o débito cardíaco, a resistência vascular sistêmica 
e a pressão arterial.
E. A estimulação dos receptores α2-adrenérgicos no músculo 
liso vascular iria promover uma retroalimentação negativa da 
liberação de norepinefrina e elevação da pressão arterial.
5. Qual o mecanismo de ação do minoxidil?
A. O minoxidil abre os canais de potássio, hiperpolariza a célu-
la e promove a liberação de cálcio do retículo sarcoplas-
mático.
B. O minoxidil abre os canais de potássio e impede a ligação 
de agonistas do receptor de endotelina.
C. O minoxidil abre os canais de potássio e impede a despo-
larização e o influxo de cálcio.
D. O minoxidil abre os canais de cálcio e promove o influxo de 
cálcio.
E. O minoxidil bloqueia os canais de cálcio e impede a despo-
larização e o influxo de cálcio.
!! CASO 2
Jack, um estudante de nível secundário de 15 anos de ida-
de, tem um histórico de reação alérgica grave a picadas de 
abelha. Carrega consigo sempre um auto-injetor de epinefri-
na (EpiPen®) para a possível eventualidade de ser picado por 
alguma abelha enquanto joga hóquei. Jack está mostrando aos 
colegas como o auto-injetor atua, quando um deles descarrega 
acidentalmente o aparelho e injeta na face palmar da base do 
dedo indicador esquerdo 0,3 mg de uma solução de epinefrina 
1:1.000. Depois de vários minutos, o dedo indicador do colega 
esta pálido e frio.
QUESTÕES
1. Em condições fisiológicas normais, qual o controle da epinefrina?
A. A epinefrina é liberada nos receptores pré-ganglionares, que 
controlam subseqüentemente a liberação de norepinefrina 
nos receptores α e β-adrenérgicos pós-sinápticos.
B. A epinefrina é liberada da glândula supra-renal na circulação 
sistêmica, onde proporciona um feedback negativo para a 
liberação pré-sináptica de norepinefrina.
C. A epinefrina é liberada das terminações nervosas adrenér-
gicas pré-sinápticas nos receptores α e β-adrenérgicos pós-
sinápticos.
D. A epinefrina é liberada da glândula supra-renal diretamente 
nos receptores α e β-adrenérgicos pós-ganglionares.
E. A epinefrina é liberada da glândula supra-renal na circulação 
sistêmica, onde pode atuar nos receptores tanto α quanto 
β-adrenérgicos.
O colega de Jack procura o enfermeiro da escola, que mergulha 
o seu dedo em água quente durante 30 minutos. Entretanto, não 
há nenhuma mudança na aparência do dedo. O treinador de 
hóquei o leva até o departamento de emergência mais próximo 
para avaliação. Ao chegar, o exame é notável por uma freqüên-
cia cardíaca de 68 bpm e pressão arterial de 118/72 mm Hg. O 
dedo continua pálido e frio. O repreenchimento capilar quando 
a ponta do dedo é comprimida é tardio, de cerca de 5 segundos. 
O médico de plantão está preocupado com a possibilidade de 
isquemia da ponta do dedo e inicia um tratamento com pasta 
de nitroglicerina tópica.
2. Qual o mecanismo pelo qual a pasta de nitroglicerina tópica 
pode tratar o dedo desse paciente?
A. A nitroglicerina tópica é absorvida por via transdérmica e inibe 
a vasodilatação causada pela fosfodiesterase tipo 3.
B. A nitroglicerina tópica é absorvida por via transdérmica e inibe 
a vasodilatação causada pelo influxo de cálcio.
C. A nitroglicerina tópica é absorvida por via transdérmica e 
estimula a vasodilatação produzida pelos receptores β2-adre-
nérgicos.
D. A nitroglicerina tópica é absorvida por via transdérmica e 
libera óxido nítrico para causar vasodilatação.
E. A nitroglicerina tópica aquece localmente a pele para inten-
sificar o metabolismo da epinefrina.
Depois de 20 minutos, observa-se uma melhora mínima no 
dedo do paciente. O médico de plantão utiliza uma agulha de 
pequeno calibre para infiltrar localmente fentolamina ao redor 
do local da punção do auto-injetor. Depois de 5 minutos, a cor 
do dedo voltou ao normal.
3. De que maneira a fentolamina tratou o dedo pálido e frio desse 
paciente?
A. A fentolamina estimulou o influxo de cálcio nas artérias 
di gitais.
B. A fentolamina bloqueou a vasoconstrição α1-adrenérgica das 
artérias digitais.
C. A fentolamina liberou NO das células endoteliais das artérias 
digitais.
D. A fentolamina intensificou o metabolismo da epinefrina.
E. A fentolamina aumentou a vasodilatação β2-adrenérgica das 
artérias digitais.
4. Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne aos 
bloqueadores dos canais de cálcio?
A. A nifedipina pode ser administrada uma vez ao dia para 
controlar as taquiarritmias.
B. O diltiazem possui altabiodisponibilidade, em virtude de seu 
metabolismo hepático de primeira passagem.
C. A nifedipina em overdose pode causar bloqueio do nó atrio-
ventricular.
96 Capítulo Vinte e Um
D. O verapamil pode causar taquicardia reflexa.
E. A anlodipina tem um início de ação tardio, porém longa 
duração de ação.
5. O nitroprussiato de sódio libera não-enzimaticamente óxido 
nítrico para dilatar tanto as artérias quanto as veias. Que outro 
composto é liberado durante o metabolismo do nitroprussiato 
de sódio e qual a toxicidade resultante?
A. endotelina: constrição da artéria pulmonar e hipertensão
B. tiocianato: acidose metabólica, arritmias ventriculares
C. cianeto: insuficiência renal aguda
D. cianeto: acidose metabólica, arritmias ventriculares
E. cianeto: cianose, edema periférico
22
Farmacologia da Hemostasia e Trombose
OBJETIVOS
! Compreender a fisiologia da hemostasia e a patogenia 
da trombose.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes antiplaquetários, dos anticoa-
gulantes e dos trombolíticos.
!! CASO 1
O Sr. S., um homem de 55 anos de idade com história de 
hipertensão e tabagismo, acorda no meio da noite com sensa-
ção de pressão no tórax de localização subesternal, sudorese e 
dispnéia. Liga para a emergência e é levado até o departamento 
de emergência. O eletrocardiograma revela inversões profundas 
da onda T nas derivações V2-V5. O painel de biomarcadores 
cardíacos mostra um nível de creatinocinase de 800 UI/L (nor-
mal = 600-400 UI/L), com fração MB (a isoforma específica 
do coração) de 10%, sugerindo infarto do miocárdio. É tratado 
com nitroglicerina intravenosa, aspirina, heparina não-fracio-
nada e eptifibatida, porém a dor torácica persiste. É levado ao 
laboratório de cateterismo cardíaco, onde descobrem que ele 
tem um trombo ocupando 90% do RIVA (ramo interventricular 
anterior) da artéria coronária esquerda, com fluxo distal lento.
QUESTÕES
1. Qual dos seguintes fatores pode ter contribuído para o apareci-
mento de um coágulo sangüíneo na artéria coronária do Sr. S.?
A. uso de aspirina
B. fluxo sangüíneo turbulento no átrio direito
C. pressão arterial elevada
D. asma
E. neutropenia
O Sr. S. submete-se a uma angioplastia e colocação de stent, que 
são bem-sucedidas. Por ocasião da colocação do stent, adminis-
tra-se uma dose de ataque intravenosa de clopidogrel. A hepa-
rina é interrompida, a eptifibatida é mantida por mais 18 horas 
e o paciente é transferido para a enfermaria de telemetria.
2. Se a heparina de baixo peso molecular tivesse sido utilizada em 
lugar da heparina não-fracionada, como o estado de coagulação 
do paciente poderia ter sido monitorado?
A. O tempo de protrombina (TP) iria medir precisamente o 
efeito anticoagulante da heparina de baixo peso molecular.
B. O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) iria medir 
precisamente o efeito anticoagulante da heparina de baixo 
peso molecular.
C. A mensuração da atividade da antitrombina iria refletir o efeito 
anticoagulante da heparina de baixo peso molecular.
D. A mensuração precisa do efeito anticoagulante da heparina 
de baixo peso molecular iria depender da medida da ativi-
dade de antifator Xa.
E. A mensuração do efeito anticoagulante da heparina de baixo 
peso molecular seria imprecisa se o Sr. S. tivesse insuficiência 
renal.
Seis horas mais tarde, observam que o Sr. S. apresenta um 
hematoma (área de hemorragia localizada) em expansão na 
coxa direita, abaixo do local de acesso arterial. A eptifibatida 
é interrompida, e aplica-se pressão no local de acesso. O hema-
toma tem a sua expansão interrompida.
3. O que explica a eficácia da eptifibatida na inibição da agregação 
plaquetária?
A. A eptifibatida intensifica a produção, pelas células endoteliais, 
de prostaciclina, que inibem a agregação plaquetária.
B. A eptifibatida é um antagonista do receptor de GPIIb–IIIa das 
plaquetas, que impede a ligação do fibrinogênio às plaque-
tas.
C. A eptifibatida é um anticorpo monoclonal murino–humano 
dirigido contra o tromboxano derivado das plaquetas, que 
impede a ativação da agregação plaquetária.
D. A eptifibatida catalisa a degradação do fibrinogênio, impedin-
do a sua ligação às plaquetas ativadas.
E. A eptifibatida inibe a adenilil ciclase e reduz os níveis intra-
celulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e a 
ativação e agregação subseqüentes das plaquetas.
4. Quando o hematoma em expansão foi observado, alguma outra 
medida, além de interromper a eptifibatida, poderia ter sido 
utilizada para reverter o efeito desse agente?
98 Capítulo Vinte e Dois
Fig. 22.1 Mecanismo de Ação dos Agentes Antiplaquetários. A. Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e os antagonistas da glicoproteína 
IIB–IIIa (GPIIb–IIIa) inibem etapas na ativação das plaquetas mediadas pelo tromboxano A2 (TxA2). A aspirina inibe a ciclooxigenase através da 
acetilação covalente da enzima próximo a seu sítio ativo, resultando em diminuição da produção de TxA2. O efeito é profundo, visto que as plaque-
tas carecem da capacidade de sintetizar novas moléculas de enzima. Os antagonistas da GPIIb–IIIa, como o anticorpo monoclonal abciximab e os 
antagonistas que consistem em pequenas moléculas, a eptifibatida e a tirofibana (não mostradas), inibem a agregação plaquetária, uma vez que 
impedem a ativação da GPIIb–IIIa (linha tracejada), resultando em diminuição da ligação cruzada das plaquetas pelo fibrinogênio. B. O clopidogrel, 
a ticlopidina e o dipiridamol inibem etapas na ativação das plaquetas mediada pelo difosfato de adenosina (ADP). O clopidogrel e a ticlopidina são 
antagonistas do receptor P2Y(ADP). O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), impedindo, assim, a degradação do monofosfato de adenosina 
cíclico (cAMP) e aumentando a sua concentração citoplasmática.
PKC
PKC
(ativa)
PIP2
PLA2
IP3
DAG
β
γ
GTP
αq
GDP
αq
GPIIb-IIIa
β
γ
GDP
αi
αi
β
γ
β
γ
GTP
αq
GDP
αq
GDP
αq
PKA
GTP
PLC
Ca2+
Ca2+
TxA2 (liberado pelas plaquetas ativadas)
AINE
(aspirina, outros)
Abciximab
TXA2-R
Ácido araquidônico
Ciclooxigenase
Fibrinogênio
A
Clopidogrel,
ticlopidina
Adenilil ciclase
Receptor P2Y(ADP)
Receptor de
trombina
Receptor P2Y1
Trombina
AMP
PLC
ADP ADP
Ativação das plaquetas
Ativação das plaquetas
ATP
cAMP
PDE
Dipiridamol
B
Farmacologia da Hemostasia e Trombose 99
Fig. 22.2 Efeitos Diferenciais da Heparina Não-fracionada e da Heparina de Baixo Peso Molecular sobre a Inativação dos Fatores da Coa-
gulação. Efeito sobre a trombina: Para catalisar a inativação da trombina, a heparina deve ligar-se tanto à antitrombina III, através de uma unidade 
de pentassacarídio de alta afinidade, quanto à trombina, através de uma unidade adicional de 13 sacarídios. A heparina de baixo peso molecular 
(LMWH) não contém um número suficiente de unidades de sacarídios para ligar-se à trombina, e, por conseguinte, é um catalisador precário para 
a inativação da trombina. Os inibidores seletivos Xa não inativam a trombina, enquanto os inibidores diretos da trombina a inativam seletivamente. 
Efeito sobre o fator Xa: A inativação do fator Xa exige apenas a ligação da antitrombina III à unidade de pentassacarídio de alta afinidade. Como a 
heparina não-fracionada, a heparina de baixo peso molecular e o fondaparinux contêm esse pentassacarídio, todos esses agentes são capazes de 
catalisar a inativação do fator Xa. Os inibidores diretos da trombina não exercem nenhum efeito sobre o fator Xa.
ATIII ATIII
LMWH LMWH
ATIIIATIII
Xa
Xa
ATIII
Xa
Classe de Anticoagulante Efeito sobre a Trombina Efeito sobre o Fator Xa
Heparina não-fracionada
(cerca de 45 unidades de sacarídio,
PM ~ 13.500)
Trombina
Heparina Heparina
Liga-se à antitrombina III(ATIII)
e à trombina (inativa a
trombina)
Liga-se à antitrombina III (ATIII)
através de pentassacarídio
(suficiente para inativar o fator Xa)
Heparinas de baixo peso molecular
(LMW)
(cerca de 15 unidades de sacarídios,
PM ~ 4.500)
Trombina
Liga-se à antitrombina III (ATIII),
mas não à trombina (inativa
precariamente a trombina)
Liga-se à antitrombina III (ATIII),
através de pentassacarídio
(suficiente para inativar o fator Xa) 
Inibidores seletivos do fator Xa Nenhum efeito sobre a trombina
Fondaparinux
Liga-se à antitrombina III (ATIII),
através de pentassacarídio
(suficiente para inativar o fator Xa)
Inibidores diretos da trombina
Trombina
Trombina
Lepirudina
Argatroban
Inativam seletivamente a trombina
Nenhum efeito sobre o fator Xa
100 Capítulo Vinte e Dois
A. Infundir vitamina K para reverter o efeito desse agente.
B. Infundir plaquetas lavadas e irradiadas para reverter o efeito 
desse agente.
C. Infundir protamina para reverter o efeito desse agente.
D. Infundir plasma fresco congelado para reverter o efeito desse 
agente.
E. Não existe nenhuma medida para reverter o efeito desse 
agente, a não ser interromper a eptifibatida.
Dois dias depois, o Sr. S. recebe alta, com prescrição de clopi-
dogrel e aspirina, que são administrados para evitar a trombose 
subaguda do stent.
5. A aspirina, a heparina, o clopidogrel e a eptifibatida possuem 
ações que limitam a formação de trombo. Qual das seguintes 
afirmações descreve corretamente como esses agentes irão tra-
tar o coágulo sangüíneo do Sr. S. e impedir a formação recorrente 
de trombos?
A. O clopidogrel modifica e inativa o receptor de ADP das pla-
quetas e inibe a produção de cAMP pela adenilil ciclase, 
impedindo a agregação plaquetária.
B. A heparina impede a geração de vitamina K reduzida, que 
é necessária à produção hepática dos fatores da coagulação 
ativados.
C. A aspirina inibe a geração de tromboxano ativador das pla-
quetas pelas COX-2 das células endoteliais.
D. A eptifibatida intensifica a atividade normal da antitrombina III.
E. O clopidogrel antagoniza a ligação do fibrinogênio ao receptor 
de ADP e inibe a agregação plaquetária.
!! CASO 2
A Srta. Eliza S. é uma consultora de negócios de 32 anos de 
idade de uma nova firma de informática. Acabou de voltar de 
uma viagem de 5 dias a negócios em Tóquio. Apesar de viajar 
na classe comercial tanto na ida quanto na volta, ela percebe 
um certo desconforto na panturrilha esquerda durante a viagem 
de volta e não consegue ficar confortável. No dia seguinte, o 
desconforto é mais pronunciado e doloroso na parte espessa 
da panturrilha e atrás do joelho. Machuca quando ela anda, 
especialmente de salto alto. Ela marca uma consulta com a sua 
médica de família para um checkup.
A médica da Srta. S. a examina e registra sinais vitais normais. 
O exame é normal, exceto por algum inchaço e hipersensibi-
lidade na panturrilha esquerda. Quando mede a circunferência 
das panturrilhas da Srta. S. 8 cm abaixo da borda inferior da 
patela, a panturrilha esquerda mede 2 cm a mais do que a 
direita. A médica encaminha a Srta. S. ao laboratório de diag-
nóstico vascular do hospital local para uma ultra-sonografia 
não-invasiva do membro inferior. O exame revela a ausência de 
compressibilidade na veia poplítea esquerda, compatível com 
trombose venosa profunda.
QUESTÕES
1. Qual a principal causa da formação de trombo venoso?
A. fluxo sangüíneo turbulento associado a valvas nas veias dos 
membros inferiores
B. estase do fluxo sangüíneo
C. tabagismo
D. fibrilação atrial
E. formação de aneurisma nas veias dos membros inferiores
A médica explica à Srta. S. o diagnóstico. Após fazer per-
guntas adicionais, descobre que a irmã mais velha da Srta. S. 
teve um “coágulo sangüíneo no pulmão” há vários anos. A 
médica da Srta. S. procura saber mais detalhes a respeito de 
sua história pessoal e familiar e analisa com ela a sua lista de 
medicações.
2. Qual dos seguintes itens constitui uma causa primária de hiper-
coagulabilidade?
A. uso de contraceptivos orais
B. estado pós-parto
C. síndrome do anticorpo antifosfolipídio
D. viagens aéreas transcontinentais
E. mutação do fator V de Leiden
A médica da Srta. S. explica que ela deverá iniciar a tera-
pia de anticoagulação enquanto começa a sua avaliação para 
hipercoagulabilidade. A Srta. S. recebe heparina de baixo peso 
molecular por via subcutânea e começa a terapia com varfarina 
oral. Deve retornar ao consultório dentro de 3 dias para a coleta 
de sangue para exames laboratoriais, a fim de medir o grau de 
anticoagulação obtido com a varfarina.
3. Por que a Srta. Smith precisa ser tratada com heparina de baixo 
peso molecular além da varfarina?
A. São necessários vários dias para que a varfarina alcance uma 
concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico.
B. A degradação dos fatores da coagulação pela varfarina come-
ça a afetar a coagulação depois de 3 a 4 meias-vidas do 
fármaco.
C. O efeito farmacológico da varfarina sobre a inibição da ati-
vação dos fatores da coagulação só se manifesta depois de 
3 a 4 meias-vidas dos fatores da coagulação.
D. A destruição da vitamina K reduzida pela varfarina leva vários 
dias para afetar a síntese dos fatores da coagulação ativados.
E. São necessários vários dias para que a varfarina alcance níveis 
tóxicos no fígado.
Três meses transcorreram, e a Srta. S. continua tomando varfa-
rina, de acordo com o tempo de protrombina, que é monitorado 
intermitentemente. Quatro meses após iniciar o tratamento com 
varfarina, a Srta. S. e seu parceiro recebem a boa notícia de que 
ela está grávida! Ela telefona para a sua médica de família para 
marcar uma visita com o obstetra. A médica diz que ela precisa 
interromper a varfarina e marcar uma consulta para avaliação 
da gravidez e necessidade de anticoagulação adicional.
4. Qual o efeito adverso do tratamento com varfarina associado à 
gravidez?
A. A varfarina pode induzir o sistema enzimático P450 e acelerar 
o metabolismo das vitaminas pré-natais.
B. As vitaminas pré-natais podem intensificar a absorção gas-
trintestinal da varfarina.
Farmacologia da Hemostasia e Trombose 101
C. A varfarina pode causar malformações congênitas no feto.
D. A varfarina pode causar tromboses microvasculares em con-
seqüência de seus efeitos sobre a síntese das proteínas C e 
S ativadas.
E. A varfarina pode inibir a formação de vitamina K, que é 
necessária para o desenvolvimento do coração do feto.
5. Qual das seguintes afirmações é correta no que concerne aos 
agentes trombolíticos?
A. A administração de estreptoquinase pode induzir uma res-
posta antigênica.
B. A administração de orgatrobana pode induzir uma resposta 
antigênica.
C. A tenecteplase possui meia-vida mais longa do que o ativador 
de plasminogênio tecidual (t-PA) e deve ser administrada na 
forma de infusão contínua e lenta.
D. O ativador do plasminogênio tecidual (t-PA) recombinante 
ativa o plasminogênio apenas no local de trombos recém-
formados.
E. A aprotinina ativa a plasmina, porém o seu uso tem sido 
associado a insuficiência renal aguda pós-operatória.
102 Capítulo Vinte e Três
23
Farmacologia do Metabolismo do Colesterol e 
das Lipoproteínas
OBJETIVOS
! Compreender a bioquímica e a fisiologia do metabo-
lismo do colesterol e das lipoproteínas.
! Compreender a farmacologia, as indicações e os efei-
tos adversos dos agentes utilizados na modificação do 
metabolismo dos lipídios.
!! CASO 1
Em junho de 1998, Jake P., empregado na área de construção e 
com 29 anos de idade, marca uma consulta com o Dr. Cush. O 
Sr. P. queixa-se de tumefações duras e elevadas ao redor do ten-
dão-de-aquiles, que parecem estar constantemente roçando em 
suas botas de trabalho. O Sr. P. havia hesitado em ver o médico 
(sua última consulta