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11.Hipoglicemiantes Orais

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Hipoglicemiantes Orais
Docente: Hugo Monteiro
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Conceito
O DM é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos
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Conceito
Caracteriza-se por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas
Conseqüências
Lesões, disfunção e falência em órgãos - alvo
Rins, olhos, nervos, coração e vasos sanguíneos
Antes do surgimento
Glicemia varia entre normalidade e faixa diabética 
*
Importância 
Sexta causa de internação
30 a 50% - HAS, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e renal, AVC
Principal causa de amputação de membros inferiores e de cegueira adquirida → (macro e micro angiopatia)
26% dos pacientes em diálise são diabéticos
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Estudo Multicêntrico de Prevalência
DM Tipo 2 no Brasil
MiS, Brasil 1986-1988
30 - 39
40 - 49
50 - 59
60 - 69
TOTAL (*)
Grupos etários (anos)
2,7
5,5
12,7
17,4
7,6
7,6%
*
Estimativas e Projeções Mundiais de DM no período 1994-2010 
					 1994 2000	 2010
Diabetes Tipo 1	 11	 18	 23
Diabetes Tipo 2	 99	 157	 216
Total			 110	 175	 239
em milhões de indivíduos
McCarty & Zimmet 1994 
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ESTUDO DE PREVALÊNCIA DO DM NO BRASIL
Conhecidos
53,5%
46,5%
 O DIABETES É SUB-DIAGNOSTICADO
DISTRIBUIÇÃO DOS DIABÉTICOS, SEGUNDO O CONHECIMENTO PRÉVIO DA DOENÇA
 Desconhecidos
Fonte: MiS, CNPq, SBE, SBD.
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ESTUDO DE PREVALÊNCIA DO DM NO BRASIL
HIPOGLICEMIANTE
ORAL
40,7%
APENAS DIETA
29,1%
NENHUM
22,3%
INSULINA
7,9%
Inadequação do tratamento
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Faixa de IMC
Manson JE, NEJM, 1990
Nurses´Health Study
Risco de DM 2 de acordo com o IMC
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Causas de morte no Diabetes
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Classificação
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Diabetes Mellitus tipo I x Diabetes Mellitus tipo II 
Tipo I 	 Tipo II
Início
< 30 anos
> 30 anos
História familiar de Diabetes Mellitus
Raro
Comum
Peso corporal
Não obeso
Obeso
Cetoacidose
Comum
Raro
Tratamento com insulina
Todos pacientes
Alguns pacientes
 Auto-imunidade
Sim
Não
Prevalência na população adulta
0.5%
5%
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Diagnóstico 
Procedimentos diagnósticos
Glicose plasmática após jejum de 8 a 12 horas
Teste de tolerância à glicose (TTG)
75g de glicose anidra via oral
medida da glicose no soro nos tempos 0 e 120 minutos após ingestão
Hemoglobina glicada e tiras reagentes não são adequadas para o diagnóstico
*
Diagnóstico
*
 Indicação do TTG
Glicose plasmática de jejum >110 mg/dl e < 126 mg/dl.
Glicose plasmática < 110 mg/dl e na presença de dois ou mais fatores de risco para DM nos indivíduos com idade >45 anos
*
Diagnóstico Precoce e Rastreamento
Não é recomendado rastreamento em massa
Rastreamento seletivo é recomendado para indivíduos com 45 anos de idade ou mais a cada três a cinco anos, utilizando a glicose plasmática de jejum
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Diagnóstico precoce e rastreamento
Sugere-se rastreamento anual ou mais freqüente nas seguintes condições:
Glicemia de jejum alterada ou tolerância à glicose diminuída
Presença de complicações compatíveis com DM
Hipertensão arterial
Doença coronariana 
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Fatores de Risco
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Tratamento do DM 2 
ESTRATÉGIAS 
Educação
Modificação do estilo de vida
Suspensão do fumo, aumento da atividade física e reorganização dos hábitos alimentares
Medicamentos, se necessários
Tratamentos dos fatores de risco – redução na mortalidade cardiovascular
*
alimentação adequada 
exercícios físicos
tratamento da obesidade
Hipoglicemiantes orais
Insulinas/análogos
Consenso Brasileiro sobre Diabetes, SBD, maio 2000
Tratamento do diabetes melito 2
*
Tratamento Medicamentoso
Empregado quando não se tiver atingido os níveis glicêmicos desejáveis após o uso das medidas dietéticas e do exercício
A natureza progressiva do DM
necessidade de aumentar a dose dos medicamentos e acrescentar outros no curso da doença
Combinação é comprovadamente útil
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Objetivos do Tratamento
*
*
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Ação da maioria Hipoglicemiantes Orais depende
da integridade das Células Beta do Pâncreas
São drogas que só tem indicação no
Diabetes Não Insulina Dependente (tipo II)
Tecido pancreático corado pelo metodo
Cromo-alúmem-hematoxilina e floxina de Gomori
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Sulfoniluréias
Estimulam a secreção de insulina - receptor específico na célula ß - fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP - despolarização da célula
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Farmacodinâmica das Sulfoniluréias
*
MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFONILURÉIAS
Resumo
 Bloqueia a condutância (efluxo) do K nas células Beta e
 facilita a entrada de Ca.
 
 Podemos dizer que ocorre uma “despolarização” das 
 células Beta, estimulando a secreção de Insulina 
 Importante: No diabete Tipo I (insulina dependente) as 
 Sulfoniluréias são contra-indicadas .
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Farmacodinâmica das Sulfoniluréias - conclusão
Inibição da Glicogenólise Hepática
Redução do Metabolismo Hepático
da Insulina 
Ativação dos Receptores Insulínicos
nas células musculares e adipócitos (?) 
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Farmacocinética comparativa - Sulfoniluréias
Fármaco		eliminação	T ½ (h) T de ação (h)
Clorpropamida	 hepática	 36 até 72
 renal
Tolbutamida hepática 4 - 6 6 - 12
Glibenclamida hepática 6 - 12 até 16 
 Glicazida hepática 12 até 18
Glipizida	 hepática 3 - 5 até 12 
*
Sulfonilureías – Interação Medicamentosa 
Podem aumentar a biotransformação da Digoxina
Beta-bloqueadores diminuem a liberação da insulina 
Na presença de bebidas alcoólicas, existe risco do paciente
apresentar reações “tipo dissulfiram”
AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO, Sulfonamidas, 
todos aumentam a hipoglicemia .
Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação 
das Sulfoniluréias
Fenobarbital aumenta a biotransformação das Sulfoniluréias
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Biguanidas
 Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado através de mecanismo de ação ainda incerto
Associada a sulfoniluréias, - efeito hipoglicemiante aditivo
Diminuição de 2 a 3 quilos durante os primeiros seis meses de tratamento
*
Efeitos Colaterais das Biguanidas
Acidose láctica poderá ocorrer – Principalmente com Fenformina
- pH sanguíneo diminui 
 Ácido lactico aumenta (lactato)
 Devemos interromper a medicação quando paciente começar a
 apresentar: Náuseas, vômitos, hiperventilação e dor abominal
 É contra-indicado: Gravidez, Insuficência Renal e Hepática
 Alcoolismo	 
*
Metformina
Grupo das biguanidas
aumenta a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado
Redução da glicemia - diminuição da produção hepática de glicose (gliconeogênese)
Queda da glicose plasmática em jejum e da glico-hemoglobina é semelhante à das sulfoniluréias
Redução da mortalidade cardiovascular - pacientes obesos - intensivamente tratados com metformina
*
Metformina
Única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em pacientes obesos, inclusive infarto do miocárdio e morte
Efeitos adversos - desconforto abdominal e diarréia leves e transitórios
Menos de 5% dos pacientes não toleram a metformina
*
É um oligossacarídeo complexo obtido por fermentação
do Actinoplanes utabensis 
Composição: celulose microcristalina, estearato de magnésio
	 e dióxido de silício coloidal. 
*
Acarbose	
Inibidor de a-glicosidases intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase)
 retardando a absorção de carboidratos - entrada da glicose na
circulação
Célula tem mais tempo para secretar insulina e metabolizar a glicose absorvida
Não causa má-absorção
Principal efeito - glicemia pós-prandial (40 a 50 mg/dl), sem provocar hiperinsulinemia e, portanto, sem causar hipoglicemia
*
Acarbose	
Efeitos adversos mais freqüentes são gastrointestinais
meteorismo, desconforto abdominal, flatulência e diarréia (30% dos pacientes) - diminuem com o uso continuado
Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis
Opção terapêutica segura para idosos - sem interações medicamentosas com outros fármacos 
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DROGAS SEM RELAÇÃO QUÍMICA COM AS SULFONILURÉIAS,
MAS QUE ESTIMULAM A SECREÇÃO DE INSULINA DE MANEIRA SEMELHANTE 
BLOQUEIAM OS CANAIS DE POTÁSSIO ATP – DEPENDENTES DAS
CÉLULAS BETA DO PÂNCREAS.
SÃO MAIS ESPECÍFICAS NESSA AÇÃO, NÃO INTEFERINDO NOS 
SISTEMAS MUSCULARES, ESQUELÉTICO E CARDÍACO ...
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Derivados do ác.benzóico: 
Repaglinida
Derivado do ácido benzóico - estimula a secreção de insulina na presença de glicose
Liga-se a receptores na célula ß, diferentes dos receptores das sulfoniluréias
Sua ação é mais rápida e mais curta que sulfoniluréias
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Repaglinida
Redução da glicose - é semelhante ao das sulfoniluréias de ação intermediária
Tem efeito aditivo à metformina
É absorvida e eliminada rapidamente por metabolismo hepático - administrada antes das refeições
Menos reações hipoglicêmicas do que as sulfoniluréias
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Nateglinida
Derivado da D-fenilalanina, - aumento da sensibilidade da célula beta à glicose plasmática.
Liga-se a receptores na célula ß, diferentes dos receptores das sulfoniluréias
Despolarização da membrana, entrada de cálcio e exocitose de grânulos de insulina
Absorção gastrointestinal rápida - minutos antes das refeições
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SÃO DROGAS QUE AUMENTAM A A SENSIBILIDADE DOS
TECIDOS PERIFÉRICOS À INSULINA.
TAMBÉM INIBEM GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA
VEJAMOS ALGUNS ASPECTOS DA FARMACODINÂMICA
DESSAS DROGAS 
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Tiazolidinadionas – Farmacodinâmica 
Receptores nucleares
PPAR
Genes que regulam
atividade da insulina
Controle da Glicemia
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 Tiazolidinadionas
 
 Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no músculo esquelético, ligando-se a um receptor nuclear levando a um aumento da expressão dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4)
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Tiazolidinedionas
Troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona 
Aumentam a sensibilidade à ação da insulina no tecido muscular, hepático e adiposo
Favorecem o consumo de glicose pelos tecidos periféricos (muscular e adiposo) e diminuem a produção hepática de glicose
Ligam-se a um receptor nuclear proliferador ativado dos peroxisomas
aumento da expressão dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4)
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Hipoglicemiantes orais
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Principais Fármacos Estudados
Sulfoniluréias: Estimulam a liberação da Insulina p/ Célula Beta
Clorpropamida comprimidos de 250 mg 
Diabinese e Clorpropamida “genérica”
Glibenclamida comprimidos de 5 mg 
Daonil, Euglucon, Lisaglucon e Glibenclamida “genérica”
Glipizida comprimidos de 5 mg
Minidiab e Glipzida “genérica”
Biguanidas: Inibem a gliconeogênse hepática, reduzem absorção de
	 glicose no TGI e ativam receptores da insulina
Metformina comprimidos de 500 e 850 mg
Glifage, Dimefor e Metformina “genérica” 
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Principais Fármacos Estudados
Tiazolidinadionas: Aumentam a sensibilidade a insulina nos tecidos
 adiposo / muscular e reduzem a gliconeogenese
Rosiglitasona comprimidos de 4, 8, 5.30 e 10.6 mg
Avandia 
Estimulantes da secreção da insulina “não sulfoniluréias”
Nateglinida comprimidos de 120 mg
Starlix
Repaglinida comprimidos de 0.5, 1.0 e 2.0 mg
Prandin
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Hipoglicemiantes orais
 Em resumo, temos que todas as drogas hipoglicemiantes orais melhoram a liberação ou a ação da insulina
	
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Insulina
 Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos
 As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A
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Insulina
Cristais de insulina
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 A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco
Dímero
Hexâmero
Insulina
*
Insulina
*
Insulina
● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre
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Célula pancreática tipo beta
Ilhotas de Langerhans
Insulina
*
Ação da insulina
Domínio intra- citoplasmático
COOH
COOH
Estrutura do receptor de insulina
Receptor de insulina
Cascata de fosforilações (GLUT- 4, transferrina, LDL-R e IGF 2-R)
COOH
NH2
NH2
β
β
Domínio de ligação da insulina
Insulina
Receptor de insulina ativado (ação tirosina-quinase intrínseca)
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Ação da Insulina
Insulina
Fusão
Captação de glicose
Translocação
 GLUT-4
Fosforilação
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Transportadores da glicose em humanos
 GLUT-1
 GLUT-3
Todos os tecidos
Captação basal de glicose
 GLUT-5
Intestino delgado e espermatozóides
Transportador de frutose
 GLUT-2
 GLUT-4
Músculo esquelético e tecido adiposo
Captação de glicose dependente de insulina
Todos os tecidos
Captação basal de glicose
Fígado e células pancreáticas tipo beta
Captação de glicose na hiperglicemia
*
Efeitos da insulina no metabolismo
Carboidratos
Aumenta o transporte de glicose
Aumenta a síntese de glicogênio
Inibe a glicogenólise
Inibe a gliconeogênese
Lipídeos
Aumenta a atividade da lipoproteína lipase
Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos
Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado
Inibe a lipólise
Inibe a oxidação de ácidos graxos
Proteínas
Aumenta o transporte de aminoácidos
Aumenta a síntese de proteínas
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 Tipos de Insulinas Disponíveis
- Insulina de ação rápida ( Insulina Cristalina )
- Insulina de ação intermediária ( NPH )
	N = Neutra
	P = Protamina 
	H = Hagedorn
 Insulina de longa ação ( PZ )
	P = protamina
	Z = Zinco
- Outras
*
Insulina de Ação Rápida 
( Insulina Regular ou Insulina Cristalina )
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Insulina de ação intermediaria ( Insulina NPH )
Desenvolvida por Krayembuhl em 1946 no Laboratório Hagedorn
NPH = Neutral Protamine Hagedorn
Protamina é uma proteina extraída do esperma do Salmão e foi
utilizada para retardar a absorção e a eliminação da Insulina
pH = 7.4 
Administração SC 
Ação máxima é atingida em 8 horas e dura aproximadamente 24 h
É indicada em todos tipos de Diabetes (DMID)
Aplicação pela manhã antes do café e a noite antes do jantar ou 
ao deitar
Não é indicada em Ceto-Acidose ou situações emergenciais
Pode ser associada a Insulina Regular (Rápida) no tratamento de
manutenção 
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Insulina
Preparação de insulina
Ação
Pico de atividade (h)
Duração 
(h)
Regular		 Rápida	 1 – 3		5 - 7
Semilenta	 Rápida	 3 – 4	 10 - 16
		 Intermediária 6 – 14	 18 - 28
Neutral protamine 
Hagedorn (NPH)
Lenta	 	 Intermediária 6 – 14	 18 - 28
Ultralenta Prolongada	 18 – 24	 30 - 40
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Tipos de insulina
*
Uso de Insulina
INDICAÇÕES DO USO
Níveis de glicose ao diagnóstico muito elevados (270 a 300 mg/dl), especialmente se acompanhados de perda de peso, cetonúria 
Gravidez - não houver normalização dos níveis glicêmicos com dieta
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Uso de Insulina
INDICAÇÕES DO USO
Medicamentos orais não conseguirem manter os níveis glicêmicos dentro dos limites desejáveis
Tratamento com outros medicamentos
intercorrências tais como cirurgias, infecções e acidente vascular cerebral - níveis glicêmicos elevados - piora do prognóstico
Infarto agudo do miocárdio - glicose plasmática superior a 200 mg/dl - insulina EV contínua e solução de glicose 5% com cloreto de potássio
pode reduzir
a mortalidade cardiovascular em 30% 
*
Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
A maioria dos pacientes com DM tipo 2 - mais de um medicamento para atingir níveis desejáveis
Doença progressiva - mesmo com uma boa resposta inicial - poderá necessitar de um segundo ou terceiro medicamento
O acréscimo deve ser feito precocemente 
Combinação mais estudada é de sulfoniluréia + metformina 
*
Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
Acarbose + metformina+ sulfoniluréia - efeitos aditivos e eficaz 
Tratamento com dois medicamentos sem eficácia
Adicionar um terceiro agente oral da lista inicial. A única combinação de três agentes orais estudada é a de sulfoniluréia + metformina + acarbose
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Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos
Adição de insulina de ação intermediária ao deitar, ou pré-mistura 70/30 no jantar, mantendo-se dois agentes orais
A combinação que parece ser mais eficaz é a de insulina + metformina, pois não levou ao aumento de peso
Comportamento semelhante é observado com a associação de acarbose à insulinoterapia.
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Novas opções terapêuticas
Insulina inalável (Exubera)
Insulina humana – DNA recombinante
Inalação oral e absorção pulmonar
Insulina de ação rápida: início de ação em 10 minutos e duração até 6 horas.
Geralmente indicado o uso 10 minutos pré-refeição
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Novas opções terapêuticas
Exenatida (Byetta): mimético de incretinas
Estimula a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos
Suprime a secreção de glucagon
Lentifica o esvaziamento gástrico
Incretinas: hormônios liberados pelo TGI em resposta a uma refeição e que afetam positivamente a homeostase da glicose.
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Novas opções terapêuticas
Inibidores da DPP-4 (gliptinas) 
Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus)
Prolongam a sobrevida das incretinas , auxiliando o pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia está elevada; a produção de glucagon pelas células α é suprimida, reduzindo a liberação de glicose hepática.
DDP-4: Enzima que degrada as incretinas em formas inativas.
	
*
Educação Alimentar 
Objetivo fundamental – mudança em hábitos alimentares
Normalização da glicemia
Diminuir os fatores de risco cardiovascular
Fornecer calorias suficientes para a obtenção e/ou manutenção do peso corpóreo saudável
Prevenir complicações agudas e crônicas do DM
Promover a saúde através da nutrição adequada
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Educação Alimentar 
O plano alimentar deverá:
Visar o controle metabólico, pressórico e a prevenção de complicações
Ser nutricionalmente adequado
Ser individualizado - necessidades de acordo com a idade, sexo,estado fisiológico, estado metabólico, atividade física, doenças intercorrentes,hábitos socioculturais, situação econômica, disponibilidade de alimentos, etc)
*
Educação alimentar 
O plano alimentar deverá:
Fornecer valor calórico total (VCT) compatível com a obtenção e/oumanutenção do peso corpóreo desejável. 
Para obesos, redução de 500 a 1000 kcal diárias - perdas ponderais de 0,5 a 1,0 kg por semana
Dietas restritivas, além de nutricionalmente inadequadas, são de difícil aderência
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Composição do Plano Alimentar
Conteúdo protéico – 0,8 a 1,0 g/kg de peso ao dia
Rica em fibras, vitaminas e minerais
Consumo diário de 2 a 4 porções de frutas, 3 a 5 porções de hortaliças
Preferências a alimentos integrais
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Recomendações complementares 
Insistir nas vantagens do fracionamento dos alimentos
três refeições básicas e duas a três refeições intermediárias, incluída a refeição noturna
Manter constante a quantidade de carboidratos ingerida
distribuição nas diferentes refeições
Não é recomendável o uso habitual de bebidas alcoólicas
podem ser consumidas moderadamente desde que acompanhadas de algum alimento
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Recomendações complementares 
Alimentos dietéticos podem ser recomendados.
Os refrigerantes e gelatinas dietéticas tem valor calórico próximo de zero
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Recomendações complementares 
Chocolate, sorvetes não contribuem para o controle glicêmico, nem para a perda de peso
Seu uso não deve ser encorajado
Diet X light
Adoçantes ou edulcorantes podem ser utilizados
O aspartame, ciclamato, sacarina, e sucralose são praticamente isentos de calorias
Já a frutose tem o mesmo valor calórico do açúcar
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Tratamento da Obesidade 
Tratamento “ agressivo” da obesidade é parte essencial do manejo dos pacientes diabéticos 
Pequenas reduções de peso (5 a 10%)
melhora significativa nos níveis pressóricos, nos índices de controle metabólico e reduzem a mortalidade relacionada ao DM
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Acompanhamento
Pacientes estáveis com controle satisfatório
3 a 4 meses
Medida do peso, PA e o exame dos pés
Medida da glicose plasmática e da glicohemoglobina
Avaliação do perfil lipídico anualmente
Pacientes instáveis e com controle inadequado devem ser avaliados mais freqüentemente, de acordo com a necessidade
*
Automonitoramento
O automonitoramento do controle glicêmico é uma parte fundamental do tratamento
medida da glicose no sangue capilar é o teste de referência 
Os resultados dos testes de glicemia devem ser revisados periodicamente
Deve ser realizada sempre que houver suspeita clínica de hipoglicemia
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Glicosímetro 
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Sistema de Infusão Contínua de Insulina 
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LOCAIS DE APLICAÇÃO
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REUTILIZAÇÃO DE AGULHAS
*
O primeiro aspecto a ser considerado é a prevalência do Diabetes tipo 2.
O estudo multicêntrico de prevalência de DM, realizado em 9 capitais brasileiras, em 1986-1988, na população de 30 a 69 anos, encontrou uma prevalência de 7,6%, seguindo os critérios de diagnóstico da OMS. As cidades mais desenvolvidas apresentaram as maiores taxas.
Observa-se uma tendência crescente da taxa de prevalência de DM à medida que a idade aumenta.
	
*
	Nestas estimativas e projeções do número de pacientes diabéticos para 2010 observa-se que o impacto será muito maior sobre o DM tipo 2 do que sobre o tipo 1. Prevê-se que em 2010 a população de indivíduos com DM tipo 2 será mais que o dobro (216 milhões) daquela estimada para 1994 (99 milhões). No Brasil foi feita uma estimativa de 5 milhões de indivíduos diabéticos em 2000, projetando-se um crescimento para 11 milhões em 2010.

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