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* Hipoglicemiantes Orais Docente: Hugo Monteiro * Conceito O DM é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos * Conceito Caracteriza-se por hiperglicemia crônica com distúrbios do metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas Conseqüências Lesões, disfunção e falência em órgãos - alvo Rins, olhos, nervos, coração e vasos sanguíneos Antes do surgimento Glicemia varia entre normalidade e faixa diabética * Importância Sexta causa de internação 30 a 50% - HAS, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca e renal, AVC Principal causa de amputação de membros inferiores e de cegueira adquirida → (macro e micro angiopatia) 26% dos pacientes em diálise são diabéticos * Estudo Multicêntrico de Prevalência DM Tipo 2 no Brasil MiS, Brasil 1986-1988 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 TOTAL (*) Grupos etários (anos) 2,7 5,5 12,7 17,4 7,6 7,6% * Estimativas e Projeções Mundiais de DM no período 1994-2010 1994 2000 2010 Diabetes Tipo 1 11 18 23 Diabetes Tipo 2 99 157 216 Total 110 175 239 em milhões de indivíduos McCarty & Zimmet 1994 * ESTUDO DE PREVALÊNCIA DO DM NO BRASIL Conhecidos 53,5% 46,5% O DIABETES É SUB-DIAGNOSTICADO DISTRIBUIÇÃO DOS DIABÉTICOS, SEGUNDO O CONHECIMENTO PRÉVIO DA DOENÇA Desconhecidos Fonte: MiS, CNPq, SBE, SBD. * ESTUDO DE PREVALÊNCIA DO DM NO BRASIL HIPOGLICEMIANTE ORAL 40,7% APENAS DIETA 29,1% NENHUM 22,3% INSULINA 7,9% Inadequação do tratamento * Faixa de IMC Manson JE, NEJM, 1990 Nurses´Health Study Risco de DM 2 de acordo com o IMC * Causas de morte no Diabetes * Classificação * Diabetes Mellitus tipo I x Diabetes Mellitus tipo II Tipo I Tipo II Início < 30 anos > 30 anos História familiar de Diabetes Mellitus Raro Comum Peso corporal Não obeso Obeso Cetoacidose Comum Raro Tratamento com insulina Todos pacientes Alguns pacientes Auto-imunidade Sim Não Prevalência na população adulta 0.5% 5% * Diagnóstico Procedimentos diagnósticos Glicose plasmática após jejum de 8 a 12 horas Teste de tolerância à glicose (TTG) 75g de glicose anidra via oral medida da glicose no soro nos tempos 0 e 120 minutos após ingestão Hemoglobina glicada e tiras reagentes não são adequadas para o diagnóstico * Diagnóstico * Indicação do TTG Glicose plasmática de jejum >110 mg/dl e < 126 mg/dl. Glicose plasmática < 110 mg/dl e na presença de dois ou mais fatores de risco para DM nos indivíduos com idade >45 anos * Diagnóstico Precoce e Rastreamento Não é recomendado rastreamento em massa Rastreamento seletivo é recomendado para indivíduos com 45 anos de idade ou mais a cada três a cinco anos, utilizando a glicose plasmática de jejum * Diagnóstico precoce e rastreamento Sugere-se rastreamento anual ou mais freqüente nas seguintes condições: Glicemia de jejum alterada ou tolerância à glicose diminuída Presença de complicações compatíveis com DM Hipertensão arterial Doença coronariana * Fatores de Risco * Tratamento do DM 2 ESTRATÉGIAS Educação Modificação do estilo de vida Suspensão do fumo, aumento da atividade física e reorganização dos hábitos alimentares Medicamentos, se necessários Tratamentos dos fatores de risco – redução na mortalidade cardiovascular * alimentação adequada exercícios físicos tratamento da obesidade Hipoglicemiantes orais Insulinas/análogos Consenso Brasileiro sobre Diabetes, SBD, maio 2000 Tratamento do diabetes melito 2 * Tratamento Medicamentoso Empregado quando não se tiver atingido os níveis glicêmicos desejáveis após o uso das medidas dietéticas e do exercício A natureza progressiva do DM necessidade de aumentar a dose dos medicamentos e acrescentar outros no curso da doença Combinação é comprovadamente útil * Objetivos do Tratamento * * * Ação da maioria Hipoglicemiantes Orais depende da integridade das Células Beta do Pâncreas São drogas que só tem indicação no Diabetes Não Insulina Dependente (tipo II) Tecido pancreático corado pelo metodo Cromo-alúmem-hematoxilina e floxina de Gomori * Sulfoniluréias Estimulam a secreção de insulina - receptor específico na célula ß - fechamento dos canais de potássio dependentes de ATP - despolarização da célula * Farmacodinâmica das Sulfoniluréias * MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFONILURÉIAS Resumo Bloqueia a condutância (efluxo) do K nas células Beta e facilita a entrada de Ca. Podemos dizer que ocorre uma “despolarização” das células Beta, estimulando a secreção de Insulina Importante: No diabete Tipo I (insulina dependente) as Sulfoniluréias são contra-indicadas . * Farmacodinâmica das Sulfoniluréias - conclusão Inibição da Glicogenólise Hepática Redução do Metabolismo Hepático da Insulina Ativação dos Receptores Insulínicos nas células musculares e adipócitos (?) * Farmacocinética comparativa - Sulfoniluréias Fármaco eliminação T ½ (h) T de ação (h) Clorpropamida hepática 36 até 72 renal Tolbutamida hepática 4 - 6 6 - 12 Glibenclamida hepática 6 - 12 até 16 Glicazida hepática 12 até 18 Glipizida hepática 3 - 5 até 12 * Sulfonilureías – Interação Medicamentosa Podem aumentar a biotransformação da Digoxina Beta-bloqueadores diminuem a liberação da insulina Na presença de bebidas alcoólicas, existe risco do paciente apresentar reações “tipo dissulfiram” AINEs, Cimetidina, Clofibrato, I.MAO, Sulfonamidas, todos aumentam a hipoglicemia . Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação das Sulfoniluréias Fenobarbital aumenta a biotransformação das Sulfoniluréias * Biguanidas Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado através de mecanismo de ação ainda incerto Associada a sulfoniluréias, - efeito hipoglicemiante aditivo Diminuição de 2 a 3 quilos durante os primeiros seis meses de tratamento * Efeitos Colaterais das Biguanidas Acidose láctica poderá ocorrer – Principalmente com Fenformina - pH sanguíneo diminui Ácido lactico aumenta (lactato) Devemos interromper a medicação quando paciente começar a apresentar: Náuseas, vômitos, hiperventilação e dor abominal É contra-indicado: Gravidez, Insuficência Renal e Hepática Alcoolismo * Metformina Grupo das biguanidas aumenta a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado Redução da glicemia - diminuição da produção hepática de glicose (gliconeogênese) Queda da glicose plasmática em jejum e da glico-hemoglobina é semelhante à das sulfoniluréias Redução da mortalidade cardiovascular - pacientes obesos - intensivamente tratados com metformina * Metformina Única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em pacientes obesos, inclusive infarto do miocárdio e morte Efeitos adversos - desconforto abdominal e diarréia leves e transitórios Menos de 5% dos pacientes não toleram a metformina * É um oligossacarídeo complexo obtido por fermentação do Actinoplanes utabensis Composição: celulose microcristalina, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal. * Acarbose Inibidor de a-glicosidases intestinais (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase) retardando a absorção de carboidratos - entrada da glicose na circulação Célula tem mais tempo para secretar insulina e metabolizar a glicose absorvida Não causa má-absorção Principal efeito - glicemia pós-prandial (40 a 50 mg/dl), sem provocar hiperinsulinemia e, portanto, sem causar hipoglicemia * Acarbose Efeitos adversos mais freqüentes são gastrointestinais meteorismo, desconforto abdominal, flatulência e diarréia (30% dos pacientes) - diminuem com o uso continuado Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis Opção terapêutica segura para idosos - sem interações medicamentosas com outros fármacos * DROGAS SEM RELAÇÃO QUÍMICA COM AS SULFONILURÉIAS, MAS QUE ESTIMULAM A SECREÇÃO DE INSULINA DE MANEIRA SEMELHANTE BLOQUEIAM OS CANAIS DE POTÁSSIO ATP – DEPENDENTES DAS CÉLULAS BETA DO PÂNCREAS. SÃO MAIS ESPECÍFICAS NESSA AÇÃO, NÃO INTEFERINDO NOS SISTEMAS MUSCULARES, ESQUELÉTICO E CARDÍACO ... * Derivados do ác.benzóico: Repaglinida Derivado do ácido benzóico - estimula a secreção de insulina na presença de glicose Liga-se a receptores na célula ß, diferentes dos receptores das sulfoniluréias Sua ação é mais rápida e mais curta que sulfoniluréias * Repaglinida Redução da glicose - é semelhante ao das sulfoniluréias de ação intermediária Tem efeito aditivo à metformina É absorvida e eliminada rapidamente por metabolismo hepático - administrada antes das refeições Menos reações hipoglicêmicas do que as sulfoniluréias * Nateglinida Derivado da D-fenilalanina, - aumento da sensibilidade da célula beta à glicose plasmática. Liga-se a receptores na célula ß, diferentes dos receptores das sulfoniluréias Despolarização da membrana, entrada de cálcio e exocitose de grânulos de insulina Absorção gastrointestinal rápida - minutos antes das refeições * SÃO DROGAS QUE AUMENTAM A A SENSIBILIDADE DOS TECIDOS PERIFÉRICOS À INSULINA. TAMBÉM INIBEM GLICONEOGÊNESE HEPÁTICA VEJAMOS ALGUNS ASPECTOS DA FARMACODINÂMICA DESSAS DROGAS * Tiazolidinadionas – Farmacodinâmica Receptores nucleares PPAR Genes que regulam atividade da insulina Controle da Glicemia * Tiazolidinadionas Aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no músculo esquelético, ligando-se a um receptor nuclear levando a um aumento da expressão dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4) * Tiazolidinedionas Troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona Aumentam a sensibilidade à ação da insulina no tecido muscular, hepático e adiposo Favorecem o consumo de glicose pelos tecidos periféricos (muscular e adiposo) e diminuem a produção hepática de glicose Ligam-se a um receptor nuclear proliferador ativado dos peroxisomas aumento da expressão dos transportadores de membrana de glicose (GLUT4) * Hipoglicemiantes orais * Principais Fármacos Estudados Sulfoniluréias: Estimulam a liberação da Insulina p/ Célula Beta Clorpropamida comprimidos de 250 mg Diabinese e Clorpropamida “genérica” Glibenclamida comprimidos de 5 mg Daonil, Euglucon, Lisaglucon e Glibenclamida “genérica” Glipizida comprimidos de 5 mg Minidiab e Glipzida “genérica” Biguanidas: Inibem a gliconeogênse hepática, reduzem absorção de glicose no TGI e ativam receptores da insulina Metformina comprimidos de 500 e 850 mg Glifage, Dimefor e Metformina “genérica” * Principais Fármacos Estudados Tiazolidinadionas: Aumentam a sensibilidade a insulina nos tecidos adiposo / muscular e reduzem a gliconeogenese Rosiglitasona comprimidos de 4, 8, 5.30 e 10.6 mg Avandia Estimulantes da secreção da insulina “não sulfoniluréias” Nateglinida comprimidos de 120 mg Starlix Repaglinida comprimidos de 0.5, 1.0 e 2.0 mg Prandin * Hipoglicemiantes orais Em resumo, temos que todas as drogas hipoglicemiantes orais melhoram a liberação ou a ação da insulina * Insulina Proteína formada por 51 aminoácidos contidos no interior de 2 cadeias peptídicas: uma cadeia A com 21 aminoácidos e uma cadeia B com 30 aminoácidos As cadeias peptídicas são conectadas por duas pontes dissulfeto e, além disso, há uma outra ponte dissulfeto que liga as posições 6 e 11 da cadeia A * Insulina Cristais de insulina * A insulina tende a formar dímeros em solução e hexâmeros na presença do zinco Dímero Hexâmero Insulina * Insulina * Insulina ● = Carbono ● = Oxigênio ● = Nitrogênio, ● = Enxofre * Célula pancreática tipo beta Ilhotas de Langerhans Insulina * Ação da insulina Domínio intra- citoplasmático COOH COOH Estrutura do receptor de insulina Receptor de insulina Cascata de fosforilações (GLUT- 4, transferrina, LDL-R e IGF 2-R) COOH NH2 NH2 β β Domínio de ligação da insulina Insulina Receptor de insulina ativado (ação tirosina-quinase intrínseca) * Ação da Insulina Insulina Fusão Captação de glicose Translocação GLUT-4 Fosforilação * Transportadores da glicose em humanos GLUT-1 GLUT-3 Todos os tecidos Captação basal de glicose GLUT-5 Intestino delgado e espermatozóides Transportador de frutose GLUT-2 GLUT-4 Músculo esquelético e tecido adiposo Captação de glicose dependente de insulina Todos os tecidos Captação basal de glicose Fígado e células pancreáticas tipo beta Captação de glicose na hiperglicemia * Efeitos da insulina no metabolismo Carboidratos Aumenta o transporte de glicose Aumenta a síntese de glicogênio Inibe a glicogenólise Inibe a gliconeogênese Lipídeos Aumenta a atividade da lipoproteína lipase Aumenta o armazenamento de gordura nos adipócitos Aumenta a síntese de lipoproteínas no fígado Inibe a lipólise Inibe a oxidação de ácidos graxos Proteínas Aumenta o transporte de aminoácidos Aumenta a síntese de proteínas * Tipos de Insulinas Disponíveis - Insulina de ação rápida ( Insulina Cristalina ) - Insulina de ação intermediária ( NPH ) N = Neutra P = Protamina H = Hagedorn Insulina de longa ação ( PZ ) P = protamina Z = Zinco - Outras * Insulina de Ação Rápida ( Insulina Regular ou Insulina Cristalina ) * Insulina de ação intermediaria ( Insulina NPH ) Desenvolvida por Krayembuhl em 1946 no Laboratório Hagedorn NPH = Neutral Protamine Hagedorn Protamina é uma proteina extraída do esperma do Salmão e foi utilizada para retardar a absorção e a eliminação da Insulina pH = 7.4 Administração SC Ação máxima é atingida em 8 horas e dura aproximadamente 24 h É indicada em todos tipos de Diabetes (DMID) Aplicação pela manhã antes do café e a noite antes do jantar ou ao deitar Não é indicada em Ceto-Acidose ou situações emergenciais Pode ser associada a Insulina Regular (Rápida) no tratamento de manutenção * Insulina Preparação de insulina Ação Pico de atividade (h) Duração (h) Regular Rápida 1 – 3 5 - 7 Semilenta Rápida 3 – 4 10 - 16 Intermediária 6 – 14 18 - 28 Neutral protamine Hagedorn (NPH) Lenta Intermediária 6 – 14 18 - 28 Ultralenta Prolongada 18 – 24 30 - 40 * Tipos de insulina * Uso de Insulina INDICAÇÕES DO USO Níveis de glicose ao diagnóstico muito elevados (270 a 300 mg/dl), especialmente se acompanhados de perda de peso, cetonúria Gravidez - não houver normalização dos níveis glicêmicos com dieta * Uso de Insulina INDICAÇÕES DO USO Medicamentos orais não conseguirem manter os níveis glicêmicos dentro dos limites desejáveis Tratamento com outros medicamentos intercorrências tais como cirurgias, infecções e acidente vascular cerebral - níveis glicêmicos elevados - piora do prognóstico Infarto agudo do miocárdio - glicose plasmática superior a 200 mg/dl - insulina EV contínua e solução de glicose 5% com cloreto de potássio pode reduzir a mortalidade cardiovascular em 30% * Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos A maioria dos pacientes com DM tipo 2 - mais de um medicamento para atingir níveis desejáveis Doença progressiva - mesmo com uma boa resposta inicial - poderá necessitar de um segundo ou terceiro medicamento O acréscimo deve ser feito precocemente Combinação mais estudada é de sulfoniluréia + metformina * Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos Acarbose + metformina+ sulfoniluréia - efeitos aditivos e eficaz Tratamento com dois medicamentos sem eficácia Adicionar um terceiro agente oral da lista inicial. A única combinação de três agentes orais estudada é a de sulfoniluréia + metformina + acarbose * Algoritmo de Tratamento com Medicamentos Antidiabéticos Adição de insulina de ação intermediária ao deitar, ou pré-mistura 70/30 no jantar, mantendo-se dois agentes orais A combinação que parece ser mais eficaz é a de insulina + metformina, pois não levou ao aumento de peso Comportamento semelhante é observado com a associação de acarbose à insulinoterapia. * Novas opções terapêuticas Insulina inalável (Exubera) Insulina humana – DNA recombinante Inalação oral e absorção pulmonar Insulina de ação rápida: início de ação em 10 minutos e duração até 6 horas. Geralmente indicado o uso 10 minutos pré-refeição * Novas opções terapêuticas Exenatida (Byetta): mimético de incretinas Estimula a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos Suprime a secreção de glucagon Lentifica o esvaziamento gástrico Incretinas: hormônios liberados pelo TGI em resposta a uma refeição e que afetam positivamente a homeostase da glicose. * Novas opções terapêuticas Inibidores da DPP-4 (gliptinas) Sitagliptina (Januvia) e Vildagliptina (Galvus) Prolongam a sobrevida das incretinas , auxiliando o pâncreas a fornecer insulina quando a glicemia está elevada; a produção de glucagon pelas células α é suprimida, reduzindo a liberação de glicose hepática. DDP-4: Enzima que degrada as incretinas em formas inativas. * Educação Alimentar Objetivo fundamental – mudança em hábitos alimentares Normalização da glicemia Diminuir os fatores de risco cardiovascular Fornecer calorias suficientes para a obtenção e/ou manutenção do peso corpóreo saudável Prevenir complicações agudas e crônicas do DM Promover a saúde através da nutrição adequada * Educação Alimentar O plano alimentar deverá: Visar o controle metabólico, pressórico e a prevenção de complicações Ser nutricionalmente adequado Ser individualizado - necessidades de acordo com a idade, sexo,estado fisiológico, estado metabólico, atividade física, doenças intercorrentes,hábitos socioculturais, situação econômica, disponibilidade de alimentos, etc) * Educação alimentar O plano alimentar deverá: Fornecer valor calórico total (VCT) compatível com a obtenção e/oumanutenção do peso corpóreo desejável. Para obesos, redução de 500 a 1000 kcal diárias - perdas ponderais de 0,5 a 1,0 kg por semana Dietas restritivas, além de nutricionalmente inadequadas, são de difícil aderência * Composição do Plano Alimentar Conteúdo protéico – 0,8 a 1,0 g/kg de peso ao dia Rica em fibras, vitaminas e minerais Consumo diário de 2 a 4 porções de frutas, 3 a 5 porções de hortaliças Preferências a alimentos integrais * Recomendações complementares Insistir nas vantagens do fracionamento dos alimentos três refeições básicas e duas a três refeições intermediárias, incluída a refeição noturna Manter constante a quantidade de carboidratos ingerida distribuição nas diferentes refeições Não é recomendável o uso habitual de bebidas alcoólicas podem ser consumidas moderadamente desde que acompanhadas de algum alimento * Recomendações complementares Alimentos dietéticos podem ser recomendados. Os refrigerantes e gelatinas dietéticas tem valor calórico próximo de zero * Recomendações complementares Chocolate, sorvetes não contribuem para o controle glicêmico, nem para a perda de peso Seu uso não deve ser encorajado Diet X light Adoçantes ou edulcorantes podem ser utilizados O aspartame, ciclamato, sacarina, e sucralose são praticamente isentos de calorias Já a frutose tem o mesmo valor calórico do açúcar * Tratamento da Obesidade Tratamento “ agressivo” da obesidade é parte essencial do manejo dos pacientes diabéticos Pequenas reduções de peso (5 a 10%) melhora significativa nos níveis pressóricos, nos índices de controle metabólico e reduzem a mortalidade relacionada ao DM * Acompanhamento Pacientes estáveis com controle satisfatório 3 a 4 meses Medida do peso, PA e o exame dos pés Medida da glicose plasmática e da glicohemoglobina Avaliação do perfil lipídico anualmente Pacientes instáveis e com controle inadequado devem ser avaliados mais freqüentemente, de acordo com a necessidade * Automonitoramento O automonitoramento do controle glicêmico é uma parte fundamental do tratamento medida da glicose no sangue capilar é o teste de referência Os resultados dos testes de glicemia devem ser revisados periodicamente Deve ser realizada sempre que houver suspeita clínica de hipoglicemia * Glicosímetro * Sistema de Infusão Contínua de Insulina * LOCAIS DE APLICAÇÃO * REUTILIZAÇÃO DE AGULHAS * O primeiro aspecto a ser considerado é a prevalência do Diabetes tipo 2. O estudo multicêntrico de prevalência de DM, realizado em 9 capitais brasileiras, em 1986-1988, na população de 30 a 69 anos, encontrou uma prevalência de 7,6%, seguindo os critérios de diagnóstico da OMS. As cidades mais desenvolvidas apresentaram as maiores taxas. Observa-se uma tendência crescente da taxa de prevalência de DM à medida que a idade aumenta. * Nestas estimativas e projeções do número de pacientes diabéticos para 2010 observa-se que o impacto será muito maior sobre o DM tipo 2 do que sobre o tipo 1. Prevê-se que em 2010 a população de indivíduos com DM tipo 2 será mais que o dobro (216 milhões) daquela estimada para 1994 (99 milhões). No Brasil foi feita uma estimativa de 5 milhões de indivíduos diabéticos em 2000, projetando-se um crescimento para 11 milhões em 2010.
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