02 - Imunidade Inata e Adquirida

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2/12 - O sistema imune como elemento de percepção no organismo: propriedades do sistema imune. Imunidade inata e adquirida. Principais componentes celulares do sistema imune.
Sistema complemento: sistema/cascata de ptns solúveis circulantes no soro que, na presença de um agente infeccioso, suas ptns iniciais ligam-se à superfície desses agentes infecciosos, disparando uma cascata de ptns até chegar a uma ptn final chamada C9. Várias destas C9s formarão um polímero, capaz de criar um poro (canal) na membrana bacteriana por onde será extravasando o seu conteúdo. Ao extravasar, a bactéria é lisada e morre. Este é um mecanismo importante contra bactérias extracelulares. 
Indivíduos que possuem imunodeficiência na produção do complemento terão suscetibilidade grande à infecções recorrentes por bactérias extracelulares. É um mecanismo de reposta imune inata e ñ celular:
Tipos de respostas
Respostas celulares:
→Resposta imune inata: compreendem as barreiras epiteliais, algumas células fagocíticas, NKs, complemento.
→Resposta imune adaptativa: é baseada na atuação dos linfócitos, tanto T quanto o B.
Resposta não-celular:
→Resposta imune adaptativa humoral: consistindo em elementos solúveis no plasma circulante.
	Como acontece a resposta imune adaptativa?
De 0 a 12 horas: atuam os elementos da resposta imune inata. Quando o agente infeccioso entra, imediatamente há estes elementos atuando para controlar/debelar a infecção. Caso não consigam controlar a infecção, inicia-se a ativação da resposta imune adaptativa, que depende desses elementos inatos. 
Para que haja ativação, principalmente do linfócito T, é necessário uma célula, inicialmente pertencente à resposta imune inata, que seja capaz de englobar, de processar e de apresentar o antígeno desse agente infeccioso (via molécula de MHC) para os linfócitos T. O Linfócito T, via receptor de Linfócito T (TCR), reconhecerá o antígeno que está ligado à molécula de MHC e, caso o LT seja específico para esse antígeno, este antígeno se ligará ao TCR, e o LT entrará em processo de ativação. Um dos eventos que ocorre depois da ativação é a proliferação deste Linfócito.
Desde o nascimento, o organismo está sendo constantemente estimulado por diferentes antígenos (infecção por bactérias, vírus, protozoários, pólen, etc.). Assim, o sistema imune, desde o início, possui uma diversidade de clones de linfócitos já formados. Então quando essas células são formadas na medula óssea, elas passam por um processo de seleção, sendo liberadas para o sangue periférico, onde entrarão em contato com os antígenos. E existem processos de recombinação gênica que ocorrem em células do sistema imune que resultarão em variabilidade em termos de receptores, ou seja, centenas de genes se recombinam aleatoriamente, sendo que cada recombinação promove um receptor específico a um determinado antígeno. 
Quando entramos em contato com o antígeno, esses clones são selecionados, a teoria da seleção clonal. Assim, quando se tem a apresentação do antígenoX para o clone específico para o antígenoX, a tendência é que este clone, normalmente um ou dois clones, entrem em expansão clonal (em replicação). O processo de expansão clonal é fundamental para que os clones se multipliquem o suficiente para controlar a infecção. 
	Essa expansão clonal gera uma série de células efetoras que possuem uma série de funções para tentar ativar os mecanismos efetores capazes de controlar a infecção. Um desses mecanismos é a ativação dos macrófagos. Quando se tem um macrófago apresentando o antígenoX, o linfócito já efetor o reconhece e o auxilia a se tornar um macrófago ativado. Este macrófago terá então dentro de seu vacúolo uma série de enzimas ativadas para destruir esse patógeno extracelular. 
	Ao contrário do Linfócito T, o Linfócito B é o responsável pela produção das imunoglobulinas (Ig), que tem uma estrutura em forma de Y, onde se tem duas regiões. Uma região é a responsável pelo reconhecimento do antígeno (que é a região complementar ao antígeno, da forquilha) e a outra região é a constante, que normalmente está ou ancorada à membrana do Linfócito B ou solúvel. Caso esteja solúvel é a região que fornece a função da Ig. A diversidade de LB ocorre da mesma maneira que acontece com o Linfócito T. Em função da recombinação gênica, haverá diferentes conformações de receptores, conferindo ao LB diferentes complementaridades para a diversidade de antígenos existentes no ambiente.
Então a resposta imune adaptativa é um pouco mais tardia, levando em torno de quatro a sete dias para ser montada, estando associada normalmente com memória imunológica. 
Quando se fala em vacinas, automaticamente podemos pensar em resposta imune adaptativa. Hoje temos vacinas para bactérias e vírus, pois estes possuem uma complexidade antigênica um pouco mais simples. Não se tem vacinas contra metazoários, protozoários e helmintos pela sua complexidade antigênica, pois não se sabe qual o antígeno responsável pela ativação de clones de linfócitos específicos que serão capazes de controlar a infecção.
Resposta imune inata (natural) ou adaptativa (adquirida)
Em relação à especificidade. A resposta imune natural possui uma especificidade para estruturas compartilhadas, ou seja, para grupos de antígenos similares (microbianos ou não microbianos) que o sistema imune inato reconhecerá como um padrão de antígenos; padrão de antígenos associados a vírus, a bactérias, a protozoários, etc. Possui uma especificidade, porém é uma especificidade parcial, mais superficial. Diferente da adquirida, que é altamente específica (especificidade refinada).
Em relação à diversidade. A diversidade na resposta imune natural é limitada, reconhecendo apenas grupos de antígenos. Na adquirida, tem-se uma diversidade muito grande, tendo possibilidades de recombinações gênicas com formação de receptores que reconhecerão diferentes tipos de antígenos. É a recombinação gênica para geração da diversidade clonal e, em seguida, a seleção de clones, na teoria da seleção clonal.
Memória. Está na resposta imune adaptativa. É a resposta associada à vacinação. (continua).
Tolerância. É importante que haja tolerância ao próprio. Tolerância ao próprio a fim de que qualquer componente do sistema imune não responda às seus próprios antígenos. Então, é fundamental que se tenha uma tolerância (não responda ao próprio) tanto na resposta imune natural como resposta imune adquirida. Do contrário, podem ser desencadeadas doenças auto-imunes. 
Tipos de resposta imune adaptativa
Dois conceitos que precisam ser entendidos:
→Resposta imune humoral: não celular. Ex: anticorpos, ptns do sistema complemento.
→Resposta imune celular: relacionado à célula. Ex: ação de macrófago fagocitando, em seguida, ativando o linfócito T.
Imunidade ativa
Acontece, p.ex., ao se injetar antígenos num indivíduo, estimulando as células imunes do próprio indivíduo. Induz a memória imunológica. Portanto, a resposta ativa é uma medida em longo prazo. 
Imunidade passiva
Acontece ao se inserir células efetoras ou imunoglobulinas sem ativação do sistema imune do indivíduo. Na imunidade passiva, apesar do controle do agente infeccioso, o indivíduo não adquirirá a memória imunológica. São colocados elementos efetores para eliminar a infecção, porém sem ativar as células virgens (ingênuas). Células virgens: células que ainda não entraram em contato com o antígeno. Assim, se não forem ativadas as células virgens, não ocorrerá expansão clonal, ou seja, os clones específicos para esse antígeno não serão selecionados, não expandirão e não formarão células de memória. Isso acontece em qualquer soroterapia (difteria, ferimento por peçonha). 
Memória. Temos uma grande diversidade de clones de linfócitos específicos para os mais diversos antígenos (em torno de 109), com especificidade muito refinada. Quando se insere o antígenoX em um camundongo, estimula-se uma resposta imune específica a este antígenoX. De forma que serãoselecionados clones de Linfócitos B específicos para o antígenoX. Assim, estes clones selecionados (um ou dois), que são células virgens, reconhecerão o antígeno, em seguida, serão ativados e sofrerão uma expansão clonal, sendo gerados então centenas de milhões de células com a mesma especificidade ao antígenoX. 
À medida que o antígenoX é eliminado do sistema, não há motivo para que as células permaneçam no local. Assim, haverá uma tentativa de voltar a homeostasia, ocorrendo uma retração clonal (a morte programada dessas células (apoptose)). Porém não morrem todas, ficam as células remanescentes que serão as células de memória. Estas células de memória terão a capacidade de responder mais rápido e eficientemente que a célula virgem. A virgem levaria em torno de 6 a 7 dias para responder efetivamente. Ao passo que a célula de memória levaria de 1 a 2 dias para atuar, acelerando o processo de controle do patógeno. *A não-resposta a um antígeno pode ter basicamente duas causas: não haver o clone específico ao antígeno (raro) e, uma incompetência na apresentação desse antígeno (via MHC). 
A cada imunização que é feita, a resposta aumenta cada vez mais (vacina contra HepB p.ex., em três doses), pois gera mais afinidade e velocidade de resposta das células aos antígenos.
As células virgens são formadas no sistema hematopoiético, na medula óssea. Estas células serão testadas para eliminar aquelas que vão normalmente reagir contra o próprio e, então, serão liberadas para a periferia, onde estarão aptas a responder contra os antígenos de patógenos. Desde que nascemos, entramos em contato com vários antígenos. Estes clones são ativados à medida que se tem uma maturação dessa resposta. Estes clones são previamente formados (a teoria da diversidade clonal). 
O bebê não tem uma imunidade tão eficaz como a do adulto, pois o bebê possui os clones específicos, mas são todas células virgens, assim, sempre os primeiros contatos serão sofridos pelo bebê. O bebê tem paulatinamente seus clones específicos sendo ativados e, somente em seguida, transformados em células de memória. Clone virgem é uma célula específica para determinado antígeno, porém não foi selecionado.
Alguns mecanismos efetores de reconhecimento do antígeno
LBs se especializam em plasmócitos e secretam Ig. Estas Ig reconhecem os antígenos, podendo tanto atuar:
→No aumento da capacidade fagocítica do macrófago, que fagocitará as bactérias;
→Ativar o sistema complemento, que lisará a bactéria.
O Linfócito T Helper , ao ser ativado por uma célula fagocítica APC, passa a secretar alguns elementos solúveis que ativarão outros clones de linfócitos, células fagocíticas, etc. 
Há os Linfócitos T Citotóxicos que serão os responsáveis pela destruição da célula infectada.
Temos as células T Regulatórias , especializadas em regular a resposta imune, que vão impedir a ativação de clones específicos contra uma série de componentes antigênicos (p.ex. alimentos). Importante na gestação. As mães que tem deficiência nessas células t regulatórias podem gerar abortos subsequentes.
O Linfócito T precisa de célula apresentadora de antígeno para ser ativada. A célula B não precisa, o antígeno mesmo a ativará.