Câncer de próstata

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1. Descrever epidemiologia, fatores de risco, marcadores tumorais, rastreamento e prevenção do câncer de próstata.
Epidemiologia 
No Brasil, o adenocarcinoma de próstata é o tipo mais comum de câncer em homens depois dos tumores de pele não melanoma. A estimativa nacional é de pouco mais 60 mil casos novos – uma taxa de incidência de 62,5 casos/100.000 homens-ano – representando cerca de 30% de todas as neoplasias malignas no sexo masculino. Ocorrem cerca de 13 mil óbitos por essa doença por ano, o que dá uma taxa de mortalidade de aproximadamente 15 óbitos/100.000 homens-ano. Trata-se da segunda causa de morte oncológica em homens, perdendo apenas para o Ca de pulmão. No resto do mundo, o adenocarcinoma de próstata é também o câncer mais frequente no sexo masculino, excluídos os tumores de pele não melanoma. Ocorrem mais ou menos 915 mil casos novos/ano. A maior parte desse contingente é diagnosticada em países desenvolvidos (75%), locais onde a incidência aumentou de forma significativa nas últimas duas décadas – provavelmente um reflexo das práticas de screening adotadas, e não um aumento real em sua ocorrência. A dosagem do PSA (antígeno prostático específico) permite a detecção precoce durante a fase assintomática, o que pode ser evidenciado pelo fato de 60-75% dos tumores atualmente diagnosticados serem impalpáveis ao toque retal e restritos à glândula, sem invasão de estruturas adjacentes ou metástases à distância.
Fatores de risco 
Marcadores tumorais
FOSFATASE ÁCIDA E FOSFATASE ÁCIDA PROSTÁTICA (PAP) 
A fosfatase ácida, primeiro marcador utilizado em câncer de próstata, tem utilidade limitada, pois mesmo após a remoção cirúrgica da próstata, níveis séricos do marcador podem ser detectados, e uma série de neoplasias, além de doenças renais, ósseas e esqueléticas, pode alterá-los. Valores anormais da PAP e valores na metade superior da faixa normal sugerem acometimento ósseo em mais de 80% dos casos; no entanto, níveis normais não significam ausência de doença extra-prostática. Após a descoberta do PSA, o uso clínico da PAP tem sido questionado2,3(B). 
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO 
O PSA, inicialmente identificado no líquido seminal e subseqüentemente na próstata e no soro, está em uso clínico para diagnóstico e seguimento do câncer prostático desde 19864 (C). O PSA é “próstata-específico”, ou seja, é produzido principalmente pelo tecido prostático. O ensaio mais utilizado para a determinação do PSA utiliza anticorpos monoclonais, cujos valores de normalidade considerados no plasma variam de 0,0 a 4,0 ng/ml. Deve-se observar que os valores de referência podem variar de acordo com a metodologia e com o fabricante do teste laboratorial; idealmente, todos os laudos de resultados laboratoriais relativos à concentração sérica do PSA deveriam indicar o teste empregado, com a discriminação do fabricante do mesmo, e com os valores de referência recomendados. A meiavida sérica do PSA é de 2,2 dias, e o exame pode manter-se estável quando congelado por mais de 25 anos. Não é um teste “câncer-específico”, porém, sabe-se que as concentrações séricas de PSA podem elevar-se em diversas doenças prostáticas e em situações distintas (Tabela 2). Acredita-se que o PSA seja liberado para a corrente sanguínea, principalmente quando existe alguma ruptura nos mecanismos que o mantêm no tecido prostático, como isquemias, infartos, processos inflamatórios e câncer. A hiperplasia prostática benigna (HPB) produz elevações do PSA sérico devido ao aumento do número de células produtoras de PSA. Vinte por cento dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml. Cada grama de hiperplasia prostática eleva o PSA sérico em 0,3 ng/ml, enquanto que cada grama de câncer elevaria o mesmo em 3,0 ng/ ml5 (B). O metabolismo do PSA permanece em grande parte desconhecido, embora estudos recentes sugiram que o mesmo se processe principalmente no fígado6(B) 
FATOR DE CRESCIMENTO SIMILAR À INSULINA TIPO 1 (IGF-1) PROTEÍNA TIPO 3 CARREADORA DOS FATORES DE CRESCIMENTO ASSOCIADOS À INSULINA (IGFB-3) 
Os fatores de crescimento similares à insulina (IGFs) são fatores mitógenos que apresentam um papel importante na regulação da proliferação, diferenciação e apoptose celulares; as proteínas carreadoras dos IGFs (IGFBPs), por sua vez, representam um papel inibitório sobre a proliferação celular, sendo que sua aplicabilidade clínica permanece controversa e em investigação40,41(B). 
CALICREÍNA HUMANA 2 (HK2) 
A calicreína humana 2 (human kallicrein 2 - hK2) é uma proteína que apresenta homologia de cerca de 80% ao PSA. Sua expressão aumenta exponencialmente desde o epitélio prostático benigno até o câncer de próstata e as metástases linfonodais. Tem-se especulado que a dosagem dos níveis séricos desta proteína poderia contribuir para melhorar a acurácia do diagnóstico do câncer de próstata42(B) 43(C). Estudo multicêntrico revelou que a dosagem de hK2, em combinação com a relação PSA livre/PSA total, melhora a acurácia do diagnóstico do câncer de próstata em pacientes com PSA total entre 2,5 e 4,0 ng/ml42(B). 
OUTROS MARCADORES BIOMOLECULARES 
Um gene relacionado ao câncer de próstata, PCA3, pode ser detectado na urina (uPM3). Estudo em homens com PSA entre 2,5 e 10,0 ng/ml e biópsias negativas demonstrou boas taxas de detecção de câncer, com sensibilidade e especificidade adequadas44(C). A expressão da a-metilacil-CoA racemase (AMACR) se encontra especificamente aumentada no epitélio do câncer de próstata. Testes séricos e urinários da racemase poderão incrementar a acurácia diagnóstica do câncer de próstata em indivíduos com níveis intermediários de PSA45,46(B). A análise de padrões de expressão de proteínas séricas (proteomics) associados ao câncer de próstata parece demonstrar acurácias interessantes em pacientes de pequenas séries47(B).
Rastreamento
 
Prevenção 
      Dieta rica em frutas, verduras, legumes, grãos e cereais integrais e com menos gordura; Consumir tomate; Pelo menos 30 minutos diários de atividade física; Manter o peso adequado à altura; Diminuir o consumo de álcool; Não fumar; Homens a partir dos 40 anos devem realizar exames de rotina; Quem tem histórico familiar da doença deve avisar o médico, que indicará os exames necessários
2. Estudar manifestações clínicas, classificação histológica, score de Gleason, classificação de ISUP, estadiamento, fatores prognósticos e tratamento do câncer de próstata. 
Manifestações clínicas 
Devido ao screening, a maioria dos pacientes (> 60%) recebe o diagnóstico numa fase completamente assintomática, com um tumor de pequeno volume restrito à zona periférica da glândula. Sintomas de obstrução urinária (hesitação, jato intermitente e/ou fraco) acompanham a doença localmente avançada que invade a uretra ou o colo vesical, fazendo diagnóstico diferencial com HPB. Nesse contexto, apontam para um diagnóstico de Ca de próstata a coexistência de hematúria e, principalmente, hematoespermia. São indícios de disseminação linfática locorregional
(com obstrução de linfonodos pélvicos) o surgimento de edema de membros inferiores
e uma vaga sensação de “desconforto” pélvico ou perineal constante. 
Classificação histológica 
O tipo histológico mais frequente de Ca de próstata é o adenocarcinoma acinar (~ 95% dos casos), uma lesão que em > 70% das vezes aparece na zona periférica (posterior) da glândula, sendo potencialmente alcançável pelo toque retal. Em > 80% dos casos a doença é multifocal. À primeira vista, as células tumorais também se organizam num padrão “glandular”. Contudo, olhando ao microscópio com atenção, percebe-se que as glândulas neoplásicas são menores do que as glândulas normais, agrupando-se com maior proximidade entre si (crowding) e apresentando pouca ou nenhuma ramificação. A camada externa de células basais está tipicamente ausente nas glândulas malignas. Analisando as células individualmente, nota-se a presença de um citoplasma anfofílico (= tonalidade diferente em resposta ao mesmo corante), assim como nucléolos proeminentes. Todavia,de um modo geral, não existe um pleomorfismo celular acentuado... O grande achado patognomônico de Ca de próstata na biópsia é a presença de invasão perineural. 
O Ca de próstata também pode ter origem no epitélio ductal (adenocarcinoma ductal – 0,4% a 0,8% dos casos). Quando a doença surge num ducto periférico, a apresentação é semelhante a do adenocarcinoma acinar, mas quando um ducto periuretral é acometido, o quadro se parece mais com o de um tumor de uretra (hemaúria e obstrução urinária). O prognóstico do adenocarcinoma ductal tende a ser pior que o da forma acinar. Às vezes o Ca de próstata assume um padrão escamoso de diferenciação, podendo, inclusive, mesclar elementos adenomatosos (tumor adenoescamoso). Alguns tumores desenvolvem células altamente secretivas, configurando o carcinoma coloide da próstata. A variante de pequenas células é rara, porém, acarreta o pior prognóstico de todos, com rápida evolução e sobrevida de poucos meses... Raramente o câncer de próstata tem origem em células do estroma glandular. Sarcomas e linfomassão os principais exemplos, sendo o rabdomiossarcoma o tumor mesenquimal da próstata mais frequente em crianças, e o leiomiossarcoma o mais comum em adultos. O tumor que mais comumente invade a próstata durante sua evolução é o carcinoma urotelial, em particular o Ca de bexiga (invasão por contiguidade), lembrando que o câncer de reto também pode fazer isso.
Score de Gleason
Classificação de ISUP
Estadiamento 
Fatores prognósticos 
De modo geral, quanto mais avançada a doença, menor a chance de cura. Como vimos, um fato curioso a respeito do Ca de próstata é que não há meios confiáveis de se predizer sua história natural e, portanto, existe variabilidade individual no prognóstico de pacientes dentro de um mesmo estágio. Isso quer dizer que alguns tumores estágio III serão curáveis com tratamentos dirigidos apenas à próstata, enquanto tumores estágio I já podem estar predestinados a evoluir com recorrência sistêmica, a despeito da terapia inicialmente indicada. Nos últimos anos, diversos modelos prognósticos foram desenvolvidos com o intuito de tentar melhorar o planejamento terapêutico tomando por base uma análise conjunta do estadiamento inicial, escore de Gleason e PSA basal, entre outras variáveis (ex.: nomogramas de Kattan, CAPRA).
Tratamento
Os fatores mais importantes para a definição da conduta terapêutica no Ca de próstata são: (1) a extensão da doença; (2) as condições clínicas do paciente. A doença restrita à próstata é potencialmente curável com o tratamento agressivo, e os pacientes mais jovens e com menos comorbidades (maior expectativa de vida) são aqueles que efetivamente podem se beneficiar da cura, considerando o longo curso evolutivo da maioria dos Ca de próstata. Para a doença restrita à próstata (estágios I e
II) diversas modalidades terapêuticas estão disponíveis sem que haja indícios na literatura de superioridade de uma estratégia sobre as demais. Para a doença extraprostática (estágios III e IV), a estratégia de deprivação androgênica representa a base do tratamento. No estágio III, na realidade, a conduta geralmente consiste numa associação de medidas tanto para a doença localizada quanto para a doença disseminada (ex.: cirurgia ou radioterapia + hormonioterapia). Após o tratamento deve-se monitorar a ocorrência de efeitos colaterais e a possibilidade de recidiva do tumor. Os paraefeitos mais comuns são a impotência sexual (25-89%) e a incontinência urinária (2-47%). Ambos tendem a estar presentes no pós-operatório imediato, podendo melhorar com o passar do tempo. Já nos pacientes submetidos à radioterapia, ambos podem estar ausentes logo após o tratamento, surgindo evolutivamente (lesão tardia pela dose cumulativa de radiação). A recidiva tumoral é avaliada pelo comportamento da curva de PSA. 
1 – Conduta Expectante (Active Surveillance)
Ideal para pacientes que possuem curta expectativa de vida (< 10 anos) por conta de uma idade mais avançada e/ou presença de comorbidades significativas, particularmente na vigência de fatores de bom prognóstico em relação ao tumor, como níveis não tão altos de PSA, Gleason de baixo grau (2 a 4) e lesão de pequeno volume. Tais indivíduos provavelmente não vão morrer por causa do Ca de próstata, logo, não haveria porque submetê-los aos riscos de um tratamento agressivo... O Active Surveillance preconiza o acompanhamento regular com exame clínico (incluindo TR) e dosagem de PSA (ex.: a cada seis meses), considerando a repetição da biópsia se houver indícios de progressão da doença. O tratamento pode vir a ser instituído em casos selecionados.
2 – Prostatectomia Radical
Definida pela remoção completa da próstata e das vesículas seminais. A linfadenectomia pélvica não é obrigatória em todos os casos, mas é fortemente recomendada para pacientes com maior chance de metástases linfonodais (tumor T3-4, PSA > 10 ng/ml, Gleason > 7). A identificação de linfonodos acometidos na biópsia de congelação, durante o ato operatório, pode levar o cirurgião a abortar a prostatectomia caso se trate de um tumor com Gleason alto (≥ 8), uma vez que, para esse tipo de doente, a prostatectomia radical não traz benefícios na doença estágio III ou IV. Sempre que possível deve-se tentar preservar o feixe neurovascular posterolateral da próstata, por onde passam os nervos cavernosos responsáveis pela ereção peniana. Se isso for oncologicamente inapropriado (ex.: sinais de invasão no exame histopatológico de congelação), a ressecção do feixe neurovascular tem grande chance de tornar o paciente impotente (desfecho inevitável na ressecção bilateral). Na
tentativa de preservar a continência urinária, deve-se evitar a lesão inadvertida do esfíncter urinário externo. NÃO se recomenda a hormonioterapia neoadjuvante (pré-operatória), pois não há evidências de benefício na literatura. 
3 – Radioterapia
Preferível para os pacientes de alto risco cirúrgico, pode ser feita por meio de duas modalidades distintas, de forma isolada ou combinada: (1) radioterapia com feixes externos; (2) braquiterapia (implante de sementes radioativas no interstício prostático pela via transperineal). A técnica atual de radioterapia externa (IMRT = Intensity Modulated Radiation Therapy), que utiliza imagens em 3D do “alvo” a ser irradiado, permite a administração de uma dose maior de radiação sobre o tumor (em torno de 80 Gy) com menos irradiação colateral dos tecidos adjacentes, o que melhora
a taxa de controle local da doença ao mesmo tempo em que reduz a chance de efeitos adversos. De modo semelhante, na atual técnica de braquiterapia as sementes radioativas são implantadas no interior da glândula de uma forma que homogeniza a dose de radiação sobre o tumor, obedecendo a um planejamento topográfico prévio baseado num molde em 3D da próstata do paciente, construído a partir de imagens da TC ou USG. Os principais efeitos adversos da radioterapia são a proctopatia e a cistopatia induzida por radiação, ambos mais frequentes com a radioterapia externa. Conforme já explicamos, a radioterapia também pode ser feita como estratégia de “resgate” nos casos de margens cirúrgicas positivas ou recidiva bioquímica após a prostatectomia radical. A hormonioterapia neoadjuvante (antes da radioterapia) é controversa. 
4 – Outras Modalidades de Controle Local
Técnicas como crioablação, ablação por radiofrequência e ultrassom focal de alta intensidade (HIFU – High Intensity Focused Ultrasound) estão sendo estudadas como alternativas para as estratégias já descritas ou como opções adicionais para a terapia de “resgate” na doença recidivada no leito prostático. Nenhum desses tratamentos foi totalmente validado para uso clínico.
5 – Deprivação Androgênica
Na vigência de metástases, a cura pela cirurgia/radioterapia não é mais possível. Para esses doentes a conduta prioritária consiste na eliminação dos hormônios androgênios, haja vista que as células tumorais prostáticas, pelo menos num primeiro momento, são totalmente dependentes doestímulo desses hormônios para sobreviver e se proliferar. É importante salientar que mais de 90% dos androgênios são produzidos nos testículos, o restante nas suprarrenais. O tratamento “padrão-ouro” é a orquiectomia bilateral (castração cirúrgica), porém, esta abordagem não costuma ser aceita pela maioria dos pacientes. As principais alternativas à castração cirúrgica são: (1) agentes que reduzem a produção de androgênios; (2) agentes que bloqueiam o receptor de androgênio.
5.1 - Agentes que Reduzem a Produção de Androgênios (castração química)
- Inibidores do Eixo Hipotálamo-Hipofisário- Gonadal
Pela sua comodidade posológica (dose mensal subcutânea) e eficácia comprovada, as drogas de escolha dentro deste grupo são os agonistas do GnRH (ex.: goserelina, leuprolida). Tais fármacos possuem meia-vida extremamente longa (dias), ao contrário do GnRH natural (minutos). Desse modo, ao promoverem uma estimulação sustentada do receptor de GnRH nas células da adeno-hipófise, induzem o downregulation desse receptor (isto é, as células que respondem ao GnRH deixam de expressar o receptor desse hormônio em suas membranas, o que as torna insensíveis ao GnRH)... Como estas são justamente as células que secretam FSH (hormônio folículo-estimulante) e LH (hormônio luteinizante) – hormônios que, no homem, induzem a produção de testosterona pelos testículos – o resultado final é uma diminuição na síntese testicular de testosterona! Antes do advento dos agonistas do GnRH a “orquiectomia química” era conseguida com o emprego de agentes estrogênicos (ex.: dietilestilbestrol, o “DES”). No entanto, tais fármacos caíram em desuso por conta de seu perfil de toxicidade extremamente desfavorável (ginecomastia, retenção hídrica, tromboembolismo venoso e arterial, AVC)... Logo após a administração de agonistas do GnRH – antes que ocorra o downregulation dos receptores deste hormônio – é esperada uma estimulação do receptor de GnRH que promove um pico na secreção de FSH e LH e, consequentemente, de testosterona. Este pico pode estimular transitoriamente a atividade da doença, levando a uma proliferação acelerada das células tumorais (o chamado “disease flare”). Por conseguinte, os agonistas do GnRH são CONTRAINDICADOS na presença de sintomas importantes de obstrução urinária, dor refratária relacionada ao câncer ou compressão
epidural da medula espinhal. Para estes indivíduos pode-se tentar a castração química com um droga que bloqueia o receptor de GnRH sem estimulá-lo (degarelix), já que seu uso não se associa a um pico transitório na secreção de FSH/LH/testosterona. Nos demais casos, a fim de evitar o “disease flare”, nas primeiras 2-4 semanas de tratamento com um agonista de GnRH o paciente deve receber alguma droga que bloqueie a ligação dos androgênios ao seu receptor (isto é, “antiandrogênicos” periféricos, como flutamida, bicalutamida ou nilutamida – ver adiante). Além do “disease flare”, outra complicação importante do tratamento com agonistas do GnRH é a síndrome da deprivação androgênica, um equivalente masculino da “síndrome de climatério” (deprivação estrogênica) comumente encontrada em mulheres após a menopausa 
5.2 - Bloqueadores do Receptor de Androgênio
Bloqueadores não esteroidais do receptor de androgênio (flutamida, bicalutamida e nilutamida) reduzem a estimulação androgênica do tecido prostático sem reduzir os níveis séricos desses hormônios (na realidade, os níveis de testosterona podem ficar até um pouco aumentados). Como resultado, a incidência da síndrome de deprivação androgênica diminui e, mesmo em face de seu surgimento, os sintomas tendem a ser relativamente mais brandos. Por este motivo (visando uma melhor qualidade de vida), alguns pacientes preferem utilizar antiandrogênicos periféricos em vez de agonistas do GnRH... O ideal, entretanto, é que essas drogas não sejam usadas em monoterapia! A literatura demonstrou, por exemplo, uma menor sobrevida no paciente que faz uso isolado de bicalutamida em comparação com os indivíduos que recebem alguma forma de “castração” (química ou cirúrgica). Estratégias de bloqueio androgênico “duplo” (ex.: castração cirúrgica ou química + bloqueador do receptor de androgênio) ou “triplo” (inclusão de um inibidor da 5-alfa redutase ou inibidor da síntese suprarrenal de androgênio, como o cetoconazol), NÃO SÃO melhores do que a monoterapia com agonista de GnRH e, por conseguinte, não são mais recomendadas! Exceção é feita, como já explicamos, as primeiras 2-4 semanas de uso de um agonista do GnRH, período em que um bloqueador do receptor de androgênio deve ser coadministrado com o intuito de evitar o disease flare. 
6 – Quimioterapia
A resposta à terapia de deprivação androgênica é previsível: num primeiro momento, a maioria dos pacientes evolui de forma satisfatória, atingindo uma fase de estabilidade (ausência de progressão clínica ou laboratorial da doença). No entanto, após períodos variáveis, todo paciente que sobrevive tempo o suficiente (não morrendo por outras causas) acaba vendo seu câncer de próstata progredir para a fase “castração-resistente”, isto é, progressão clínica e/ ou laboratorial a despeito da terapia de deprivação androgênica. Nesta fase, pode-se instituir quimioterapia com drogas citotóxicas, como o docetaxel (quimioterápico de escolha na atualidade). A mitoxantrona foi o primeiro quimioterápico antineoplásico aprovado para tratar o Ca de próstata, mas se mostrou inferior ao docetaxel em termos de paliação da doença metastática. O dasatinib é um inibidor oral de tirosina quinase que bloqueia algumas vias bioquímicas intracelulares envolvidas na estimulação das células do Ca de próstata. Também pode ser usado no tratamento da doença “castração-resistente”... O cabazitaxel é um análogo do docetaxel que pode ser usado no lugar deste em caso de falência. Atualmente existem novas – e interessantes – opções terapêuticas para o paciente com Ca de próstata "castração-resistente": o sipuleucel-T é uma modalidade de tratamento biológico na qual células apresentadoras de antígeno são removidas do corpo do paciente e "pulsadas" ex vivo com antígenos das células do Ca de próstata. Após esse processo de "ativação" as referidas células são reinfundidas no paciente, o que estimula seu sistema imunológico a aumentar a reação contra o tumor. O acetato de abiraterona e a enzalutamida são agentes que bloqueiam mecanismos moleculares específicos das células malignas "castração-resistente". A alfarradina (cloreto de rádio-223) é um radioisótopo que se concentra no tecido ósseo impedindo o crescimento das células metastáticas. Todas as estratégias citadas neste parágrafo demonstraram aumentar a sobrevida na doença "castração-resistente", e tem sido oferecidas a esses pacientes antes ou depois da quimioterapia!
3. Discutir terapia de privação androgênica (mecanismo de ação, principais drogas, complicações e efeitos colaterais). 
*No objetivo 2.