A substância P

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A substância P (SP), um undecapéptido pertencente à família de peptídeos taquiquinina, relatado pela primeira vez por von Euler e Gaddum, em 1931, no jejuno de equinos. Em 1970, quatro décadas após, Chang e Leeman começaram a pesquisar o receptor neuroquinina-1 (NK1), a qual se liga à substancia P antagonista não peptídico. Em 1991, a Pfizer descobriu o CP-96.345, e, foi então que grandes empresas do ramo farmacológico começaram a pesquisar o antagonista do receptor neuroquinina-1 (NK1) e receptores clonados. Os tecidos nervosos e intestinais da maioria dos vertebrados contem a SP, que são responsáveis por atividade fisiológicas, tais como vasodilatação, contração da musculatura lisa e estimulação salivar. Possui um papel importante na atividade neuroleptica modulando a transmissão dolorosa da periferia. http://sci-hub.cc/10.1126/science.1703323. (artigo 3, 4, 9). 
*A substancia P é liberada por neurônios no mesencéfalo em resposta ao estresse, facilitando a neurotransmissão dopaminérgica e de neurônios sensoriais na medula espinhal em resposta a estimulo nociceptivos, excitando assim, os neurônios do corno dorsal. 
A resposta dolorosa libera uma serie de neuropeptideos por resposta inflamatória, principalmente por neurônios sensoriais primários em resposta a lesões nocivas a taquicinina mais notável é a substancia P sendo sintetizada e liberada em resposta a estímulos nocivos térmicos, mecânicos e químicos (Duggan et al., 1988). 
Sendo assim a ação da substancia P são mediadas por receptores de neuroquinina-1 (NK-1) que são expressos em ambos terminais periféricos e centrais de neurônios aferentes primários, neurônios ganglionares da raiz dorsal (Maeno et al., 1993). 
Este receptor é uma proteína de 407 aminoacidos, que medeia a sinalização através da mobilização de cálcio nas células, envolvido na sensibilização central na medula espinhal, tornando-se um alvo interessante para o tratamento de dor patológica possuindo, também, os receptores NK2, NK3 que estão amplamente destruídos pelo corpo, como no trato gastrointestinal, respiratório e sistema nervoso central. [8, 9]
A ativação dos receptores NK1 no núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo aumenta a excitabilidade dos neurônios pré sinápticos projentando-se para o simpático, no centro da medula oblonga e medula espinhal. Situações de estresse aumentam a liberação da SP na amigdalas e liquido cefalorraquidiano, estimulando a liberação de receptores NK1. A inibição dos mesmos atenua as respostas cardiovasculares e compartamentais à estímulos. (ulman J, Klee S, Ohlendorf C, Unger T. Effect of tachykinin receptor inhibition in the brain on cardiovascular and behavioral responses to stress. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 238–246).
Há cerca de 80% de neurônios aferentes viscerais estimulados por receptores NK1 em contraste com aferencia cutânea que expressa cerca de 25% (Perry M. J. and Lawson S. N. (1998) Differences in expression of oligosaccharides, neuropeptides, carbonic anhydrase and neurofilament in rat primary afferent neurones retrogradely labelled via skin, muscle or visceral nerves. Neuroscience 85, 293–310. ), fato este também que ocorre uma maior concentração de receptores NK1 na medula espinal nas regiões onde os aferentes viscerais terminam lâminas I E X (Baron R. and Ja¨nig W. (1991) Afferent and sympathetic neurones projecting into lumbar visceral nerves of the male rat. J. comp. Neurol. 314, 429–436)
Apesar dos níveis elevados destes receptores ainda há pouco informação sobre a participação na nocicepção visceral 
Ratos geneticamente modificados sem o receptor NK1 mostraram menor resposta ao estresse em relação a ratos comuns. (2 Ebner K, Singewald N. The role of substance P in stress and anxiety responses. Amino Acids 2006; 31: 251–272. 13 Ebner K, Sartori SB, Singewald N. Tachykinin receptors as targets in stress related Disorders. Curr Pharm Des 2008; 15: 1647–1674.
Nós raciocinamos que a identificação do papel do NK1
Receptor seria mais simples em um sistema com um
Maior contribuição da via de liberação de P da substância.
Apesar dos níveis elevados de receptores P e NK1
A via da dor visceral, há informações muito limitadas sobre
A participação dos receptores NK1 na nocicepção visceral.
Os antagonistas dos receptores NK1 demonstraram inibir as reacções nociceptivas
Respostas reflexas à estimulação química da vesícula biliar31
E à distensão jejunal, 25 mas não nociceptiva
Respostas reflexas à distensão colorretal.14 Dados comportamentais
Mostram que os antagonistas dos receptores NK1 inibem
Contrações evocadas por i.p. Administração de irritantes em
Ratinhos.11,38 No entanto, i.p. Injeção de estimulantes irritantes
Aferências somáticas que inervam o peritônio, então este
Examina a nocicepção somática e visceral mista. Abdominal
Contrações evocadas por i.p. Acetilcolina, que produz
Contrações do músculo liso e, portanto, dor visceral
De origem mecânica, não são inibidos por um receptor NK1
Antagonist.40
alguns estudos usando antagonistas seletivos
Do receptor NK1 têm relatado inibição da dor e
Hiperalgesia, enquanto outros relataram pouco comportamento
Efeito.33 essa parte por na introdução do maropitant
Por outro lado, um papel excitatório de SP / NK1
Na atividade HPA também foi postulada porque
Ratos geneticamente modificados sem o receptor NK1 (NK1R) /)
Camundongos) mostraram menor resposta ao estresse em relação à
Selvagem.
Excitabilidade de neurônios pré-simpáticos projetando-se para o simpático
Centros na medula oblonga e medula espinhal (5). Estresse
Aumenta a liberação de SP na amígdala e LC (6, 7) e,
Talvez mais importante, a inibição dos receptores NK1 cerebrais atenua
As respostas cardiovasculares e comportamentais a
Estímulos (8)
Evidências de estudos in vivo implicaram
Taquicininas cerebrais, especialmente SP, no hipotálamo,
Núcleo da amígdala eo locus coeruleus (LC) no regulamento
Das respostas centrais ao estresse. SP injetado i.c.v. Ou em hipotálamo distinto
Induz um padrão integrado de doenças cardiovasculares
Respostas comportamentais idênticas às respostas dos roedores
Estímulos nocivos e estresse (4). A ativação dos receptores NK1
O núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo aumenta o
Excitabilidade de neurônios pré-simpáticos projetando-se para o simpático
Centros na medula oblonga e medula espinhal (5). Estresse
Aumenta a liberação de SP na amígdala e LC (6, 7) e,
Talvez mais importante, a inibição dos receptores NK1 cerebrais atenua
As respostas cardiovasculares e comportamentais a
Estímulos (8). Embora as reações de defesa tenham sido tradicionalmente
Associada a um padrão distinto de respostas hormonais,
A liberação de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), i.c.v.
Injecções de SP abolir os níveis plasmáticos de ACTH,
Inibição da libertação da hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
O hipotálamo (4, 9, 10). Vários estudos têm
Demonstraram que SP exerce um efeito inibidor tônico sobre
A resposta do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) ao
Tensão (11). 
Inibição dos receptores NK1 atenuados e NK2
Receptor bloqueou completamente o aumento induzido pelo estresse
Em ACTH em gerbos (12, 13).
Outros trabalhadores mostraram que os
Ação da substância P pode ser modular a ação de outros
Transmissores, incluindo outros neuropeptídeos com ações semelhantes
Em neurônios, que também são encontrados em fibras sensoriais não mielinizadas.
Múltiplos mensageiros frequentemente coexistem nos mesmos neurônios. Dentro
Da mesma forma que a ativação de nociceptores periféricos é
Resultado de uma "sopa inflamatória" de algógenos, a ativação de circuitos nociceptivos secundários dentro do corno dorsal do
Medula espinhal é o resultado da liberação paralela de vários transmissores
E moduladores a partir dos terminais das fibras aferentes primárias4.
Só se uma das substâncias libertadas desempenhar um papel
O bloqueio farmacológico específico dos seus efeitos resulta
analgesia.
Outros trabalhadores mostraram que os
Ação da substânciaP pode ser modular a ação de outros
Transmissores, incluindo outros neuropeptídeos com ações semelhantes
Em neurônios, que também são encontrados em fibras sensoriais não mielinizadas.
Múltiplos mensageiros frequentemente coexistem nos mesmos neurônios. Dentro
Da mesma forma que a ativação de nociceptores periféricos é
Resultado de uma "sopa inflamatória" de algógenos, a ativação de
 Neuropeptídeos
A inflamação neurogênica engloba uma série de respostas inflamatórias
Neuropeptídeos, tais como péptidos de taquiquinina e o péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP),
Que são liberados principalmente de terminações de neurônios sensoriais primários em resposta a lesões nocivas
estimulação.
Peptídeos da taquiquinina: A família de peptídeos da taquiquinina é expressa na
E em muitos órgãos. A taquicinina mais notável é a substância P, que é postulada
Estar envolvido na sensibilidade da dor. A substância P é sintetizada em pequenos aferentes sensoriais e
Liberado em resposta a estímulos nocivos térmicos, mecânicos e químicos (Duggan et al., 1988).
Esta taquiquinina actua ligando-se a receptores de neuroquinina-1 (NK-1) que são expressos em ambos
Terminais periféricos e centrais de neurônios aferentes primários, neurônios ganglionares da raiz dorsal,
Neurónios do gânglio trigeminal e em todo o cérebro (Maeno et al., 1993). Até à data, a NK-1
Crônicos desempenham um papel importante na sensibilização central da medula espinhal, mas
Pode não ser necessária para a transmissão nociceptiva aguda (De Felipe et al., 1998).
A hipótese de que a substância P é um mediador sináptico
Para fibras de raiz dorsal não mielinizadas é suportada por neuroanatomical,
Dados bioquímicos e fisiológicos relatados
A literatura nas últimas duas décadas (Hokfelt et al., 1975;
Nicoll et ai., '80; Maggio, '88; McCarthy e Lawson, 1989;
McNeill et ai., 1989). Fibras aferentes primárias SP-positivas
Terminam principalmente em neurônios nas lâminas superficiais de
O chifre dorsal e, em menor extensão, na lâmina V
Neurônios, e eles são comumente associados à mediação
De estímulos nocivos (Henry, 76, Randic e Miletic, 77;
Seybold et al., 1982; Nance et ai., 1987; Duggan et al., 1988).
A NK1 humana (hNK1)
Receptor é uma proteína longa de 407 aminoácidos [7], acoplada a Gprotein
Gq, e medeia a sinalização através da mobilização do cálcio
Dentro da célula (Figura 2). O receptor NK2 é encontrado
Principalmente no músculo liso dos tecidos periféricos, como
Gastrointestinal (GI), respiratório e urinário com
Expressão limitada do SNC. O receptor NK3, por outro
Mente, é expressa principalmente no SNC, com
Expressão em tecidos periféricos. Antagonistas dos receptores NK1
Têm muitas aplicações terapêuticas potenciais como delineado
Brevemente nos parágrafos seguintes.