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Antagonistas H2 e o Desenvolvimento de Novos Fármacos

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ANTIULCEROGÊNICOS
ANTAGONISTAS H2
Os receptores H1 e H2 são os mais comuns. No entanto já foram caracterizados os receptores H3 e H4. Os receptores H1 estão relacionados principalmente a fármacos antialérgicos. Um exemplo clássico de antagonista H1 é a difenidramina (dramin). Os receptores H2 estão relacionados com a liberação de ácido clorídrico no estômago, então antagonistas desse receptor vem sendo usados no tratamento anti-úlcera. 
A molécula ao lado é a HISTAMINA. Quando iniciaram os estudos dos antagonistas H2 (na década de 60), ainda não se tinham ainda muitas certezas sobre o receptor, como também não sabiam ao certo a função da histamina nos processos fisiológicos. Então, observaram que a histamina se ligava no seu receptor, levava ao aumento da permeabilidade vascular e recrutamento de granulócitos e que quando isso acontecia, observava-se uma espécie de inflamação, mais precisamente -> o processo alérgico. O aumento dessa permeabilidade vascular levava a liberação de citocinas que recrutavam eosinófilos, e esses eosinófilos eram responsáveis pelo desenvolvimento do processo alérgico. 
Outra característica que foi observada em outros ensaios in vitro, foi que a presença da histamina também levava a ativação da bomba de prótons nas células parietais do estômago, e consequentemente aumentavam a secreção de ácido clorídrico no estômago. -> Podendo levar a formação de úlceras se o processo for exacerbado. 
Um fato controverso foi descoberto. A difenidramina (que hoje se sabe que é antagonista H1), tinha ação que impedia o aumento da permeabilidade vascular e o recrutamento de granulócitos. Porém, ela não tinha nenhuma ação em relação a ativação da bomba de prótons. Ou seja, para época se sabia que a difenidramina era uma antagonista histaminérgico, que a histamina estava envolvida nesses 2 processos fisiopatológicos distintos (alergia e ↑ da secreção de ácido clorídrico), no entanto, o antagonista histaminérgico só conseguia impedir 1 dos processos fisiológicos. Na época, os pesquisadores pensaram que o papel da histamina na ativação da bomba de prótons era um papel minoritário, frente a possíveis outros mensageiros que poderiam ativar essa bomba de prótons. No entanto, resolveram investigar mais a fundo. Porque resolveram investigar mais a fundo? Devido a uma descoberta anterior de James Black. 
James Black era um químico medicinal, que estava envolvido nesses estudos de antagonistas histaminérgicos, mas que também descobriu o propranolol alguns anos antes. O desenvolvimento do propranolol só foi possível devido ao trabalho dele e de outro cientista, o Raymond P. Ahlquist. Foi o Raymond quem descobriu que os receptores adrenérgicos não eram uma única entidade, que eles poderiam ser subdivididos em subtipos alfa e beta. O propranolol age seletivamente nos receptores beta. James Black, que estava envolvido no projeto do medicamento anti-úlcera, pensou ‘’Se anteriormente, no caso do propranolol, eu tinha 2 tipos de receptores adrenérgicos, com localizações distintas, com atividades fisiológicas distintas, porque não pode ser isso que ocorre com a histamina também? Talvez hajam 2 ou mais receptores de histamina!’’ Ou seja, foi com base na descoberta anterior dele (a do propranolol), que resolveram continuar investigando mais sobre o agente anti-úlcera.
Essa figura representa o processo de desenvolvimento de um novo fármaco de uma forma bem esquemática. O processo de desenvolvimento pode ser dividido em algumas etapas: Primeiro o descobrimento de uma molécula bioativa que possa ser utilizada para fins clínicos (fontes de moléculas bioativas – compostos naturais de plantas, estudo de moléculas endógenas). Depois vem o desenvolvimento pré-clínico, o desenvolvimento clínico e o regulatório. Na época, não se conhecia nenhuma molécula que supostamente poderia ser seletiva para possíveis subtipos de receptores histaminérgicos. Resolveram usar a própria histamina como composto líder para o desenvolvimento do antagonista H2. Uma vez tendo o composto líder, tem que começar a realizar alterações na estrutura, sintetizar os análogos para ver quais os aspectos importantes da REA e com base nisso poder propor uma molécula com as características desejáveis. Dessa forma, foram sintetizados centenas de análogos da histamina para estabelecer a REA.
A histamina teria afinidade pelo H1 e H2 teóricos. Os dados obtidos mostraram que o N carregado positivamente em pH fisiológico, era bastante importante para ter afinidade pelo receptor H1. A cadeia lateral flexível (os átomos de carbono ligados por ligações simples) também é importante para afinidade pelos receptores H1, assim como o anel heterocíclico com átomo com par de elétrons livre em orto a cadeia lateral. Ou seja, Tem a cadeia lateral ligada em ao anel heteroátomo na posição orto, o nitrogênio e um par de elétrons livre. Analisando os análogos, viram que essas características eram importantes para ativação do receptor H1. Enquanto para ativação do receptor H2, era importante a amidina no anel heterocíclico. Amidina = . Ou seja, durante a investigação, viram que os compostos que não tinham essa amidina no anel heterocíclico levavam a ativação apenas da resposta alérgica. 
O receptor H1 supostamente teria dois sítios de ligação com o ligante, um sítio que faz uma interação iônica com a amina carregada positivamente em pH fisiológico. E outro sítio que faz interação com o heteroátomo com um par de elétrons livre. Já o hipotético receptor H2, teria um ponto de interação adicional, com o segundo átomo de nitrogênio do anel, que acabou sendo essencial para atividade. O nitrogênio que tem um par de elétrons livre é um aceptor de ligações de hidrogênio, e o nitrogênio ligado ao hidrogênio seria um doador de ligações de hidrogênio. No entanto, esses aspectos de REA não deixaram bem definidos ainda a questão da seletividade. A questão da seletividade só pode ser bem definida através da descoberta da 4-metilhistamina (próximo slide). 
A 4-metilhistamina. Um dos aspectos da REA era a cadeia lateral flexível, e quando temos ligações rotacionáveis livres, essa ligação pode ser encontrada em diferentes conformações. Teremos uma conformação de menor energia e possivelmente relacionada com a ligação ao alvo molecular, se o confôrmero de menor energia não for aquele que se liga ao alvo molecular com certeza será uma conformação bem semelhante a ele. Pelo fato de termos essa ligação livre a gente teria diferentes confôrmeros dessa 4-metilhistamina. Na figura tem só alguns dos confôrmeros, com 4 diferentes ângulos de rotação nas duas ligações. Desses quatro exemplos, o menos favorável (que é o de maior energia), é o último dos exemplos. Ele gera maior impedimento estérico. Sabendo que a histamina se liga tanto nos receptores H1 e H2, e que a 4-metilhistamina se liga só nos receptores H2, qual seria a conformação necessária para ligação no receptor H1? A com a cadeia lateral voltada para cima! Porém, como a conformação da 4-metilhistamina com a cadeia lateral voltada para cima (última), não consegue adotar bem essa conformação devido ao impedimento estérico, ela não vai conseguir se ligar ao receptor H1, se ligando somente no receptor H2. Ou seja, essa descoberta foi a base real para o desenvolvimento real de compostos H2 seletivos. 
Um outro problema que perceberam durante o desenvolvimento, foi que todos os compostos desenvolvidos até então, como a própria 4-metilhistamina, que já era seletiva para H2, atuavam como AGONISTAS, e no caso eles queriam antagonistas. Pois para ser agente anti-úlcera tem que ser ANTAGONISTA H2! Já se sabia sobre as características importantes de REA, sobre como tornar o composto seletivo para o receptor, mas ainda não haviam descoberto um composto que bloqueasse a ação desse receptor. Mas com todas as informações obtidas, sintetizando todos os análogos da histamina, permitiram o desenvolvimento da metilamida.
A metilamida foi um dos primeiros antagonistas desenvolvidos para o receptor H2.Ela tem o anel heterociclo com o nitrogênio ligado em orto a cadeia lateral, esse nitrogênio faz parte de uma amidina (necessária para interação com receptor H2), tem também a metila ligada ao anel heterociclo, responsável pela seletividade H2. Tem também a cadeia lateral flexível, porem ligada a outros grupos funcionais, que se mostraram necessários para ocupar uma região antagonista do receptor. No entanto, apesar de ser um dos primeiros antagonistas plenos, apresentava alguns efeitos colaterais graves (depleção do sistema imune). Mas como centenas de análogos já haviam sintetizados até a descoberta desse antagonista pleno, houve possibilidade do desenvolvimento de outra molécula que contivesse as características que agora já se sabia que eram necessárias para a atividade de ANTAGONISTA H2.
DESENVOLVIMENTO DA CIMETIDINA
Com base então nos análogos sintetizados, foi descoberto que o grupamento tiouréia () possivelmente estaria sendo o responsável pelos efeitos colaterais graves, justamente por ser um grupo funcional que não é comum bioquimicamente, não existem moléculas endógenas que possuem esse grupo funcional. A metabolização desses compostos levava a formação de produtos tóxicos, responsável pela depleção do sistema imune. Com base nessa informação, dois novos análogos foram sintetizados. Um análogo onde a tiouréia foi substituída por uréia, e outro onde a tiouréia foi substituída por guanidina. A guanidina está presente na arginina, aminoácido muito comum, é comum bioquimicamente. Esses dois compostos foram selecionados para se continuar os estudos de antagonistas H2.
A figura é um esquema que mostra a ligação dos compostos nos receptores H2. As estruturas de cima são a histamina. A histamina pode se ligar numa região que é agonista do receptor, que seria a região possivelmente com o aminoácido carregado negativamente, pois como já visto, a amida carregada positivamente da histamina é essencial para a atividade da histamina. Então, supomos que o aminoácido é carregado negativamente para interagir com essa amina carregada positivamente através de interação iônica com a histamina. Já na região antagonista do receptor, teríamos uma região que poderia fazer uma interação de hidrogênio com o grupamento guanidina presente no antagonista. Quando sobrepomos o nosso antagonista com a região agonista do receptor, por ele não ter a carga positiva nessa região, ele não conseguiria se ligar, não conseguindo atuar como agonista. 
 Então, o derivado guanidínico foi selecionado para continuar os estudos do fármaco antagonista H1. No entanto a atividade biológica dele não era tão boa quanto a da metilamida. Ou seja, o composto tem atividade antagonista, sem os efeitos colaterais da metilamida, mas não era muito ativo/potente. Então, surgiu a hipótese de que o composto guanidínico não era tão ativo devido ao seu pKa muito elevado. O pKa de 13,6 (significa que em pH 13,6 50% vai estar ionizado e 50% não ionizado.) Em pH ↓ de 13,6 o composto vai estar majoritariamente carregado com carga positiva e em pH ↑ de 13,6 teria majoritariamente o composto sem carga negativa. Em pH fisiológico (7,4), majoritariamente o composto vai ter carga positiva. Portanto, surgiu a hipótese de esse composto guanidínico não ser tão ativo devido a ter esse grupo funcional básico (guanidina). Uma das formas de ver se essa hipótese estava correta e se essa era realmente a razão da baixa atividade do composto, foi converter o grupo funcional guanidina a um grupo funcional que não fosse básico. Uma das formas de diminuir o pKa do grupo, ou seja, diminuir a basicidade, era substituir um dos hidrogênios por um grupo retirador de elétrons. (EWG = grupo retirador de elétrons). 
Uns dos grupos retiradores elétrons mais fortes são grupos nitro (N-O) e grupos ciano (C-N). A substituição da guanidina por grupo ciano, levou a criação do composto cimetidina, com pKa 0,4 (ou seja, em pH ↑ de 0,4 o composto vai estar majoritariamente desprotonado. Em pH fisiológico, ele estará 99,99% não protonado, ou seja, não vai mais haver o problema da basicidade). A substituição da guanidina pelo grupo nitro, gerou a nitroguanidina, com pKa 0,9. Ambos esses compostos mostraram um aumento da atividade e potência como o desejado, sendo promissores. 
Resumo do desenvolvimento até agora: Primeiro foram sintetizados análogos da histamina para tentar entender o que era necessário para que ela se ligasse nos seus receptores. Determinaram características importantes para ligação a cada um dos subtipos de receptores. A seguir, puderam determinar características químicas que eram importantes para a seletividade nos receptores (para que o composto agisse somente no meu receptor de interesse – H2). A seguir, o estudo de REA mostrou novas características importantes para converter a molécula de agonista para antagonista. E depois do desenvolvimento do primeiro antagonista (metilamida), conseguiram, através de estratégias, chegar a um composto que tivesse ação antagonista potente no receptor H2 de forma seletiva, sem efeitos tóxicos -> cimetidina. 
ANTAGONISTAS ME TOO 
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS 
DESENVOLVIMENTO DO OMEPRAZOL
CHIRAL SWITCH
OUTROS INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS

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