Motilidade do trato gastrointestinal

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Motilidade do trato gastrointestinal (TGI)
Controle pelo: 
Sistema nervoso entérico (SNE)
Sistema nervoso centra por vias autonômicas e somáticas
Secreções endócrinas
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Sistema nervoso entérico (SNE)
Principal controlador da motilidade do TGI
Características:
Complexo mioelétrico migratório (MMC)
Contração peristaltica em onda, de intesidade alta que ocorre no jejum a cada noventa min. Começa no entomago e finda no jejuno com simultanea abertura do piloro (“onda de faxina”). Funções remoção de particulas não digeridas (maiores que 2mm), controle do crescimento bacteriano e remoção de células mortas.
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Sistema nervoso entérico (SNE)
Controle do reflexo peristáltico (resposta ao alimento na luz):
Início com a sístole antral
Constituído de Reflexo excitatório ascendente e reflexo inibidor descendente
Ambos controlados pelo plexo mioentérico
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Sistema Nervoso Entérico
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Neurônio motor éxcitatório: Secreta principalmente acetilcolina
Neurônio motor inibitório: secreta VIP e NO
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Contração-relaxamento da musculatura lisa:
Despolarização, abertura de canais de Ca lento sensíveis a voltagem, influxo de Ca, Indução da liberação de Ca do RE, contração
2. Hiperpolarização, fechamento de canais de Ca sensíveis a Voltagem, diminuição do Ca intracelular, relaxamento
Acoplamento
eletro-mecânico
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Acoplamento
farmaco-mecânico
Ligantes que estimulam prot Gq e ativam PLC, aumentando IP3 e DAG o que leva ao aumento do Ca intracelular
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Contração da Musculatura Lisa do TGI
Ca2+ elevado
Ligação com a calmodulina
Ativa quinase da cadeia leve de miosina (MLCK)
Formação das pontes cruzadas
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Agentes Pró-cinéticos
Estimulam a motilidade gastro-intestinal coordenada e o transito de alimentos
Primeira classe: Derivados da Colina (A acetilcolina em si não é usada pois ativa receptores nicotínicos e todos receptores Muscarínicos.
Agentes específicos para receptores M2 e M3: Carbacol e Betanecol (uso restrito devido aos altos efeitos colaterais – bradicardia, cólicas, salivação borramento da visão) 
Inibidores da acetil-colinesterase: diminuem a degradação de acetilcolina p.e.: neostigmina
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Agentes Pró-cinéticos
Antagonistas de receptores de dopamina (D2)
Dopamina está presente em altas quantidades no TGI
Sua ação resulta na diminuição da pressão gastrica e na pressão do esfíncter esofágico inferior
Redução da secreção de Acetilcolina
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Ação adicional de alguns antagonistas de receptores D2: alívio dos vômitos (neutralização dos receptores D2 na Zona de Gatilho Quimioreceptora)
Exemplos tradicionais desta classe: Metoclopramida* e Domperidona
A Domperidona não atravessa a barreira hemato-encefálica e deste modo não causa alguns efeitos colaterais dependente da ação SNA
*efeito farmacológico primeiramente descrito porém não é o principal
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Agentes Pró-cinéticos
Agonistas de receptores 5HT4R (presente em inter-neurônios excitatórios colinérgicos)
Principais agentes: Cisaprida e Metoclopramida
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Cisaprida
Classe quimica: Benzamida piperidinil agonista de 5HT4R que ativa guanilil ciclase e aumenta cAMP e despolariza neurônio motor colinérgico
Efeitos: Aumento da pressão no esfínter esofágico inferior e acentua as contrações antro-duodenais coordendas, estimulando o esvaziamento gastrico – diminuição na pressão intragástrica (uso na DRGE combinado a antagonista H2)
Melhora, porém não normaliza o esvaziamento gástrico
Efeitos pequenos no intestino delgado e colon (pouca utilidade na prisão de ventre, íleo paralítico e pseudo-obstrução intestinal)
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Cisaprida
Retirada do mercado nos EUA
Efeitos colaterais cardíacos gravez; inibe a corrente retificadora de K+ prolongando o potencial de ação no cardiomócito o que pode gerar arritmias e fibrilação ventricular (ambas associadas a morte)
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Metoclopramida
Derivada do ácido para-amino-benzóico
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Metoclopramida
Ação preponderante no trato digestivo superior
Aumenta o tonus de contração do esfíncter esofágico estimulando o esvaziamento gástrico
Agonista 5HT4R e antagonista 5HT3R resultando no aumento da secreção de Acetilcolina
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Farmacocinética da Metoclopramida
Absorção rápida por via oral
Sofre sulfatação e conjugação ao ácido glicurônico e excretada na urina
Meia-vida de 4 a 6 horas
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Metoclopramida
Uso terapêutico na DRGE e gastroparesia
Usada endovenosamente como auxiliar na radiografia com contrastes do TGI.
Pode ser usada em soluços persistente (uso controverso)
Efeitos colaterais:
Distonia
Discenia tardia
Galactorréia
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Motilina
Hormônio peptícido de 22 a.a. que é secretado pelas células M gastrointestinais e são respossáveis pelo MMC.
Ação da motilina é mimetizada pela eritromicina e macrolídeos (oleandomicina, azitromicina e claritromicina)
Eritromicina; aumento da motilidade gastrica e do intestino delgado
Aplicação terapêutica: gastroparesia e dismotilidade do intestino delgado
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VÔMITO
DESCARGA SIMPÁTICA
	 1. Intensa salivação
 2. Sudorese
 3. Taquicardia e taquipnéia
 4. Midríase
 5. Sensação de desmaio
 6. Ânsias
Precede o vômito:
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CICLO DE ÂNSIAS
1. Antiperistalses: iniciam-se nas porções distais do delgado (jejuno distal).
2. Propulsão do conteúdo luminal na direção cefálica.
3. Relaxamento do esfíncter pilórico.
4. Contrações fortes antrais.
5. Inspiração profunda e contração da musculatura abdominal. 
6. Relaxamento do esfíncter esofágico inferior.
7. Gradiente de pressão do abdômen para o tórax, mas esfíncter esofágico superior fechado.
8. Retorno do conteúdo luminal no sentido caudal.
9. Repetição deste ciclo algumas vezes.
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1. Pré-ejeção: Relaxamento gástrico e retroperistaltismo.
2. Esforço para vomitar: Contração dos músculos abdominais, intercostais com a glote fechada.
3. Ejeção: Contração dos músculos abdominais, intercostais com relaxamento do esfíncter esofágico superior
Podem ocorrer vômitos sem ânsias e vice-versa: são dois centros neurais distintos. Em geral ocorrem os dois eventos.
O Reflexo do VÔMITO é composto de 3 fases:
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VÔMITO
Vias aferentes
Vias eferentes
Centros neurais superiores
Zona química de disparo
Centro do vômito
Área das ânsias
Receptores do labirinto
Receptores tacteis da garganta
Mecanoreceptores e quimioreceptores do intestino delgado e estômago
Músculos respiratórios, abdominais e esofágicos e esfincteres esofágicos
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Centro do Vômito
Zona de Gatilho
Corrente sanguínea
NTS
Nervo
vago
Centro salivares
Vasomotares
Centro respiratórios
Musculatura estriada 
(abdominal, respiratória 
esfíncter esofágico superior)
Musculatura lisa (esfincter esofágico inferior, esfincter
 piloro e musculatura gástrica)
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Centro do Vômito
Centro da Náusea
Cerebelo
Centro salivares
Vasomotares
Centro respiratórios
Musculatura estriada 
(abdominal, respiratória 
esfíncter esofágico superior)
Musculatura lisa (esfincter esofágico inferior, esfincter
 piloro e musculatura gástrica)
Centros neurais superiores (olfativos, visual)
Rica recep 5HT3
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Centro do Vômito
Zona de Gatilho
Corrente sanguínea
NTS
Nervo
vago
Centro salivares
Vasomotares
Centro respiratórios
Musculatura estriada 
(abdominal, respiratória 
esfíncter esofágico superior)
Musculatura lisa (esfincter esofágico inferior, esfincter
 piloro e musculatura gástrica)
Rica em D2, 5HT3 e
Recp. opióides
Rico em
His
Recp Col.
5HT3R
Rico em CB1
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Antagonistas dos 5HT3R
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Antagonistas do 5HT3R
Bloqueiam os receptores de serotonina no NTS na Zona de Gatilho Químico e no centro da náusea
Eficazes na náusea induzida pela quimioterapia e secundária a radiação. Também são eficazes contra a hiper-emese da gravidez
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Farmacocinética
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Antagonistas de Receptores D2
Proclorperazina
Tietilperazina
Clopormazina
Ação antiemética decorrente de bloqueio de receptores D2 na ZGQ. Uso de propósito geral (tem atividade anti-histamínica e anticolinérgica). Eficiente contra cinetose.
Não são eficientes contra náusea causada por quimioterapia.
Efeitos colaterais decorrente de ação no SNC: Distonia, Discinesia e galactorréia
Domperidona = mesmo efeito na ZGQ sem efeitos colaterais 
no SNC 
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Centro do Vômito
Cerebelo
Centro salivares
Vasomotares
Centro respiratórios
Musculatura estriada 
(abdominal, respiratória 
esfíncter esofágico superior)
Musculatura lisa (esfincter esofágico inferior, esfincter
 piloro e musculatura gástrica)
Ouvido interno
Rica recep H1 e M
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Anti Histamínicos H1
Ciclizina
Hidroxizina
Prometazina (mais eficiente e com maior atividade anti-muscarínica)
Difenidramina
Especialmente eficazes contra cinetose e emese pós-operatória
Relativa atividade anti-colinérgica
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Antagonistas H1
Diminuição estado de vigília e depressão do sistema nervoso central (ausentes e antagonistas H1 de segunda geração)
Reações de hipersensibilidade quando da exposição a luz
Não podem ser consumidos em conjunto com álcool
Alta absorção pelo TGI
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Anticolinérgicos
Escopolamina (Hioscina) é o agente mais comumente usado
Principal uso: cinetose
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Anticolinérgicos
Efeitos colaterais:
Amnésia, sedação e salivação
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Agonista CB1
Dronabinol: análogo do delta-9-tetraidrocanabinol, canabinóide de ocorrência natural com propriedades anti-eméticas
Agonistas de receptores CB1 no centro do vômito
Eficaz contra emese causada por quimioterápicos e antiretrovirais 
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Agonista CB1
Altamente absorvido pelo TGI
Efeito inicia 1h após administração
Grande metabolismos de primeira passagem (10 a 20% de biodisponibilidade via oral)
Metabólitos inativos excretados na fezes/bile
Efeitos colaterais: Taquicardia, alucinações e reações parónicas. Síndrome de abstinência quando da interrupção do tratamento (irritabilidade, insônia e inquietação)
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