Síntese de lipídios

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01/10/2014
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Síntese de Ácidos 
Graxos: Lipogênese
BIOQUÍMICA II
Profa. Dra Jane Marlei Boeira
Roteiro da aula
 Momento metabólico da lipogênese
 Local da síntese
 Fontes de carbonos e do NADPH requerido para a 
síntese
 Transporte da acetil-CoA mitocondrial para o citosol
 Reações de síntese:
 a) formação do malonil-CoA
 b) papel do malonil-CoA como doador de unidades 
de 2 carbonos
 c) reações do complexo enzimático sintase dos 
ácidos graxos
 Regulação da síntese 
Excesso calórico na dieta
Síntese de ácidos graxos
Triacilglicerol
Quando Ocorre a Síntese de Ácidos 
Graxos?
Local da síntese
No citosol de células 
hepáticas, adiposas
(incluindo as da 
glândula mamária), 
renais e nervosas. 
Biossíntese de ácidos graxos
 A síntese de AG ocorre no citosol, usando acetil-CoA
produzido a partir de glicose e outros precursores 
(esqueleto carbonado de aminoácidos)
 NADPH (equivalente redutor) também é necessário 
nesse processo
Fontes de Carbonos e NADPH
Glicose
Piruvato
Piruvato
Oxaloacetato Acetil-CoA
Citrato Citrato
Oxaloacetato Acetil-CoA
Malato
NADPH
Ácidos Graxos
Enzima
Málica
Glicogênio
Aminoácidos Proteínas
Ciclo
Krebs
Ciclo das Pentoses
(Gli-6-P-DH
6-P-Gluconato-DH)
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Ile
Leu
Trp
Lys
Leu
Trp
Tyr
Phe
Acetoacetil-CoA Acetil-CoA
Ácidos Graxos 
ou Corpos 
cetônicos
Aminoácidos Cetogênicos (ou Lipogênicos)
Corpos cetônicos
Fontes de Carbonos e NADPH
Colesterol
Os equivalente redutores são doados pelo NADPH 
A reação da enzima málica (a) e a via das pentoses fosfato (b) fornecem 
o NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos e de colesterol
Glicose
Aminoácidos
Piruvato
Acetil-CoA
Oxaloacetato
Citrato Citrato
Oxaloacetato
Malato Malato
PiruvatoPiruvato
Acetil-CoA
Síntese
ácidos graxos
Citosol
Citrato
liase
Citrato
sintase
piruvato
carboxilase
Malato
DH
Malato
DH
Enzima
málica NADPH
NADP
Transporte da Acetil-CoA para o Citosol
Citosol
Matriz mitocondrial
Papel do citrato para a síntese 
de ácidos graxos 
 O citrato pode entrar no ciclo de Krebs e gerar
coenzimas reduzidas para a síntese de ATP
 Porém se a [ATP] é alta, o ciclo de Krebs fica inibido
 Se a [citrato] aumenta, ele pode ser transportado para o
citoplasma, onde acontece a síntese de ácidos graxos
Insulina ativa
Citrato ativa
Glucagon e 
adrenalina 
inibem
Palmitoil 
CoA inibe
No citosol, o citrato é hidrolisado pela citrato liase, 
gerando oxaloacetato e acetil CoA. A citrato liase é 
regulada hormonalmente e por modulação alostérica.
No estado alimentado, 
quando a razão
insulina/gucagon está mais
alta, a citrato liase é mais
ativa.
A acetil-CoA é carboxilada, 
pela acetil-CoA-carboxilase
no citosol, e produz
Malonil-CoA (intermediário 
fundamental para a síntese 
de AG)
+ oxaloacetato
Reação da Acetil-CoA Carboxilase: 
formação do malonil-CoA 
Acetil-CoA Acetil-CoA
carboxilase
Malonil-CoA
Biotina
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Complexo Acetil-CoA-carboxilase
 Requer Mn+2, biotina e ATP
 Consiste de 3 enzimas:
– Biotina-carboxilase (transfere o grupo carboxila p/ 
biotina); o CO2 ativado é ligado à biotina
– Proteína transportadora de biotina (biotina 
ligada p/ ligação amida)
– Transcarboxilase (= Carboxil-transferase, 
transfere o grupo carboxila da biotina p/ o Acetil-CoA, 
formando malonil-CoA)
Complexo Acetil-CoA-carboxilase
1. A biotina-carboxilase transfere o CO2
para a biotina, às custas de ATP e Mn+2; 
2. Ao biotina é ligada à proteína carreadora 
de biotina (ligação amida);
3. A Transcarboxilase transfere o grupo 
carboxila para a Acetil-CoA, formando o 
Malonil-CoA
Mecanismo:
Síntese de AG
• Envolve a complexo-sintase
• 7 reações 
• O produto é o Palmitato (16C; vem do 
grupo acetil da acetil-CoA)
Síntese de Palmitato
• A síntese de AG envolve a adição sucessiva de 2C à 
cadeia nascente
• O palmitato (16C) é formado a partir de acetil-CoA; é 
o primeiro AG a ser sintetizado e todos os outros são 
feitos por modificação do ácido palmítico
Sintase dos
ácidos graxos
HS -
HS -
Complexo multienzimático, 
composto de 2 
homodímeros. Cada 
monômero possui 7 
atividades enzimáticas, 
incluindo uma porção 
proteíca carreadora de 
grupo acil (ACP). 
A ACP possui uma 
fosfopantoteína com grupo 
sulfidrila
A enzima β-cetoacil-
ACP sintase possui 
uma cisteína
O Complexo Sintase dos Ácidos Graxos
Ácido Pantotênico
Estrutura da Fosfopantoteína
O Complexo Sintase dos Ácidos Graxos
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O
OOC-CH2-C-SCOA
CH3-C-SCoA
O
O malonil-CoA fornece as 
unidades de 2 carbonos 
que são adicionadas à 
cadeia de ácido graxo em 
crescimento
A acetil-CoA é a doadora 
inicial de unidades de 2 
carbonos para a sintase 
dos ácidos graxos 
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Os doadores de unidades de 2 carbonos
HS
HS
CR
MT
CS
HD
ER
AT ACP
Complexo Multienzimático da Sintase dos Ácidos 
Graxos 
ACP-Malonil
transferase
b-cetoacil-ACP
redutase
b-hidroxiacil-ACP
desidratase
Enoil-ACP redutase
Acetil-CoA-ACP
transacetilase
b-cetoacil-ACP
sintase
Proteína carreadora
de grupo acila
TE
Tioesterase
No final da última etapa, o palmitato formado 
é clivado pela tiolase – palmitoil tioesterase 
A cada volta o ácido graxo cresce 2 
carbonos. Sete ciclos são necessários para 
formar um palmitoil.
O
OOC-CH2-C-S-
CH3-C-S-
O
CO2 condensação
Grupo malonil
Grupo acetil
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH2-C-S-CH3-C-
O
HS-
 redução
NADPH
NADP
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH2-C-S-
H
CH3-C-
OH
HS-
 desidratação H2O
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
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O
C-C-S-
H
H
CH3-C = 
HS-
 redução
NADPH
NADP
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
O
CH2-C-S-CH3-CH2-
HS-
Grupo acil saturado 
encompridado por 2 
carbonos
Sintase dos
ácidos graxos
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Sintase dos
ácidos graxos
CH3
C=O
S
CH2- COO
-
C=O
S
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Sintase dos
ácidos graxos
CH2
C=O
S
CH2- COO
-
C=O
S
CH2
CH2
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Sintase dos
ácidos graxos
CH2
C=O
S
CH2- COO
-
C=O
S
CH2
CH2
CH2
CH2
Reações de Sintase dos Ácidos Graxos
Sintase dos
ácidos graxos
CH2
C=O
S
CH2- COO
-
C=O
S
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
Reações de 
Sintase dos 
Ácidos Graxos
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Sintase dos
ácidos graxos
CH2
COOH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
Ácido palmítico
(16C)
Reações de Sintase 
dos Ácidos Graxos
SH
|
SH
|
Etapa 1. Início do sistema por acetil-CoA 
Etapa 2. Reação da ACP-malonil-transferase (transf. do malonil para o sistema)
Reações da Síntese de AG
Etapa 3. Reação da β-Cetoacil-ACP-sintase (condensação)
Etapa 4. Reação da β-Cetoacil-ACP-redutase (1ª redução)
Etapa 5. Reação da β-hidroxiacil-ACP-desidratase (desidratação)
Etapa 6. Reação da β-Enoil-ACP-redutase (2ª redução)
Transferência de 
acila (Etapa 1b)
Butiril-ACP
Transferência do malonil para o 
sistema (Etapa 2)
Condensação 
(Etapa 3)
1ª redução 
(Etapa 4)
Desidratação 
(Etapa 4)
2ª redução 
(Etapa 6)
Hexaenoil –ACP Terceiro ciclo 
Após 7 ciclos de reações
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Síntese de AG
 Nosmamíferos o processo pára em C16 (palmitato), pois 
a sintase não é capaz de produzir AG mais longos
 Os mamíferos produzem AG de cadeias mais longas por 
meio de modificações do palmitato
 O alongamento dos AG nos mamíferos ocorre no Retículo 
endoplasmático (RE) e na Mitocôndria
 No RE a fonte de átomos de C adicionais vem do Malonil-
CoA
 Na mitocôndria, o acetil-CoA é a fonte de C adicionais
• É semelhante à síntese citosólica de AG; 
• O malonil-CoA é o doador de unidades de 2C;
• O NADPH é o agente redutor;
• O substrato é o palmitato;
• O produto é o ácido esteárico.
No cérebro há sistemas de elongação adicionais 
que sintetizam AG de cadeia mais longas (até 
24C) necessários para os lipídeos cerebrais
Elongação de Ácidos Graxos no Retículo 
Endoplasmático
 O acetil-CoA é o doador de unidades de 2C;
 Usa tanto NADH quanto NADPH;
 Este sistema opera pelo reverso da via de β-oxidação de 
AG, exceto que a Enoil-CoA redutase NADPH-ligada (última 
etapa da elongação) substitui a acil-CoA desidrogenase FAD-
ligada (última etapa da β-oxidação
 Processo serve para elongar moléculas mais curtas
 Pouca atividade em substratos de 16 C ou mais longos 
Elongação de Ácidos Graxos na 
Mitocôndria
Insaturação dos AG
 Nos mamíferos, as reações que introduzem ligações 
duplas ocorrem principalmente no RE, catalisadas por 
dessaturases
 Necessitam de O2, NADH e citocromo b5
 A formação de AG insaturados é importante para regular 
a fluidez dos TAG e de fosfolipídeos de membranas
 Também necessário para a síntese de ésteres de 
colesterol no fígado e secreções de cera na pele
A dessaturação ocorre no retículo endoplasmático e 
requer NADH e o citocromo b5
CH3 - (CH2)n - CH2 - CH2 - (CH2)n - C0 - SCoA + O2 + 2H
+
CH3 - (CH2)n - CH = CH - (CH2)n - C0 - SCoA + 2H2O 
Acil-CoA graxo
dessaturase
2 cit. b5
(Fe2+)
2 cit. b5
(Fe3+)
2 cit. B5 
redutase
(FADH2)
2 cit. B5 
redutase
(FAD)
NADH + 
H+
NAD+
(Ácido graxo saturado)
(Ácido graxo mono-insaturado)
Dessaturação de Ácidos Graxos
As dessaturases humanas inserem as dupla 
ligações entre os carbonos C1 e C9, não podendo 
introduzir ligações entre C10 e Cw.
Dessaturação de Ácidos Graxos
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Dessaturação 
Dessaturação 
Dessaturação 
(em plantas 
somente) 
Dessaturação 
(em plantas 
somente) 
Elongação 
Elongação 
Dessaturação 
Elongação 
Dessaturação 
Vias de síntese de 
outros AG
Elongação e 
dessaturação
Acil CoA graxo
dessaturases, são oxidases
de função mista: dois
substratos diferentes
sofrem oxidação
simultâneamente
AG de cadeia 
mais longa
Outros AG poli-insaturados
Os ácidos linolênico 
(w3 ) e linoléico (w6) 
devem ser obtidos da 
dieta.
No organismo, o ácido 
linoléico será 
convertido nos ácidos 
eicosatrienóico e 
araquidônico, e o 
ácido linolênico, no 
ácido 
eicosapentanóico. 
Estes produtos 
formarão os 
eicosanóides
Dessaturação de Ácidos Graxos
Importância dos eicosanóides 
Estrutura química do ácido araquidônico, 
do qual derivam a grande maioria dos 
eicosanóides
Existem quatro famílias de eicosanóides: as 
prostaglandinas, as prostaciclinas, os tromboxanos, e os 
leucotrienos. 
Exercem um complexo controle sobre diversos sistemas 
do organismo humano (inflamação, imunidade, 
mensageiros do sistema nervoso central).
O aumento [acetil- CoA], e 
aumento da disponibilidade 
de oxaloacetato (glicose está 
em excesso) levam a um 
aumento [citrato] no ciclo de 
Krebs → Síntese AG
O aumento da razão 
ATP/ADP leva a uma inibição 
do ciclo de Krebs (isocitrato 
DH) e a um acúmulo de 
citrato na mitocôndria → 
Síntese AG
Regulação da síntese 
de AG
A insulina ativa a biossíntese de ácidos graxos
Glicose
Piruvato
Piruvato
Oxaloacetato
Acetil-CoA
Citrato Citrato
Oxaloacetato Acetil-CoA
Malato
Citrato
liase
Enzima
málica
síntese enzimática 
induzível por insulina
Piruvato
carboxilase
Piruvato
desidrogenase
Insulina
+
Glicose-6-P-DH
Ciclo das pentoses
Regulação da Síntese de Ácidos Graxos
Insulina
+
PFK-1
GK
PK
Ácidos Graxos
Sintase dos 
ácidos graxos
Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Insulina
-
Lipólise no adipócito
( AMPc)
AG livres
Ativa a acetil-CoA carboxilase e o 
transportador de citrato
Síntese de ácidos graxos
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Regulação da Biossíntese de Ácidos Graxos
Glucagon
+
Lipólise no adipócito
( AMPc)
AG livres
Acúmulo de palmitato
Transportador de citrato Acetil-CoA Carboxilase
--
Síntese de ácidos graxos
Regulação da oxidação e da síntese hepáticas de 
ácidos graxos 
Glicose
Malonil-CoA
Palmitato
Ácido Graxo
Acil-CoA Graxo
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Corpos Cetônicos
Insulina
AMP
Glucagon
Acil-CoA Graxo
Triacilglicerol
Acetil-CoA
carboxilase
b-oxidação
Carnitina –Acil
Transferase I
Referências
 CAMPBELL, M.K. Bioquímica. POA: ARTMED, 2000.
 DEVLIN, T.M. Manual de bioquímica com correlações 
clínicas. S.P.: Edgar Blücher Ltda, 2007. 
 LEHNINGER, L. A; Princípios de bioquímica; 2ª ed., 
S.P.: Savier, 2002 
 STRYER, L. Bioquímica. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 2008
 VOET, D.; VOET, J. G; PRATT, C.W. Fundamentos de 
bioquímica: a vida em nível molecular. 2ª ed., POA: 
ARTMED, 2008.