3 Patologia - Calcificação e Pigmentação patológica

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FUNÇÃO E DISFUNÇÃO I – PATOLOGIA 
 
 
1. Calcificação Patológica 
 
A calcificação patológica constitui um processo mórbido de origem nas alterações metabólicas 
celulares. Essas alterações induzem a uma deposição anormal de sais de cálcio e outros sais minerais 
heterotopicamente, ou seja, em locais onde não é comum a sua deposição. Em outras palavras, a 
calcificação patológica é assim definida por se localizar fora do tecido ósseo ou dental, em situações 
de alteração da homeostase e da morfostase. 
O mecanismo das calcificações patológicas segue o mesmo princípio das calcificações normais, ou 
seja, sempre deve se formar um núcleo inicial, principalmente de hidroxiapatita, que no caso é 
heterotópico. Esse núcleo pode, por exemplo, iniciar-se nas mitocôndrias, sede celular dos depósitos 
normais de cálcio na célula, quando esta entra em contato com grandes concentrações desse íon no 
citosol ou no líquido extracelular. 
 
 
� O processo normal de calcificação 
 
Os minerais destinados a compor os tecidos duros do organismo são obtidos a partir dos alimentos 
ingeridos. A absorção desses minerais é feita no tubo digestivo e, por intermédio da corrente 
sanguínea, são transportados até os capilares, difundindo-se pelo interstício, onde podem encontrar 
uma matriz orgânica favorável à sua precipitação. Quando isso ocorre, diz-se que o tecido foi 
mineralizado, ou mais especificamente em relação ao íon cálcio, foi calcificado. 
A hidroxiapatita (um composto com 10 átomos de cálcio, seis grupos fosfato e duas hidroxilas) é a 
forma mais comum de precipitação de minerais nos processos de calcificação. A sua formação segue 
regras físico-químicas que envolvem o equilíbrio das concentrações do cálcio e do fosfato no plasma 
e no líquido extracelular. As concentrações desses íons nesses dois sistemas estão quimicamente 
prontas para, a qualquer pequena alteração na sua quantidade, combinarem-se e se precipitarem, 
formando um "núcleo inicial" de hidroxiapatita. A partir desse núcleo, mais íons cálcio e fosfato vão 
se depositando, o que transforma a matriz orgânica em uma matriz mineralizada. 
Alguns fatores locais teciduais regulam esse processo de precipitação da hidroxiapatita nos locais 
destinados a recebê-la, já que pequenas alterações nas concentrações de cálcio e fosfato podem 
desencadear a calcificação. Enzimas, como a fosfatase, facilitam a liberação dos fosfatos, assim como 
a alcalinidade aumenta a relação Ca2+/PO4-. Hormônios e algumas proteínas também influenciam 
nas concentrações iônicas, principalmente dos níveis calcêmicos. O cálcio, por exemplo, encontra-se 
conjugado a proteínas quando entra na corrente sanguínea, para que não se combine com outros 
elementos ou que saia da circulação, fatos que favoreceriam a sua precipitação em locais 
indesejados. 
 
Osteoclasto: célula gigante nucleada responsável por fazer a reabsorção de cálcio. Fica junto a matriz 
óssea, se forma da fusão de macrófagos (originados da medula óssea – células tronco 
indiferenciadas). 
 
99% do cálcio ficam armazenados nos ossos e 1% na parte liquida do sangue (plasma). 
 
O hormônio paratormônio (produzido na paratireoide) vai informar o osteoclasto da necessidade de 
fazer reabsorção de cálcio para o sangue. 
 
E o hormônio tireocalcitonina (produzido na tireoide), um hormônio de ação antagônica, sinaliza 
quando o osteoclasto tem que parar de fazer a reabsorção (feddback -). 
 
 
� Tipos de calcificação: 
 
a) Calcificação distrófica 
− Normocalcemia (níveis séricos normais de Ca⁺⁺). 
− Presença de substrato necrótico. 
 
- Onde há necrose pode haver calcificação distrófica. 
 
- Na área central de neoplasias pode haver necrose e calcificação distrófica. 
 
- Cálcio depositado sob forma de cristais de hidroxiapatita. 
 
Como o próprio conceito enfatiza, a calcificação distrófica se relaciona com áreas que sofreram 
agressões e que apresentam estágios avançados de lesões celulares irreversíveis ou já necrosadas. 
Nesse último caso, por exemplo, é comum observar calcificações distróficas nas paredes vasculares 
de indivíduos senis com ateroesclerose, cujo processo se caracteriza por presença de necrose no 
endotélio vascular devido à deposição de placas de ateroma. 
A patogenia da calcificação distrófica ainda não está bem estabelecida; algumas teorias foram criadas 
em função dos fatores que regulam as calcificações normais. 
 
Sendo comum em áreas necrosadas, portanto sem função, a calcificação distrófica não traz maiores 
consequências para o local. É, antes de tudo, um sinal da existência de uma lesão prévia. Se, porém, 
ocorrer em locais com funções com mobilidade (por exemplo, as articulações sinoviais), pode 
comprometer essa atividade. Além disso, sua presença nos casos de ateroesclerose provoca 
deformações nos vasos, induzindo à trombose. 
 
 
b) Calcificação metastática 
− Hipercalcemia (níveis séricos elevados de Ca⁺⁺). 
− Ausência de substrato necrótico. 
 
- Níveis elevados de cálcio, sem lesão previa caracterizada por necrose. O excesso de cálcio se 
deposita nos pulmões e parede gástrica, principalmente nas glândulas. 
 
- Nos pulmões o deposito de Ca⁺⁺ acontece nos septos alveolares. O pulmão tem grandes 
quantidades de vasos linfáticos para prevenir o edema. 
 
- As áreas onde o Ca⁺⁺ depositou-se tem perda permanente. 
 
Ex: Hiperparatireoidismo Secundário à Insuficiência Renal Crônica (IRCR): A relação de Ca⁺⁺ e P no 
organismo é de 2 para 1 respectivamente. 2Ca⁺⁺ : 1 P 
Se o animal é portador de IRCR tem dificuldade de eliminar o P, aumentando a quantidade de P no 
sangue, o organismo provoca o aumento de Ca⁺⁺ também para que a proporção de Ca⁺⁺ conEnue 
maior. Hiperestimula a paratireoide a produzir paratormônio, que estimula o osteoclasto que faz 
reabsorção de Ca⁺⁺ podendo causar distúrbios como a Osteoporose, Hipercalcemia e a Calcificação 
Metastática. 
 
A calcificação metastática é mais disseminada no organismo que a distrófica e decorre da absorção 
abundante de cálcio no tubo gastrointestinal por intoxicação com vitamina D; e da mobilização 
excessiva de cálcio dos ossos, consequência de imobilização prolongada, de osteólise (mielomas ou 
metástases ósseas); e do hiperparatireoidismo primário ou secundário (renal, nutricional ou por 
síndrome para-neoplásica). 
A Insuficiência renal crônica provoca retenção de fosfatos (hiperfosfatemia por hipofosfatúria) o que 
determinará maior secreção de paratormônio no sentido de se equilibrar a relação cálcio-fósforo no 
sangue. Assim, a hiperfosfatemia induz a elevação da calcemia por excessiva mobilização óssea, às 
vezes ultrapassando o limiar de solubilidade do cálcio e fósforo no plasma, permitindo a sua 
precipitação nos tecidos. 
Em termos de patologia comparada merece ainda ser citado o hiperparatireoidismo secundário 
nutricional, que afeta principalmente animais carnívoros domésticos e de zoológico, e herbívoros 
alimentados com excesso de grãos. A dieta exclusiva com carne e vísceras e a ausência de ossos ou 
de suplementos de cálcio nos carnívoros, assim como o excesso de grãos e a deficiência de 
gramíneas na dieta dos herbívoros, com frequência acarreta hiperfosfatemia, que determinará maior 
secreção de paratormônio no sentido de se equilibrar a relação cálcio-fósforo no sangue. Assim, 
ocorrerá hiperparatireoidismo com excessiva mobilização óssea e saturação dos níveis plasmáticos 
de cálcio e fósforo, permitindo a precipitação de sais de cálcio nos tecidos. 
Em várias partes do mundo, herbívoros que utilizam pastagens com Solanum malacoxylon e Cestrum 
diurnum mostram deposição de sais de cálcio em vários tecidos moles, incluindo a aorta, os rins, 
tendões, ligamentosarticulares e coração. O princípio ativo dessas plantas é semelhante ao da forma 
mais ativa da vitamina D, o 1,25- diidroxicolecalciferol. O excesso desse composto estimula a síntese 
de proteínas captadoras de cálcio e a absorção intestinal de cálcio, gerando hipercalcemia e 
possibilitando a calcificação metastática. 
 
 
c) Calcificação idiopática: de origem desconhecida. 
 
 
� Aspectos Morfológicos: 
Enquanto a Calcificação distrófica ocorre mais localizadamente, a Calcificação metastática atinge 
principalmente o estroma dos rins e pulmões, o estômago, o coração, a parede das artérias e a 
córnea. Aparentemente o pH alcalino ao longo das membranas basais dos vasos desses órgãos 
favorecem a precipitação dos sais. 
A área calcificada, quando macroscopicamente visível, mostra nódulos parenquimatosos 
frequentemente palpáveis, de consistência firme, pétrea ou arenosa, resistentes ao corte, com 
coloração brancacenta ou acinzentada. À tentativa de secção, a faca "range" ao corte. São radio-
opacos ao raio X. 
À microscopia óptica verifica-se acidofilia inicial, com aparecimento de grumos basófilos irregulares 
(muitas vezes confundidos com bactérias) que confluem ou crescem formando grânulos maiores, às 
vezes fragmentados devido à microtomia. Pode ocorrer também a formação de lamelas de deposição 
concêntricas caracterizando os chamados "corpos psamomatosos". A coloração é azul escuro ou 
roxo, nas colorações de HE, vermelho-escarlate à alizarina Vermelha S de Langeron (mais específica 
para cálcio) e negro à coloração de Van Kossa (impregnação com nitrato de prata, que detecta 
fosfatos, inclusive o de cálcio). 
À microscopia eletrônica o cálcio é melhor evidenciado utilizando-se o piroantimonato de potássio, 
que produz precipitados eletrodensos com o cálcio, tornando-o facilmente evidenciável ao nível 
ultraestrutural. Sem dúvida, tais precipitados inicialmente são vistos predominantemente nas 
mitocôndrias e nas vesículas da matriz das membranas. 
 
 
2. Pigmentação Patológica 
 
Os pigmentos são substâncias coloridas que podem ser exógenas, se originando fora do corpo ou 
endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo. 
 
� Pigmentos Exógenos 
 
• Antracose: o pigmento antracótico é o mais comum, é derivado do carbono, por exemplo, o 
carvão. Quando inalado o carbono é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportados 
através de canais linfáticos para os linfonodos regionais traqueobrônquicos. Os agregados do 
pigmento escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar. A antracose não provoca 
implicações na fisiologia. 
• Asbestose e Silicose: o Asbesto e a Silica derivam do amianto, causam fibrose pulmonar 
gravíssima. 
 
 
� Pigmentos Endógenos 
 
Formam-se no interior do organismo, do metabolismo de substâncias e da síntese das células. 
 
• Melanina: é um pigmento endógeno, preto-acastanhado, produzido nos melanócitos. Está 
presente na pele, entre as células da camada basal germinativa, e nos olhos, na coroide, Iris e 
retina. 
 
A melanina protege a pele dos raios UV. Os raios UV atingem o núcleo e o DNA das células causando 
um tipo de mutação chamada “dimerização das bases púricas e pirimídicas do DNA”. 
 
Melanócitos: O melanócito deriva do ectoderma, do epitélio que reveste a crista neural do embrião 
se origina o melanoblasto que é a célula jovem, precursora do melanócito. Por meio de indução, 
através da expressão de genes, os melanócitos migram para a pele, ficam entre as células da camada 
basal ou germinativa e também na Iris, na retina e na coroide. No citoplasma do melanócito está a 
melanina e na célula da camada granulosa tem a proteína que forma a queratina. O melanócito 
emite prolongamentos do citoplasma, entra em contato com a membrana da célula da granulosa e 
transfere pigmento. A célula da camada granulosa não tem a capacidade de produzir melanina, 
porém a recebe. 
 
Síntese de Melanina: A Tirosinase (enzima) age sobre a Tirosina (aminoácido) formando a 3,4 Dopa 
(diidroxifenilalanina). Novamente a Tirosinase age sobre a 3,4 Dopa e forma a Dopaquinona, sem 
seguida se forma a Melanina. 
 
Se o melanócito migrar para outros órgãos (pulmão, fígado, miocárdio), o órgão apresenta manchas 
chamadas de MELANOSE MACULOSA. 
 
• Lipofuscina: A lipofuscina ou “pigmento do desgaste” é um material intracelular granular, 
castanho-amarelado, que se acumula em uma variedade de tecidos, sobretudo no coração, 
fígado e cérebro, como consequência do envelhecimento ou da atrofia. A lipofuscina é 
constituída por complexos de lipídeos e proteínas que derivam da lipoperoxidação de 
fosfolipídeos de membrana. Não é nociva à célula, mas é importante como marcador de 
lesão antiga por radical livre. O pigmento marrom, quando presente em grandes 
quantidades, confere ao tecido uma aparência que é chamada de atrofia marrom. 
 
Pessoas com idade avançada têm atrofia de miocárdio e cerebral. Uma das causas é o acúmulo 
progressivo desse pigmento. A lipofuscina fica nos lisossomos. Os pigmentos se localizam nos 
polos dos núcleos da fibra muscular estriada cardíaca (atrofia fosca do miocárdio). 
 
• Hemossiderina: é um pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanho-
dourado, que se acumula em tecidos onde há um excesso de ferro, local ou sistêmico. 
Embora o acúmulo de hemossiderina seja quase sempre patológico, pequenas quantidades 
desse pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea e do fígado, 
onde ocorre uma intensa degradação de eritrócitos. 
 
Eritrócitos = Hemácias = Glóbulos Vermelhos 
 
Hemossiderose: É o acúmulo de hemossiderina nos tecidos. Pode ser: 
 
a) Local: Onde ocorreu um extravasamento de sangue, como um hematoma. As hemácias são 
fagocitadas por macrófagos que liberam o ferro, e este acumula-se como hemossiderina no 
citoplasma destes. Isto contribui para a cor amarelada ou ferruginosa do tecido durante a 
reabsorção do hematoma. Outro exemplo de hemossiderose local é observado na congestão 
passiva crônica dos pulmões. Na insuficiência cardíaca esquerda, há aumento da pressão nos 
capilares do pulmão e extravasamento de hemácias para os alvéolos. Estas são fagocitadas 
por macrófagos, que ficam abarrotados de hemossiderina e são conhecidos como células do 
vício cardíaco. 
b) Difusa: Deposição excessiva de hemossiderina em macrófagos do baço, fígado, medula 
óssea e/ou em células parenquimatosas do fígado (hepatócitos), rins (túbulos contornados 
proximais), pâncreas(células acinares e insulares) e coração. Não parece ter repercussão 
clínica. 
 
Há 2 mecanismos: 
1. Destruição excessiva de hemácias, em anemias hemolíticas como a anemia falciforme, 
anemias autoimunes e transfusões múltiplas. Ou por parasitas intracelulares, como a 
Babesia. 
2. Ingestão excessiva de ferro, que pode superar a capacidade de controle de absorção a nível 
do intestino. 
 
Para diagnóstico da presença de ferro, existem duas reações: Reação de Pearls ou Azul da Prússia, se 
houver ferro vai ficar corado em azul. 
 
• Bilirrubina: a bilirrubina, como a hemossiderina, é um pigmento hemoglobinógeno. 
 
Hemoglobina: A hemoglobina encontra-se no interior das hemácias e é composta por uma porção 
proteica, a globina, e um composto corado, o heme. O heme é uma molécula que tem quatro anéis 
pirrólicos com um átomo de ferro no centro. 
 
 
A hemácia nasce na medula óssea a partir da diferenciação de células mesenquimais pluripotentes 
indiferenciadas (células tronco) e é liberado para a circulação. Na circulação ela exerce a tarefa de 
transportar O₂ e CO₂ até completar 120 dias de vida. 
Ao completar 120 dias de vida, ao passar pelo baço, ela é reconhecida comohemácia velha pelos 
macrófagos presentes no baço. Então ela é fagocitada e destruída liberando moléculas de 
hemoglobina, que se desdobram em heme + globina. 
A globina vai para o fígado e o heme é aberto, produzindo ferro livre e biliverdina, que é reduzida a 
bilirrubina pela enzima biliverdina redutase, originando a bilirrubina indireta ou não conjugada. 
A bilirrubina indireta ou não conjugada vai sofrer um processo denominado conjugação (se ligar a 
alguma coisa). O processo de conjugação acontece no fígado. 
A bilirrubina indireta ou não conjugada localiza-se no baço, dentro de macrófagos, ela sai do 
macrófago e do baço com a ajuda de uma proteína de transporte, a Albumina, e vai para o fígado. 
Quando chega ao fígado a bilirrubina não conjugada vai para os hepatócitos, depois de captada ela 
vai para o citoplasma e lá vai ser transportada para o retículo endoplasmático liso, aonde será 
conjugada. 
Conjugação → a bilirrubina vai ser ligada a duas moléculas de ácido glicurônico. Quando a bilirrubina 
não conjugada se liga se liga a duas moléculas de ácido glicurônico forma uma única molécula 
chamada Diglicuronato de Bilirrubina, que é a bilirrubina conjugada. 
 
βglucoroniltransferase → enzima que participa do processo de conjugação da bilirrubina. 
 
A bilirrubina conjugada faz parte da bile que auxilia na digestão da gordura. 
 
Icterícia: a dificuldade de conjugar a bilirrubina aumenta na circulação a quantidade de bilirrubina 
não conjugada, o diagnóstico é feito por um exame chamado Determinação de bilirrubina total e 
frações. E o sinal clínico é a icterícia porque a bilirrubina não conjugada se deposita na pele, mucosas 
e esclera, também causa prurido. 
Quando ocorre elevação significativa de bilirrubina não conjugada na circulação, pode haver lesão na 
barreira hematoencefálica. A maior preocupação é no recém-nascido, porque a barreira 
hematoencefálica ainda está imatura, é facilmente transponível. 
 
Síndrome de Kernictderus: lesão neuronal tóxica pela bilirrubina não conjugada (núcleos da base). 
 
A incompatibilidade de fator RH entre mãe e feto gera a formação de anticorpos na mãe que 
destroem os glóbulos vermelhos do feto, prejudicando a conjugação da bilirrubina. 
 
− Icterícia pré-hepática: o fígado está bem, mas no sangue pode haver muita hemólise 
(destruição de glóbulos vermelhos). Ex: babesiose. Resulta na formação de grande 
quantidade de bilirrubina não conjugada e o fígado não dá conta de conjugar tudo. 
− Icterícia hepática: o sangue está bom, o problema é no fígado. Ex: hepatites. 
− Icterícia pós-hepática: sangue e fígado normais, o problema é na drenagem dos 
ductos biliares, obstrução à eliminação da bile. Também é conhecida como Icterícia 
Obstrutiva. O diagnóstico é feito por US ou Colangiografia.