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RESUMO DE IMUNOLOGIA William Silva Medicina - ATM 2021/1 1º EDIÇÂO Disciplina de Imunologia Básica RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 2 SUMÁRIO 1. Introdução ao Sistema Imune e Imunidade Inata e Adaptativa....3 2. Células do Sistema Imune............................................................7 3. Órgãos do Sistema Imune...........................................................11 4. Antígenos.................................................................................... 13 5. Anticorpos................................................................................... 15 6. Complexo de Histocompatibilidade............................................. 20 7. Sistema do Complemento............................................................24 8. Hipersensibilidade........................................................................28 9. Vacinas........................................................................................33 10. Referências Bibliográficas.........................................................36 RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 3 1. Características Gerais: Imunidade é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que medeiam a resistência às infecções é chamado de sistema imunológico e a reação coordenada dessas células e moléculas aos micro-organismos é conhecida como resposta imunológica. A Imunologia é o estudo do sistema imunológico e de suas respostas aos micro-organismos invasores. A função fisiológica do sistema imunológico é prevenir as infecções e erradicar as infecções estabelecidas. Entretanto, até substâncias estranhas não infecciosas podem desencadear respostas imunológicas. 2. Imunidade Inata e Imunidade Adquirida: Os mecanismos de defesa do hospedeiro são constituídos pela imunidade inata, responsável pela proteção inicial contra as infecções, e pela imunidade adquirida, que se desenvolve mais lentamente e é responsável pela defesa mais tardia e mais eficaz contra as infecções. Os mecanismos da imunidade inata proporcionam uma defesa inicial efetiva. Entretanto, muitos micro-organismos patogênicos evoluíram, tornando-se resistentes à imunidade inata, de modo que sua eliminação passou a exigir mecanismos mais intensos e potentes da imunidade adquirida. Desse modo, as respostas imunes, Inata e Adquirida, são componentes de um sistema integrado de defesa, no qual numerosas células e moléculas atuam em cooperação, sendo a imunidade inata estimuladora e influenciadora da resposta imune adquirida. Figura: Os principais mecanismos das imunidades inata e adquirida. Os mecanismos da imunidade inata são responsáveis pela defesa inicial contra as infecções. Alguns previnem(ex: barreiras epiteliais) outros eliminam micro-organismos (fagócitos, células NK e o sistema complemento). A resposta adquirida se desenvolve mais tarde, sendo mediada por linfócitos e seus produtos. Os anticorpos bloqueiam as infecções e eliminam os micro-organismos extracelulares enquanto os linfócitos T erradicam os patógenos intracelulares. Fonte: Imunologia Celular e Molecular, Abbas. 2.1 IMUNIDADE INATA (Também denominada imunidade Natural ou Nativa): Respostas imediatas que proporcionam a linha de defesa inicial contra micro- organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 4 existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para respostar rapidamente às infecções. O sistema imunológico inato responde da mesma maneira em encontros subsequentes com o mesmo patógeno (pois esse sistema não possui memória imunológica), sendo de natureza inespecífica. Os principais componentes do sistema imunológico natural são: - Barreiras Físicas e Químicas, como epitélios e as substâncias químicas antimicrobianas produzidas nas superfícies epiteliais; - Células Fagocitárias (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células NK; - Proteínas do Sangue, incluindo sistema complemento e outros mediadores da inflamação; - Citocinas, proteínas que regulam e controlam muitas atividades celulares. A Reposta Imune Inata/Não Especítica consiste basicamente em dois principais tipos de reação: - Reação de Inflamação: Processo de recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os micro-organismos. Esse processo envolve citocinas (são produzidas por células dendríticas, macrófagos e outras) e outros tipos de células. Os principais leucócitos que são recrutados são os neutrófilos (sobrevida nos tecidos é de curta duração) e monócitos (que são transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam, em sua superfície, receptores que se ligam aos micro-organismos e os ingerem e receptores que reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam as células de defesa. - Reação de Defesa Antiviral: Consiste em reação mediada por citocinas, em que as células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas células NK das células infectadas por vírus. 2.2 IMUNIDADE ADQUIRIDA (Também denominada Adaptativa ou Específica): Respostas tardias que são estimuladas pela exposição a agentes infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição. Como características importantes, destacam-se a especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de memória celular, que permite responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo micro-organismo. Pode ser mediada por anticorpos (imunidade humoral) ou por células (imunidade celular) ou ambas. Os principais componentes são os linfócitos e seus produtos secretados, tais como anticorpos. A resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos protetores da imunidade inata. A imunidade pode ser induzida em um indivíduo pela infecção natural ou pela vacinação (Imunidade Ativa) ou conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos ou linfócitos de um indivíduo imunizado ativamente (Imunidade Passiva). O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os micro- organismos, tendo em vista que o objetivo da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa. - Os Anticorpos secretados ligam-se aos microrganismos extracelulares, bloqueando sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovendo a ingestão e destruição pelos fagócitos. - As Células T Help (TCD4) aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os microrganismos e os destroem. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 5 - Os Linfócitos T citotóxicos (TCD8), no qual destroem as células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. Existem dois tipos de resposta imune adaptativa, denominados imunidade humoral e imunidade celular, as quais são mediadas por diferentes componentes do sistema imunológico e cuja função é eliminar diferentes tipos de micro-organismos. Principais Características da Resposta Imune: Especificidade Assegura que a resposta imunológica a determinado micro-organismo (ou antígeno não microbiano) seja dirigida de fato a esse micro- organismo. Diversidade Permite ao Sistema Imunológico responder a uma grande variedade de antígenos. Memória Aumenta a Capacidade de combater infecçõesrepetidas pelo mesmo micro-organismo. Expansão Clonal Aumenta o número de linfócitos específicos para determinado antígeno para fazer frente à capacidade replicativa dos micro-organismos. Especialização Gera respostas que são ideais para a defesa contra diferentes micro-organismos. Contração e Homeostasia Permite o Sistema Imunológico recuperar-se de uma resposta, de modo que possa responder efetivamente a novos antígenos que encontre. IMUNIDADE HUMORAL Mediada por moléculas presentes no sangue e nas secreções das mucosas, denominadas anticorpos, que são secretados por plasmócitos, originados dos Linfócitos B; É o principal mecanismo de defesa contra micro-organismos extracelulares; Não é eficaz a Micro-organismos Intracelulares IMUNIDADE CELULAR Mediada pelos Linfócitos T. Promoveria excluir a destruição dos micro-organismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios de infecção. Os linfócitos TCD4 ativados proliferam e diferenciam-se em células efetoras cujas funções são mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas das células T help CD4 é a secreção de IL-2, que é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão clonal. Os linfócitos TCD8 ativados proliferam e diferenciam-se em Linfócitos T citotóxicos (CTL) que destroem as células infectadas e assim eliminam os reservatórios da infecção. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 6 Não Reatividade ao Próprio Impede a lesão do hospedeiro durante as respostas a antígenos estranhos. Em Suma: Tabela: Síntese comparativa entre a imunidade inata e adaptativa. Fonte: Abbas RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 7 I. Características Gerais: As células do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como células circulantes no sangue e na linfa, como aglomerados anatomicamente definidos nos órgãos linfoides, e espalhadas praticamente em todos os tecidos. As células que apresentam funções especializadas nas respostas imunes são os fagócitos, células dendríticas, linfócitos e vários outros leucócitos. As principais células do sistema imunológico são os leucócitos, que são classificados em granulócitos (ou polimorfonucleares) e agranulócitos (ou mononucleares). Os granulócitos tem forma irregular e contém grânulos no seu citoplasma, sendo representados pelos neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Os agranulócitos não possuem grânulos (existem exceções) e são representados pelos linfócitos e monócitos. Os leucócitos se diferenciam em duas linhagens: a linfoide (origem aos linfócitos) e a mieloide (originam os granulócitos e os monócitos). II. Fagócitos Fagócitos, incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função primária é identificar, ingerir e destruir micro-organismos. A função dos fagócitos é importante na resposta inata e também na fase efetora de algumas respostas imunológicas adquiridas. NEUTRÓFILOS: Também chamados de Leucócitos polimorfonucleares, são produzidos na Medula Óssea e constituem a população mais numerosa de leucócitos circulantes (65%), em adultos, e mediam as fases iniciais das reações inflamatórias. Um ser humano produz mais que 1x1011 neutrófilos por dia, e cada neutrófilo circula no sangue apenas por seis horas. Os neutrófilos migram para os sítios de infecção após a entrada dos micro- organismos. Se um neutrófilo não for recrutado para o sítio de inflamação nesse período, sofre apoptose e geralmente é fagocitado por macrófagos. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos também atuam somente por umas horas e em seguida morrem. É importante ressaltar que eles não realizam a apresentação de antígenos e realizam a fagocitose principalmente de RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 8 bactérias, sendo assim, a neutrofilia pode ser um forte indício de infecção bacteriana. MONÓCITOS: Possuem citoplasma granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de citoesqueleto. Originam-se de um precursor comum na medula óssea, circulam no sangue, sofrem maturação e migram para os tecidos por diapedese, tornando-se ativadas. MACRÓFAGOS: Sua função em ambas as imunidades consiste em ingerir micro-organismo causando sua morte, ingerir células mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza celular, além de quando ativado promover a secreção de citocinas que se ligam aos receptores amplificando a resposta protetora, além de promover o reparo de tecidos lesionados. Podem ser também apresentadores de antígenos (fagocitam o antígeno que é transformado em peptídeos dentro da via de processamento, se associando ao MHC e em seguida sendo apresentado ao linfócito T). Na imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados por citocinas secretadas e por proteínas de membrana de linfócitos T. Macrófagos recebem diferentes denominações dependendo de onde estão localizados: histiócitos (no tecido conjuntivo), células de Küpffer (no fígado) osteoclastos (no tecido ósseo) célula mesangial (no glomérulo renal), células de Langerhans (na pele). III. Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos: Três tipos celulares pertencentes à imunidade inata que atuam em cooperação com a imunidade adaptativa, tendo importantes funções na resposta imune. Possuem características em comum: a presença de grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e antimicrobianos e o envolvimento nas respostas imunes que protegem contra helmintos e doenças alérgicas. MASTÓCITOS: Os mastócitos são células provenientes da medula óssea que estão presentes na pele e no epitélio das mucosas e contêm grânulos citoplasmáticos abundantes preenchidos por citocinas, histamina e outros mediadores. Também expressam receptores que reconhecem proteínas do sistema complemento e produtos microbianos. Além disso, essas células são importantes na defesa de helmintos e também são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas. Os mastócitos expressam receptores para a fração Fc de anticorpos IgE e IgG e geralmente são revestidos por esses anticorpos. BASÓFILOS: Constituem menos de 1% dos leucócitos do sangue e possuem muita semelhança estrutural e funcional com os mastócitos. Sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas ainda é incerta. Entretanto, podem contribuir para as reações de hipersensibilidade imediata. EOSINÓFILOS: São granulócitos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares de parasitas, mas que podem lesar também o hospedeiro. Também estão presentes nas reações alérgicas e seu número eleva-se com a presença de helmintos. Assim, RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 9 uma eosinofilia é um forte indício de uma helmintose, além de uma possível reação alérgica. IV. Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Possuem prolongamentos citoplasmáticos grandes e filamentosos que apreendem antígeno. São células especializadas em capturar antígenos e apresentá-los aos linfócitos e fornecer sinais que estimulem a proliferação e diferenciação desses linfócitos T. A principal APC envolvida no início das respostas é a Célula Dendrítica, entretanto Monócitos, Macrófagos e Células B também apresentam antígenos aos linfócitos em diferentes tipos de resposta imune. As APCs ligam a imunidade inataà imunidade adquirida. V. Linfócitos: São células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos estranhos e que são originárias de células tronco na medula óssea, sendo responsáveis pela especificidade e memória imunológica, circulando pelo sangue e pela linfa. Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos, atuando assim como mediadores da imunidade humoral. Linfócito T: São células da imunidade celular e sofrem maturação no Timo. Elas reconhecem os antígenos de micro-organismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou ainda matam diretamente a célula infectada. As Células T não produzem anticorpos. Seus receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos anticorpos). Os linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos e reconhecem peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas ao MHC, que é expresso na superfície de outras células. As células T reconhecem e respondem somente a antígenos associados à superfície celular, mas não a antígenos solúveis. É importante ressaltar há diferentes populações de células T, alguns explicitados abaixo: - LT CD4 (Células T Help): Secretam citocinas que funcionam como “moléculas mensageiras” em resposta à estimulação gênica. Essas citocinas estimulam a proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células, inclusive as células B e os macrófagos e outros leucócitos. - LT CD8 (Linfócitos T citotóxico): Destroem as células que exibem antígenos estranhos, como ás células infectadas por vírus e outros micro-organismos intracelulares. - LT regulatórios: Atuam na supressão da função de células outras células T (regulação das respostas imunes e manutenção da autotolerância). Células NK (Natural Killer): É um linfócito granular originado de um progenitor linfoide, mas sua ação é considerada parte da imunidade inata. Sua principal função é reconhecer e realizar a lise de células infectadas por vírus, bactérias e protozoários, bem como células tumorais. Além disso, produzem IFN-gama (interferon), uma citocina que ativa os macrófagos. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 10 EM SUMA: Figura: Exemplificando as duas linhagens e os estímulos que geram as diferenciações. Fonte: Abbas Figura: As principais células do sistema imunológico. Fonte: Abbas RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 11 1. CARACTERÍSTICAS GERAIS: Os tecidos linfoides são classificados em órgão geradores, também chamados de órgãos linfoides primários, onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional, e em órgãos periféricos, também chamados de órgãos linfoides secundários, onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e desenvolvidas. 1.1 ORGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS: Timo, Medula Óssea, Fígado (Período Fetal) e Saco Vitelínico (Período Embrionário). (Fornecem estímulos para o crescimento e a maturação dos linfócitos e para a apresentação de antígenos próprios para o reconhecimento e seleção dos linfócitos em fase de maturação – a maturação é independente de antígenos. Os linfócitos produzidos/maturados migram para os Órgãos Linfoides Periféricos). Medula Óssea – Maturação das Células B Timo – Maturação das Células T 1.2 ORGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS: Gânglios Linfáticos, Baço, Sistema Imune Cutâneo e Sistema Imune de mucosas. (São os principais sítios onde ocorre a apresentação dos antígenos e o desencadeamento de respostas imunes. A ativação é dependente de antígeno) 2. MEDULA ÓSSEA A medula Óssea é o sítio de geração das células sanguíneas circulantes, inclusive hemácias, granulócitos, monócitos e também sítio dos eventos iniciais da maturação da célula B. A geração de todas as células sanguíneas é denominada HEMATOPOIESE: - Período Embrionário Saco Vitelínico - Período Fetal Fígado - Puberdade Medula do osso esterno, vértebras, ossos ilíacos e costelas. As linhagens de células hematopoiéticas são a eritrocítica (hemácias), a megacariocítica (plaquetas), a granulocítica (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), a monocítica (monócitos e macrófagos) e a linfocítica (linfócitos). A proliferação e maturação dessas linhagens dependem de citocinas, principalmente os fatores estimulantes de colônias (CSF – Colony Stimulating Factors), produzidos pelos macrófagos e linfócitos T. Quando a medula óssea é lesada ou o corre um aumento na demanda para a produção de novas células sanguíneas, o fígado e o baço são recrutados como locais de hematopoiese extramedular. 3. TIMO É o local de amadurecimento das células T. É um órgão formado por dois lobos, situado no mediastino anterior. Cada lobo é subdividido em múltiplos lóbulos por septos fibrosos e cada lóbulo consiste em um córtex externo e uma medula interna. - Córtex Contém uma maior concentração de linfócitos T, - Medula Presença dos Corpúsculos de Hassall Os linfócitos no Timo são chamados também de Timócitos RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 12 A maturação dos LT no timo começa no córtex e conforme os timócitos vão amadurecendo, migram em direção à medula, de modo que a medula contém a maioria das células T maduras. Somente Células T maduras saem do Timo e entram no sangue e nos tecidos linfoides periféricos. A atividade do timo regride progressivamente, de acordo com a idade. 4. O SISTEMA LINFÁTICO Consiste em vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos para os gânglios linfáticos e desses para o sangue. É essencial para a homeostase dos líquidos teciduais e das respostas imunológicas. O Sistema linfático capta antígenos microbianos do sítio de entrada e transporta-os aos gânglios linfáticos, onde podem deflagrar a resposta imune adaptativa. 5. GÂNGLIOS LINFÁTICOS Os gânglios linfáticos estão situados ao longo dos vasos linfáticos e são órgãos linfoides secundários vascularizados e encapsulados, com características anatômicas que favorecem o início das respostas imunes adaptativas para antígenos transportados dos tecidos pelos linfáticos. 6. BAÇO É o maior órgão linfoide do organismo, localizado no hipocôndrio esquerdo. O Sangue entra no baço por uma artéria esplênica e termina em sinusoides vasculares extensos, que formam a polpa vermelha. Desse modo, o Baço é altamente vascularizado, tendo como principal função a retirada de circulação de células sanguíneas lesionadas e senescentes e de partículas (como imunocomplexos e micro-organismos opsonizados), além de iniciar respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue. 6.1 POLPA BRANCA: Tem arquitetura semelhante a um Linfonodo, com regiões distintas de Linfócitos B e T. É responsável por promover respostas imunes adquiridas aos antígenos transportados pelo sangue, sendo que as disposições de células B, T e APCs promovem as interações necessárias para o desenvolvimento eficiente de uma resposta imune. 6.2 POLPA VERMELHA: Constituída por ramos arteriolares da artéria esplênica dispersos entre grandes números de macrófagos, eritrócitos, células dendríticas, linfócitos e células plasmáticas. Os macrófagos retiram micro-organismos e hemácias lesadas do sangue. O baço funciona como filtro do sangue, retirando da circulação aqueles micro- organismos que não foram capturados por macrófagos e não foramlevados aos linfonodos. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 13 1. Características Gerais: ANTÍGENOS são especificamente definidos como qualquer molécula que pode-se ligar especificamente a um anticorpo (ou com os receptores das células T, quando associados ao MHC). As moléculas características do sistema imune adaptativo são os anticorpos e os receptores de células T. Enquanto os componentes da imunidade inata são programados para o reconhecimento de padrões e assim reconhecem características compartilhadas por grupos de moléculas estranhas, as moléculas de anticorpos e os receptores de células T apresentam um alto grau de especificidade, reconhecendo epítopos ou determinantes antigênicos específicos. 2. Definições e Conceitos Importantes: 3. Características do Antígeno: Ser Estranho: Moléculas Reconhecidas como não-próprias são imunogênicas. Complexidade e Composição Química: A imunogenicidade aumenta com a complexidade estrutural da substância. Proteínas grandes são potentes imunógenos, Carboidratos raramente são bons imunógenos, com algumas exceções (polissacarídeos do meningococo), já Lipídios são incapazes de gerar resposta imune, apenas quando conjugados. Tamanho Molecular: Quanto maior a substância imunogênica, maior o número de epítopos e maior a imunogenicidade. Ainda, facilita o englobamento pelos macrófagos. Genética: Fatores hereditários influem na resposta imune, pois as células e substâncias do sistema imune são determinadas geneticamente. Vias de Administração: antígenos administrados subcutaneamente ou intradermicamente desencadeiam resposta imune, já por via oral ou intravenosa podem causar tolerância ou um desvio de um tipo de resposta para outra. Dose do Antígeno: o grau da resposta imune depende da quantidade do antígeno. Quando o limiar é ultrapassado, o aumento da dose geralmente leva a um aumento não proporcional da resposta imunológica. Entretanto, doses IMUNOGENICIADE: Capacidade que uma substância tem de induzir e reagir com os produtos de uma resposta imune celular ou humoral. Embora uma molécula que induza uma resposta imunológica seja normalmente chamada de Antígeno, é mais correto denominá-la Imunógeno. ANTIGENICIADE: Capacidade que uma molécula tem de se ligar a um dos componentes do sistema imune. EPÍTOPOS: São regiões de um imunógeno ativas imunologicamente que se ligam aos receptores de membrana antígeno-específicos dos linfócitos ou dos anticorpos secretados. Basicamente é o sítio de ligação (do patógeno, por exemplo) que é reconhecido por um Ac ou TCR capaz de gerar a resposta imune. HAPTENO: Pode agir como um epítopo e interagir com anticorpos, mas não consegue ativar a resposta imune. Desse modo são antigênicos (possuem a capacidade de se ligar), mas não são imunogênicos, tendo em vista que não são capazes de induzir e reagir respostas imunes. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 14 excessivas podem estabelecer um estado de ausência de resposta específica, um fenômeno chamado de Zona de Tolerância. 4. Tipos de Antígenos: ANTÍGENOS T-DEPENDENTES: São dependentes dos Linfócitos T para ativar a resposta imune. Os Antígenos são processados pelas APCs e há uma expressão do mesmo na superfície da célula. Posterior apresentação aos linfócitos T que são capazes ativar a diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos. ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES: Caracterizam-se por ser antígenos que são imunogênicos sem a presença dos linfócitos T, ativando diretamente os linfócitos B e estimulando a síntese clonal de anticorpos. SUPERANTÍGENOS: São moléculas capazes de ativar linfócitos T e B de uma forma não convencional. (ligam-se fora da fenda de ligação do MHC e à cadeia β do TCR), promovendo uma maior estimulação do sistema imune, através da ativação policlonal. Entre os superantígenos estão: toxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar e síndrome do choque tóxico), toxinas estreptocócicas, vírus da Raiva, vírus Epstein-Barr (mononuclease infecciosa). REAÇÃO CRUZADA: Ocorre quando um antígeno de estrutura semelhante (heterólogo) reage com um anticorpo formado para outro antígeno (homólogo). Isso ocorre pela similaridade entre dois diferentes epítopos, ou pelo fato de dois antígenos diferentes apresentarem o mesmo epítopo. Geralmente as reações cruzadas têm menor afinidade de ligação do que as reações homólogas. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 15 1. Características Gerais: São EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL. Anticorpos (imunoglobulinas) são glicoproteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas não próprias conhecidas como antígenos. Anticorpos são secretados por linfócitos B maduros (plasmócitos) quando estes entram em contato com determinado antígeno. LB Plasmócito Anticorpo Com a finalidade de inativar o antígeno, o anticorpo interage especificamente com o epítopo que estimulou a sua formação por ação direta ou por intermédio de outros componentes do sistema imune. A interação Antígeno-Anticorpo é realizada por ligações não covalentes (pontes de hidrogênio, forças eletrostáticas, hidrofóbicas e de Van der Waals). Anticorpos podem atuar distantes de seus locais de produção. 2. Mecanismo de Produção de Anticorpos: 3. Estrutura A estrutura do anticorpo possui a forma de um “Y” e é formada por quatro cadeias polipeptídicas (duas cadeias pesadas idênticas (H) e duas cadeias leves idênticas (L) – ambas ligadas por pontes dissulfeto). Cada cadeia possui uma região constante e outra variável. CADEIA PESADA: Determina a classe do anticorpo Há 5 tipos de cadeia pesada: µ (mü),α (alfa), δ (delta), ε (épsilon) e γ (gama), que diferem no tamanho, solubilidade e comportamento. CADEIA LEVE: Há 2 tipos: κ (kappa) e λ (lambda) REGIÃO VARIÁVEL (Fab): Onde ocorre a ligação com o antígeno, determinando a especificidade da molécula (qual epítopo a imunoglobulina será capaz de se ligar). REGIÃO CONSTANTE (Fc): Determina as funções efetoras (ativação do complemento, ligação com células NK e fagócitos). DOMÍNIOS: São séries repetidas de cerca de 110 resíduos de aminoácido dobrados tridimensionalmente. Na Cadeia Leve existem dois domínios: um variável (VL) e um constante (CL). RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 16 Na Cadeia Pesada geralmente existem quatro domínios: um variável (VH) e três constantes (CH1, CH2 e CH3). A IgM e IgE possuem também o domínio CH4. Entre os domínios CH1 e CH2 existe uma região chamada dobradiça (junção), podendo aumentar ou diminuir o ângulo da imunoglobulina. EM SUMA: Molécula Semelhante a Letra “Y, Formada por quatro cadeias polipeptídicas: 2 leves (L) e 2 pesadas (H), ligadas por pontes dissulfeto. Ambos os tipos de cadeias possuem regiões constantes e variáveis. 4. Classes das Imunoglobulinas: Imunoglobulina Características IgA Forma MONOMÉRICA ou DIMÉRICA; Subclasses: IgA1, IgA2; Segunda Ig mais abundante no soro; Secretada principalmente para superfícies mucosas (leite, lágrimas, saliva, suco gástrico, secreção pulmonar); Confere a imunidade gastrointestinal passiva da mãe para o lactente, através da amamentação; Não fixa complemento pela via clássica, apenas pela via alternativa; Neutraliza vírus (bastante ativa) e bactérias. IgD FormaMONOMÉRICA; Baixa concentração sérica; Se encontra na superfície de linfócitos B maduros; Função específica desconhecida; Não fixa complemento. IgE Forma MONOMÉRICA, com um domínio a mais. (CH4); Baixa concentração sérica; níveis se elevam em infecções RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 17 5. Distribuição dos Anticorpos: Plasma e líquido intersticial dos tecidos: 70 a 75% IgG; 15 a 20% IgA; 0,2% IgM; 0,004% IgE. Secreções fluidas: leite, muco, etc; concentração de IgA é muito maior. Superfície de células efetoras: células NK, mastócitos, etc – não sintetizam Ac, mas têm receptores específicos para sua ligação. Compartimentos citoplasmáticos: RE, complexo de Golgi, superfície de LB. parasitárias e reações de hipersensibilidade do tipo I (reação anafilática); Participa de reações alérgicas e anafiláticas; Ligação Fc a basófilos, mastócitos, eosinófilo Não fixa complemento. IgG Forma MONOMÉRICA; Subclasses: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4; Principal Ig sérica (75%); É a única que atravessa a placenta (IgG1, IgG3, IgG4); Fixa complemento (exceto IgG4); Principal imunoglobulina da resposta secundária aos antígenos; Principal imunoglobulina nos espaços extras vasculares; Imunidade neonatal. IgM Forma PENTAMÉRICA com um domínio a mais (CH4); Primeiro Imunoglobulina a ser produzida (a partir do 5º mês de vida fetal); Primeira classe a ser produzida na fase aguda, ou seja, a principal na resposta primária aos antígenos. É a melhor imunoglobulina fixadora de complemento; Existe como receptor nas células B. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 18 6. Funções 7. Resposta Primária x Resposta Secundária: Nos dois tipos de resposta, primária e secundária, há a produção dos isótipos IgM e IgG, porém, na resposta primária IgM é a principal Ig e a produção de IgG é menor e mais tardia. Na resposta secundária, a IgG é a imunoglobulina predominante. Nas duas respostas, a concentração de IgM sérica diminui rapidamente de maneira que, após uma ou duas semanas, observa-se a queda acentuada enquanto a produção de IgG é persistente . RESPOSTA PRIMÁRIA O primeiro contato com um antígeno, por exposição natural ou vacinação, leva à ativação de LB virgens, que se diferenciam em plasmócitos produtores de anticorpos e em células de memória, resultando na produção de anticorpos específicos contra o antígeno indutor. Após o início da resposta, observa-se uma fase de aumento exponencial dos níveis de anticorpos, seguida por uma fase denominada platô, na qual os níveis não se alteram. Segue-se a última fase da resposta primária, a fase de declínio, na qual ocorre uma diminuição progressiva dos anticorpos específicos circulantes. RESPOSTA SECUNDÁRIA Ao entrar em contato com o antígeno pela segunda vez, já existe uma população de LB capazes de reconhecer esse antígeno devido à expansão clonal e células de memória geradas na resposta primária. A resposta secundária difere da primária nos seguintes aspectos: a dose de antígeno necessária para induzir a resposta é menor; a fase de latência é mais curta e a fase exponencial é mais acentuada; a produção de anticorpos é mais rápida e são atingidos níveis mais elevados; a fase de platô é alcançada mais rapidamente e é mais duradoura e a fase de declínio é mais lenta e persistente. A magnitude da resposta secundária depende também do intervalo de tempo desde o contato inicial com o antígeno. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 19 Figura: As células B virgens nos tecidos linfoides periféricos são ativadas a partir do contato com o antígeno, proliferam e diferenciam-se em células secretoras de anticorpos e células B de memória. A resposta secundária é mais rápida e ocorre a partir da ativação das células B de memória promovendo a produção de maiores quantidades de anticorpos. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 20 1. Características Gerais: As moléculas do MHC/HLA são proteínas presentes na membrana das APCs que apresentam antígenos peptídicos para reconhecimento pelos linfócitos T. Sabe-se que o MHC é o lócus genético que age como principal determinante de aceitação ou rejeição de transplantes e tecidos. As moléculas codificadas nos genes do MHC são constituídas estruturalmente por glicoproteínas e estão divididas em três grupos: MHC I, MHC II e MHC III, mas os dois primeiros possuem maior relevância. Os Genes do MHC são expressos de forma codominante: expressam-se os alelos herdados do pai e da mãe, maximizando o número de moléculas MHC disponíveis para ligação de peptídeos. Além disso, São os genes mais polimórficos presentes no genoma, o que faz com que diferentes indivíduos respondam a diferentes micro-organismos. Pode ser denominado: Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC - Major Histocompatibility Complex; ou CHP - Complexo de Histocompatibilidade Principal; ou HLA - Human Leukocyte Antigen. Características da ligação dos peptídeos às moléculas do MHC: RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 21 2. Estrutura: MHC I Consiste em uma cadeia α ligada de maneira não- covalente a uma proteína β2microglobulina. Os domínios aminoterminais (domínios α1 e α2) formam uma fenda de ligação de peptídeos. O domínio α3 é constante e contém o local de ligação para o receptor do linfótico T CD8. Assim, os linfócitos T CD8 só podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas de MHC I. O MHC I é responsável pela “identidade” das células de cada indivíduo. Cada um de nós apresenta essas moléculas diferentes, com exceção de gêmeos homozigotos. Estão presentes na membrana de todas as células nucleadas. MHC II Consiste em duas cadeias α e β. As regiões aminoterminais das duas cadeias (domínios α1 e β1) formam uma fenda maior. O domínio β2 é constante e contém o local de ligação para o receptor do linfótico T CD4. Assim, os linfócitos T CD4 só podem responder aos peptídeos apresentados pelas moléculas de MHC II. Estão presentes na membrana das células apresentadoras de antígeno (CAA). É altamente sintetizado na presença de interferon-γ. 3. Funções do MHC: Apresentar amostras de suas proteínas na superfície das membranas celulares, sinalizando ao sistema imune se as proteínas sintetizadas são “próprias” ou “não próprias”. Realizar vigilância imunológica e controle do equilíbrio do sistema imune, marcando as células que devem eliminadas (não próprias) ou aceitas por ele (MHC I em todas as células nucleadas). Possibilitar aos LTCD4 e LTCD8 o reconhecimento de antígenos proteicos associados às moléculas do MHC II e MHC I, respectivamente. Participar de imunopatologias (doenças autoimunes, alergias, imunodefiências congênitas), além de ser fundamental para a sobrevivência dos indivíduos e das espécies variabilidade genética. 4. Variação Gênica: Os genes do MHC são altamente polimórficos, ou seja, existem muitos alelos diferentes entre os diversos indivíduos da população. Esses genes são codominantes, localizados no braço curto do cromossomo 6 nos humanos. Alguns desses genes são constantes na mesma espécie. No entanto, existem genes altamente variáveis. Como os aminoácidos polimórficos determinam quais peptídeos são apresentados por determinadamolécula do MHC, a existência de múltiplos alelos garante que sempre haverá alguns membros da população que poderão apresentar qualquer antígeno proteico microbiano. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 22 Propriedades das moléculas e genes do MHC: 5. Processamento de Antígenos: A função básica deste sistema consiste em dar início à resposta imune através da apresentação ao sistema de fragmentos peptídicos do antígeno. Há duas vias possíveis de apresentação: a via citosólica (MHC I) e a via endocítica (MHC II). VIA CITOSÓLICA (MHC I): As proteínas que entram nos citoplasmas das células são provenientes de microorganismos fagocitados ou produzida por patógenos, como os vírus, que residem no citoplasma das células infectadas ou ainda de genes que sofreram mutações ou foram alterados, no caso dos tumores. As proteínas citoplasmáticas são desdobradas , ubiquitinadas e degradada nos proteossomos. Os peptídeos produzidos são transportados pelo transportador TAP para o retículo endoplasmático (RE), onde se ligam às moléculas do MHC I recém-sintetizadas. Os complexos peptídeo-MHC I são transportados para a superfície celular, sendo reconhecidas pelas células T CD8. VIA ENDOCÍTICA (MHC II): os antígenos proteicos são ingeridos pelas células apresentadoras de antígeno no interior das vesículas, onde, pela ação do lisossomo, são degradados em peptídeos. As moléculas de MHC II entram nas vesículas e perdem o peptídeo CLIP (peptídeo de cadeia constante) que ocupa a fenda da molécula recém formada. Essas moléculas de MHC II são capazes de ligar peptídeos derivados da proteína endocitada. Os complexos peptídeosMHC II são RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 23 transportados para a superfície celular, sendo reconhecidas pelas células T CD4. Figura: Vias de processamento. Fonte: Imunologia Básica EM SUMA: Figura: Características das vias de processamento antigênico. Fonte: Imunologia Básica RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 24 1. Características Gerais: O Sistema Complemento é um dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e também é um importante mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste de proteínas séricas e de superfície celular que interagem umas com as outras e com outras moléculas do sistema imune de uma maneira altamente regulada para gerar produtos que têm a função de eliminar micro-organismos. É ativado por micro-organismos ou por anticorpos que estão ligados a micro-organismos e a outros antígenos. A ativação envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar complexos enzimáticos com atividade proteolítica. Os produtos da ativação do complemento tornam-se covalentemente ligados às superfícies celulares dos micro-organismos ou aos anticorpos ligados a micro-organismos e a outros antígenos. Há 3 vias principais de ativação: a Via Clássica, a Via Alternativa e a Via das Lectinas. 2. Vias de ativação: Existem três vias de ativação do complemento: Via Clássica, que é ativada por anticorpos ligados a antígenos; Via Alternativa, que é ativada na superfície das células microbianas, na ausência de anticorpos; Via das Lectinas, que é ativada por uma lectina plasmática, que se liga aos resíduos de manose presentes nas superfícies celulares microbianas. O evento central na ativação do sistema complemento é a proteólise da proteína do complemento C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente ligação covalente de um produto de C3, denominado C3b, às superfícies celulares microbianas ou ao anticorpo ligado ao antígeno. A ativação do complemento depende da geração de dois complexos proteolíticos: a C3-convertase, que cliva C3 em C3a e C3b; e a C5- convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. Todas as funções biológicas são dependentes da clivagem proteolítica de C3. As vias de ativação diferem no modo como são produzidas, mas seguem uma sequência comum após a clivagem de C5. 2.1 VIA ALTERNATIVA: Consiste na proteólise de C3 e na ligação estável de C3b a superfície do micro-organismo, sem a participação de anticorpos. Essa ligação do C3b com o micro-organismo forma um substrato para a ligação do Fator B, que é degradado pelo Fator D em Ba e Bb. O fragmento Bb continua ligado a C3b, formando o Complexo C3- convertase (C3bBb), que cliva ainda mais moléculas C3 em C3a e C3b. Algumas das moléculas de C3bBb se ligam a mais um C3b, formando o complexo C5-convertase (C3bC3bBb), que por sua vez, irá atuar sobre RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 25 moléculas de C5, clivando-as em C5a e C5b, iniciando assim a etapa final de ativação do complemento. Figura: Via alternativa de ativação do complemento. C3 solúvel no plasma sofre lenta hidrólise espontânea de sua ligação tioéster interna, o que leva à formação da C3- convertase da fase líquida (não mostrada) e a geração de C3b. Se o C3b for depositado sobre a superfície de micro- organismos, ele se liga ao Fator B e forma a C3- convertase da via alternativa. Esta convertase cliva C3 para produzir mais C3b, o qual liga-se à superfície microbiana e participa da formação da C5- convertase. A C5-convertase cliva C5 para gerar C5b, iniciando as etapas finais da ativação do complemento que culminam na formação do MAC (complexo de ataque a membrana. 2.2 VIA CLÁSSICA: É desencadeada quando a IgM ou algumas subclasses de IgG (IgG1 e IgG3) se ligam aos antígenos. As regiões Fc desses anticorpos se tornam acessíveis às proteínas dos complementos e duas ou mais regiões Fc se aproximam. Quando isso ocorre, a proteína C1 se liga a duas regiões Fc adjacentes. O C1 ligado torna-se ativo como enzima, resultando então na ligação e clivagem de duas outras proteínas, C4 e C2. O complexo resultante C4b2b se liga de modo covalente ao anticorpo e à superfície microbiana onde o anticorpo está ligado. Esse complexo funciona como C3-convertase, gerando C3b que se liga ao micro- organismo (o C3a gerado é liberado no sangue para exercer suas funções de quimiotaxia e anafilotoxina). Parte do C3b se liga ao complexo C4b2b, e o complexo C4b2bC3 funciona como C5-convertase. 2.3 VIA DAS LECTINAS: Ocorre na ausência de anticorpos por meio da ligação de polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, como a lectina ligadora de manose plasmática (MBL). A MBL é semelhante estruturalmente a um componente de C1 da vida clássica e serve para ativar C4. As demais etapas são subsequentes e idênticas a da via clássica. ETAPAS FINAIS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO: As C5-convertases geradas pelas vias alternativa, clássica e das lectinas iniciam a ativação dos componentes finais do sistema complemento, que culmina na formação do complexo de ataque à membrana (MAC) com atividade lítica. As etapas finais RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 26 da ativação do complemento são iniciadas pela ligação de C5 a C5- convertase, e à proteólise de C5, que dá origem a C5a (funções de quimiotaxia e anafilotoxina) e C5b. Os componentes restantes – C6, C7, C8 e C9 – se ligam na sequência. A proteína final na via, C9, polimeriza- se para formar um poro na membrana celular, permitindo a passagem de água e íons, o que causa a morte da célula. Esse poli-C9 é chamado de complexo de ataque à membrana, e sua formação é o resultado final da ativação do complemento. 3. Funções do Complemento: As principais funçõesefetoras na imunidade inata e na imunidade humoral são promover a fagocitose de micro-organismos sobre os quais o complemento é ativado, estimular a inflamação e induzir a lise desses micro-organismos. Opsonização e Fagocitose: Os micro-organismos sobre os quais o complemento é ativado pela via alternativa ou clássica tornam-se recobertos por C3b, iC3b ou C4b e são fagocitados pela ligação dessas proteínas a receptores específicos em macrófagos e neutrófilos. Estimulação das respostas inflamatórias: Os fragmentos proteolíticos C5a, C4a e C3a (ambos são produzidos por meio de proteólise) induzem a inflamação aguda por meio da ativação de mastócitos e neutrófilos. Esses três peptídeos ligam-se a mastócitos e induzem sua desgranulação, com liberação de mediadores vasoativos, como a histamina, sendo por isso também chamados de anafilotoxinas. A C5a estimula a motilidade, a aderência às células endoteliais e induzindo o aumento da permeabilidade e a expressão de P-selectina, que promove a ligação de neutrófilos. A combinação da ação de C5a em mastócitos, neutrófilos e células endoteliais contribuem para a inflamação nos locais de ativação do complemento. É importante ressaltar C5a é o mediador mais potente, C4a é 20 vezes menos e C3a é 2500 vezes menos potente. Citólise mediada por Complemento: A lise de organismos estranhos mediada por complemento ocorre pela formação do MAC (complexo de ataque à membrana). RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 27 Outras funções: - As proteínas do complemento promovem a solubilização e a eliminação por fagócitos dos complexos antígeno-anticorpo formados; - A proteína C3d gerada a partir de C3 liga-se a CR2 em células B e facilita a ativação dessas células e o início das respostas imunes humorais. EM SUMA: Fonte: Imunologia Celular e Molecular, Abbas. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 28 1. Características Gerais: O conceito de que o sistema imune é necessário para defender o hospedeiro contra infecções tem sido enfatizado neste resumo. No entanto, as próprias respostas imunes são capazes de causar lesão tecidual e doenças. Os distúrbios causados por respostas imunes são denominados doenças de hipersensibilidade. As doenças de hipersensibilidade são classificadas com base no principal mecanismo imunológico responsável pela lesão tecidual e pela doença: 2. Tipos de Hipersensibilidades: 2.1 Hipersensibilidade Imediata (Tipo I): É uma rápida reação vascular e do músculo liso mediada por anticorpos IgE e por mastócitos, em geral seguida por inflamação, que ocorre em alguns indivíduos expostos a determinados antígenos estranhos aos quais eles já tinham sido expostos. Também pode ser denominada de alergia ou atopia. Os tipos mais comuns de reações de hipersensibilidade imediata incluem a febre do feno, alergias alimentares, asma brônquica e anafilaxia. RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 29 PRODUÇÃO E ATIVAÇÃO: Em indivíduos propensos a alergias, para que se inicie uma reação de hipersensibilidade tipo I é necessário que haja exposição a um antígeno apropriado e que o indivíduo responda a esse estímulo com uma produção aumentada de IgE. O alérgeno induz, então, uma resposta imune denominada de sensibilização ao invés da tradicional imunização. A sensibilização acontece na primeira vez em que o alérgeno entra no organismo e ocorre da seguinte maneira: as células apresentadoras de antígeno englobam a substância estranha fragmentando-a e expondo os epítopos na superfície celular. Os linfócitos T-auxiliares (LTH) reconhecem alguns desses epítopos (principalmente os linfócitos TH2), que secretam IL-4 e IL13, estimulando linfócitos B para se diferenciarem em plasmócitos que secretam grandes quantidades de IgE. Os anticorpos IgE formados possuem uma tendência muito forte de se ligarem a receptores para sua porção Fc, localizados em mastócitos e basófilos. Essas células cobertas por anticorpos se tornam sensibilizadas, pois deixam os mastócitos sensíveis à ativação subsequente àquele antígeno. Uma vez que a sensibilização ocorra, o indivíduo permanecerá assintomático até que haja uma nova exposição ao alérgeno. Em exposições subsequentes, antígenos multivalentes do alérgeno se ligam prontamente a mais de uma molécula de IgE de uma mesma célula, formando uma ligação cruzada de anticorpos IgE adjacentes, provocando alterações na membrana plasmática de mastócitos e basófilos. Com isso, ocorre o desencadeamento de dois processos paralelos e interdependentes: (1) a desgranulação dos mastócitos com liberação de mediadores químicos pré-formados (que também pode ser estimulada pela luz solar, calor, frio e traumatismos) e a (2) síntese com posterior liberação de mediadores secundários. Aminas vasoativas (que causam dilatação vascular, contração do músculo liso), proteases (podem causar dano tecidual). EM SUMA: Primeira exposição ao alérgeno Ativação antigênica de células TH2 e estimulação da troca de classe IgE nos linfócitos B Produção de IgE Ligação de IgE pela porção Fc nos mastócitos Exposição repetida ao alérgeno Ativação dos mastócitos: liberação de mediadores (1) Reação de hipersensibilidade imediata (2) Reação de fase tardia RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 30 As citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de leucócitos, causando a reação de fase tardia. As consequências desse tipo de resposta dependem do tipo de alérgeno, da via de entrada e da intensidade da resposta imune. As manifestações mais comuns de alergia são rinite alérgica, asma brônquica e dermatite atópica (eczema). A anafilaxia sistêmica é a manifestação mais clássica. Há vasodilatação e exsudação de plasma por todo o organismo. A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma causam uma queda significativa na pressão arterial, podendo levar inclusive ao choque. Os efeitos vasculares são acompanhados pela constrição das vias aéreas, secreção de muco na árvore brônquica (dispneia), hipersensibilidade do trato gastrointestinal (diarreia) e urticária. Antibióticos beta-lactâmicos são as causas mais comuns de eventos graves. O tratamento de reações de hipersensibilidade visa inibir a desgranulação dos mastócitos, antagonizando os efeitos dos mediadores dos mastócitos e reduzindo assim a inflamação. 2.2 Mediada por Anticorpo (Tipo II) A reação de hipersensibilidade tipo II caracteriza-se pelo ataque de anticorpos das classes IgG e IgM a antígenos celulares ou teciduais. Isso diferencia a reação de hipersensibilidade tipo II da reação de hipersensibilidade tipo III, na qual os anticorpos são dirigidos contra antígenos livres no plasma. Os antígenos envolvidos na hipersensibilidade tipo II podem ser próprios ou não (como fármacos ou seus metabólitos). Os mecanismos efetores dessa reação são a fagocitose da célula, a citotoxicidade não-fagocítica e o ataque pelo sistema complemento pela via clássica, que tendem a destruir a célula/tecido alvo do anticorpo, ao qual está ligado pela sua porção Fc nos mecanismos efetores. As células envolvidas nesses mecanismos efetores são os fagócitos (neutrófilos, macrófagos, eosinófilos) e células NK. A apresentação clínica dessa reação manifesta-se em doenças como a miastenia grave, as reações transfusionais, a doença hemolítica do recém-nascido e reações auto-imunes aos tecidos celulares. RESUMO DE IMUNOLOGIABÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 31 EM SUMA: Antígenos próprios ou não-próprios Produção de anticorpos IgG e IgM Associação da porção Fc desses anticorpos aos mecanismos efetores (fagócitos, células NK e sistema complemento) Destruição das células/tecido alvo. 2.3 Mediada por Imuno-Complexo (Tipo III) A hipersensibilidade tipo III caracteriza-se por uma reação inflamatória induzida pela deposição de complexos antígeno-anticorpo em determinados locais do organismo, produzindo danos teciduais como resultado da ativação de mediadores séricos, como o sistema complemento. Os imunocomplexos podem ocasionar doenças sistêmicas, como a Doença do Soro ou afetando órgãos específicos, como as patologias autoimunes ou a reação de Arthus, na qual a deposição ocorre em pequenos vasos sanguíneos, geralmente os localizados na pele. Formação de Imunocomplexos: Ocorre da interação antígeno-anticorpo. A produção de anticorpos ocorre aproximadamente cinco dias após a penetração de um antígeno exógeno no organismo, formando-se, então, imunocomplexos na circulação. Também pode ocorrer através da contínua produção de anticorpos contra antígenos endógenos, localizados no sangue, em células ou em tecidos. Deposição de Imunocomplexos em Tecidos-Alvo: Ocorre dependendo de alguns fatores, como estado funcional do sistema mononuclear fagocitário que é responsável pela retirada dos imunocomplexos da circulação (através da captação pelas hemácias, que contém um receptor de C3b e posteriormente fagocitose ou destruição no baço e fígado), tamanho e constituição do imunocomplexo (quanto menor, mais difícil é a sua retirado, devido à ligação menos ávida aos eritrócitos e por não conseguirem fixar adequadamente o complemento), classe da imunoglobulina envolvida (a IgG é mais eficiente que a IgA, por exemplo) e localização (a deposição é maior em áreas mais turbulentas, onde há alta pressão sanguínea como em glomérulos renais, no plexo coroide e bifurcação de artérias, as articulações, a pele, o coração, as superfícies serosas e os pequenos vasos sanguíneos). Reação Inflamatória Causada por Imunocomplexos: Ainda na circulação sanguínea, os imunocomplexos iniciam uma reação inflamatória aguda. O evento principal dessa reação é a ativação da cascata do sistema complemento e consequente liberação das anafilotoxinas C3a e C5a, que se ligam aos seus receptores específicos na superfície de mastócitos e basófilos, provocando sua desgranulação. Essas células liberam o fator ativador de plaquetas (PAF), que induz a agregação plaquetária, e aminas vasoativas, como a histamina, responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular. Com o aumento da permeabilidade vascular, os imunocomplexos podem depositar-se na membrana basal das células endoteliais formando agregados ainda maiores e mais hábeis para ativar o complemento. Há produção concomitante de fatores quimiotáticos C5a que promovem a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos em direção ao sítio inflamatório. Produz-se também nessa cascata o C3b, que promove opsonização, facilitando a fagocitose dos imunocomplexos, e RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 32 imunoaderência, assim como o complexo de ataque à membrana (MAC, C5b-9), causando dano celular e citólise. Quando os macrófagos fagocitam os imunocomplexos depositados, há uma lenta digestão celular que serve como um estímulo persistente à ativação dessas células, levando-as a secretar substâncias que são importantes recrutadores de neutrófilos. Visando à fagocitose dos complexos antígeno-anticorpo, os neutrófilos atraídos por fatores quimiotáticos liberam uma variedade de substâncias inflamatórias, capazes de digerir a membrana basal, o colágeno, a elastina e a cartilagem dos tecidos. O dano tecidual é igualmente mediado por radicais livres de oxigênio produzidos por neutrófilos ativados. As alterações morfológicas mediadas por imunocomplexos depositados na membrana basal dos vasos sanguíneos acarretam uma vasculite aguda necrotizante com posterior deposição de fibrina. Se tal lesão ocorrer em glomérulos renais, será denominada glomerulonefrite e em articulações, artrite. EM SUMA: Formação de imunocomplexos Depósito de imunocomplexos Reação inflamatória Dano Tecidual 2.4 Mediada por Célula T (Tipo IV): As doenças de hipersensibilidade mediadas por células T são causadas por autoimunidade e pelas respostas aos antígenos ambientais. Etapa de Reconhecimento do Antígeno e Ativação Celular: uma célula apresentadora de antígeno especializada (por exemplo, célula de Langerhans na epiderme) fagocita um antígeno estranho, conduzindo-o até um linfonodo regional. Nesse local, entra em contato com um linfócito T específico, ocorrendo sensibilização. A partir desse contato, o linfócito T ativado expande- RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 33 se em número e diferencia-se em células efetoras e células T de memória. Depois disso, os macrófagos residentes no tecido e as próprias células endoteliais vasculares, possuidoras de MHC classe II e moléculas co- estimulatórias, serão as células envolvidas na apresentação do antígeno, que ativarão células T de memória previamente sensibilizadas. Etapa Inflamatória: quando o linfócito T de memória reconhece o antígeno específico na periferia, ele poderá alterar a microvasculatura endotelial local de maneira a iniciar o recrutamento de leucócitos circulantes para o sítio da reação. Sob influência do fator de necrose tumoral (TNF) e outras citocinas secretadas pelos linfócitos T ativados e macrófagos, as células endoteliais exercem quatro funções que contribuem para a inflamação: (1) promovem vasodilatação; (2) expressam ou aumentam a quantidade de moléculas de adesão para leucócitos; (3) secretam moléculas quimiotáticas para leucócitos, as quimocinas; e (4) aumentam a permeabilidade do vaso. Etapa de Resolução: ocorre com a eliminação do antígeno ou seu isolamento através das funções do macrófago ativado (eliminação dos microorganismos, secreção de mediadores da inflamação, modificações teciduais locais) RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 34 1. Características Gerais: Com o desenvolvimento das vacinas, a incidência de doenças como difteria, sarampo, caxumba, pertussis(coqueluche), rubéola, poliomielite e tétano diminuiu drasticamente , um exemplo é a erradicação da varíola desde 1977. Porém, o desenvolvimento de vacinas é custoso, longo e nem todas s vacinas candidatas à imunização nos laboratórios chegarão a prevenir as doenças em seres humanos. A imunização tem como objetivo a curto prazo a prevenção de doenças e a longo prazo a erradicação das mesmas em cada indivíduo ou grupo populacional. Para isso é necessário que se realize o ato da imunização contínua e periódica (incluindo imunoprofilaxiapassiva e ativa). 2. Imunização Passiva x Ativa IMUNIZAÇÃO PASSIVA: A imunização passiva pode ocorrer de maneira natural, pela transferência de anticorpos maternos via transplacentária para o feto. Entretanto, a imunização passiva pode ser obtida também pela injeção dos anticorpos pré-formados em um organismo receptor. Atualmente, existem várias condições nas quais a imunização passiva é aplicada, incluindo: - Deficiências na síntese de Ac, por deficiência congênita ou adquirida; - Quando uma pessoa suscetível é exposta ou provavelmente expostaa uma doença com complicações (criança com leucemia exposta à varicela ou sarampo); - Infecção por patógenos cujos efeitos podem ser neutralizados por anticorpos. Exemplo: anti-sorode cavalo para a toxina tetânica; Desvantagens da Imunização Passiva: - Efeito protetor temporário - Variação do conteúdo de anticorpos contra agentes específicos de até 10vezes entre as preparações; - Administração dolorosa; - Anafilaxia devido a injeções EV inadvertidas; IMUNIZAÇÃO ATIVA: Enquanto o objetivo da imunidade passiva é fornecer uma proteção transitória, o objetivo da ativa é provocar a criação de imunidade protetora e uma memória imunológica. A RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 35 imunização ativa pode ser obtida pela imunização natural com o micro- organismo, ou pode ser adquirida artificialmente pela administração de uma vacina. 3. Planejamento, Pesquisa e Desenvolvimento de Vacinas Primeiramente, o desenvolvimento de uma resposta imune não significa necessariamente que um estado de imunidade protetora foi alcançado. Pode haver a ativação primária, mas não haver geração de memória Imunológica, tendo em vista que a memória depende em parte do período de incubação do patógeno. Ou seja, períodos curtos de incubação dependem de altas concentrações de Acs neutralizantes, já períodos mais longos de incubação, não necessitam a presença de Acs neutralizantes em altas concentrações, mas sim de células de memória aptas a responderem. 4. Classificação das Vacinas: VACINAS COM ORGANISMOS VIVOS ATENUADOS: Micro- organismos atenuados, que perdem a capacidade de causar doença significativa (patogenicidade), mas que retêm capacidade de crescimento transitório no hospedeiro inoculado. Exemplo: Mycobacterium bovis–BacillusCalmette-Guérin (BCG), vacina da Pólio- Sabin (VOP), vacina do sarampo, vacina da Febre Amarela e vacina contra Rotavírus. Possui vantagens, como a exposição prolongada aos epítopos e normamente somente uma imunização é suficiente. Entretanto, pode-se haver a reversão para uma forma virulenta e podem ser associadas à doença natural. VACINAS COM ORGANISMOS INATIVADOS OU MORTOS: - Inativação por calor ou meios químicos - É criticamente importante manter a estrutura dos epítoposnos antígenos de superfície - Vacina VIP (Salk) e vacina pertussis(coqueluche) inativadas por formaldeído - Vacinas mortas induzem resposta humoral (Ac) - São menos efetivas quanto à resposta celular e produção de IgA, do que as atenuadas - São mais seguras - Estáveis e de fácil transporte - Injetáveis e com isto menos atrativas do ponto de vista populacional. VACINAS DE SUBUNIDADES: Toxoides, Polissacarídeos bacterianos capsulares e Glicoproteínas Virais. VACINAS CONJUGADAS: Haemophilusinfluenzaetipo b (Hib) + toxoidetetânico conjugados levam à ativação de Th e consequentemente a produção de IgM e IgG VACINAS DE DNA VACINAS DE VETORES RECOMBINANTES 5. Calendário de Vacinas: É atualizado todos os anos. (Realizar download no site do Ministério da Saúde). RESUMO DE IMUNOLOGIA BÁSICA Wiliam Silva – ATM 2021/1 36 BIBLIOGRAFIA Este material foi produzido baseado nas bibliografias descritas abaixo, nas apresentações de monitorias próprias, nas aulas dos professores e em resumos próprios, sendo que em alguns casos foi retirado o texto na íntegra. Este resumo trata-se de uma organização de várias bibliografias existentes no âmbito da imunologia, tendo como único intuito de facilitar o entendimento do aluno, bem como o acesso a este conhecimento. ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. xii, 545 p. ISBN 9788535247442. FORTE, Wilma Carvalho Neves. Imunologia: do basico ao aplicado. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007. viii, 364 p. ISBN 9788536308968. BUTEL, Janet S.; MORSE, Stephen A. Microbiologia medica de Jawetz, Melnick e Adelberg. 26. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014. Disponivel em: <https://ucsvirtual.ucs.br/startservico/MIB/ >. Acesso em: 4 jan. 2017 NEVES, David Pereira. Parasitologia humana. 12. ed. Sao Paulo: Atheneu, 2011. 546 p. (Biblioteca biomedica. Parasitologia) ISBN 9788538802204. LONGO, Dan L. et al. Medicina interna de Harrison. 18. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill: Artmed, 2013. 2 v. ISBN 9788580551204 (v. 1). Slides prof.ª Liliana Weber Agradecimento à Prof.ª Liliana Portal Weber pelo estímulo e auxílio disponibilizado.
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