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Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal Introdução à Química Introdução à Química Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1 http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dededede novos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimentoMOLECULAR; SIMILARIDADEMOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm. Fármaco…Fármaco… FormasFormasFarmacêuticasFarmacêuticas Farmoquímico PurezaPureza farmacopêicafarmacopêicaIFAIFA ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílico …. & medicamento Princípio ativoPrincípio ativo TecnologiaTecnologia FarmacêuticaFarmacêutica IFAIFA= insumo farmacêutico ativo AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida…… EmEm 2012 o IBGE2012 o IBGE estimouestimou serser 74,6.74,6. http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude /files/2008/12/idosos-291x300.jpg ……osos fármacosfármacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!! IDH (BR) 0,730 IDH (BR) 0,730 • Fármaco… – É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde; – Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD); – Não tóxico (!); – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas, usado por via oral, se possível em dose-única ao dia; – Bem absorvido e estável metabolicamente (PK): O O queque é um é um fármacofármaco ?? – Bem absorvido e estável metabolicamente (PK): • Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via via oraloral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-H; – Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis; – Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões) terapêutica(s); • … as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry & Drug Development Medicinal é a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta ou invenção dos fármacosfármacos, os os aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a Definição: mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade (ADME/T), incluindo a compreensão da relação entre a estrutura relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica química e a atividade terapêutica (REA=SAR). Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996) EscalonamentoEscalonamento primárioprimário OS C OS N X C O O berçoberço da Química Medicinalda Química Medicinal S to v a r s o l C A S 9 7 -4 4 -9 Ernest FourneauFourneau 1872-1949 Institut Pasteur (1887) 1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 1872-1949 J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355 19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël ((18971897--19771977) ) ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël ((18921892--19781978) ) GermaineGermaine Benoit (Benoit (19011901--19831983)) Federico Federico NittiNitti ((19031903--19471947) ) 1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux) SulfonamidasSulfonamidas,, antianti--histamínicos.histamínicos. Curare: SARCurare: SAR Daniel Bovet Bovet 1907-1992 * Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina 1957 *Farmacêutico suiço Doutor h.c. UFRJ Prof. Alfred Burger (1904-2000) University of Virginia EUA 1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceutical ChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry “An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal” J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66 1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química Medicinal T. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina Elion As moléculas pioneiras… C17H19NO3 C16H18N2O4S morfina penicilinaAAS C9H8O4 Felix HoffmanFelix Hoffman 18681868-- 1946 19291929 18971897 18041804 Alexander FlemingAlexander Fleming 18811881--19551955 Nobel Nobel 19451945 SirSir Robert RobinsonRobert Robinson 18861886--19751975 Nobel 1947Nobel 1947 Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner 17831783-- 1841 Papaver somniferum Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%) 14931493--1541 1541 -- Marco Polo (Marco Polo (OrienteOriente) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ópio Ópio 18051805 (1817) (1817) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich W A Friedrich W A SertürnerSertürner farmacêutico, isola a morfinafarmacêutico, isola a morfina 1853 1853 –– Henry Henry HowHow, , UnUn GlasgowGlasgow⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ sal 4sal 4arioario 1924 1924 –– DiidromorfinonaDiidromorfinona⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ DilaudidDilaudidRR ((KnollKnoll)) 1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 –––––––– SirSir Robert Robinson Robert Robinson (1947)(1947) ProdutosProdutos NaturaisNaturais VegetaisVegetais::AlcalóidesAlcalóides 18271827 -- MerckMerck ((DarmstadtDarmstadt, Alemanha), Alemanha) 1952 1952 –– M D Gates M D Gates -- primeira síntese totalprimeira síntese total 1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon 1973 1973 –– C C PertPert & S & S SnyderSnyder, , UnUn John John Hopkins Hopkins ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ receptores receptores δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ SNCSNC ((((((((F . F . ChastChast,, TheThe PracticePractice ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry, CG , CG WermuthWermuth Ed.)Ed.) morfinamorfina tolerância &tolerância &dependência química; dependência química; Striptease molecular Simplificação molecular HipnoHipno--analgésicosanalgésicos Derivados 4Derivados 4--fenilpiperidinícosfenilpiperidinícos caca. . 120 anos120 anos IG IG FarbenFarben (Hoechst)(Hoechst) 19321932 DomesticandoDomesticando produtos naturais morfinamorfina meperidinameperidina petidina DolantinaR MetadonaMetadona ((DolophineDolophineRR)) 1947 EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29 µµ--receptorreceptor SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dededede novos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; a linha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides; MORFINA; STREPTEASE molecular;Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito de fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave- fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm. Alexander FlemingAlexander Fleming 18811881--19551955 Antibióticos Antibióticos ββββββββ--lactâmicoslactâmicos O acaso ajuda a sorteO acaso ajuda a sorte Moléculas salvaMoléculas salva--vidas...vidas... 1877 1877 –– L. PasteurL. Pasteur 1897 1897 -- Ernest Duchesne, LyonErnest Duchesne, Lyon 1928 1928 –– A FlemingA Fleming, , LondresLondres 1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain E. Boris E. Boris ChainChain Howard W. Howard W. FloreyFlorey 19061906--19791979 18981898--19681968 19451945 EB EB ChainChain etet alal., ., LancetLancet 19401940, , 22, 226, 226 Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin 19641964 19101910--19941994 MD Vargas, MD Vargas, RevRev Virtual Virtual QuimQuim 20122012, , 4,4, 8585 1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain 1943 1943 –– RB WoodwardRB Woodward, , R RobinsonR Robinson 1945 1945 -- Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin 1948 1948 –– PatentePatente de de processoprocesso 1957 1957 ––John Sheehan, MITJohn Sheehan, MIT A evolução dos A evolução dos ββββββββ--lactâmicoslactâmicos...... 1976 1976 -- carbapenenocarbapeneno O N N S CH3 CH3 O OH H O penicilina G 19281928 azetidinazetidin--22--onaona tiazolidinatiazolidina Nocardia uniformis 1980 1980 -- MonobactamaMonobactama O O sistemasistema ββ--lactâmicolactâmico Boots Boots PharmaceuticalsPharmaceuticals LondresLondres SS Adams, Boots Company (UK), 1960SS Adams, Boots Company (UK), 1960 K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery * SyntexSyntex CaliforniaCalifornia K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery of ibuprofen, of ibuprofen, InflammopharmacolInflammopharmacol . . 20112011, 19, 293 , 19, 293 IT Harrison, IT Harrison, SyntexSyntex (US), 1976(US), 1976 * naproxenonaproxeno penicilinapenicilina GG CH3 A invenção do propranolol 1924-2010 –Sir James W. Black Premio Nobel 1988 O N H CH3 OH ICI, Inglaterra (1965) Propranolol (InderalR) J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577 A A invençãoinvenção do propranololdo propranolol James W. BlackJames W. Black, , 1988 1988 -- ""PronethalolPronethalol always seemed to us to be a always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"not good enough to be marketable" AnalogueAnalogue--basedbased drug designdrug design Centro estereogênico Eutômero Distômero estereoespecificidadeestereoespecificidade QuiralidadeQuiralidade A quiralidade e os fármacos Modelo dos três pontos Modelo de Easson-Stedman Prof. Stephen Matlin Prof. Stephen Matlin Executive DirectorExecutive Director Global Forum for Health ResearchGlobal Forum for Health Research World Health OrganizationWorld Health Organization GossipolGossipol GossypiumGossypium hyrsutumhyrsutum G. G. autumnaleautumnale 1929 1929 –– regiãoregião de Jiangxi (China)de Jiangxi (China) ContraceptivoContraceptivo masculinomasculino oraloral 1972 1972 -- MissãoMissão diplomáticadiplomática EUAEUA S O N N CH3 O R CH3 A quiralidade e os fármacos * sulfóxidosulfóxido diastereoisômerosdiastereoisômeros N Cl Cl ZD-6021 R = H ZD-4974 R = OCH3 J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519 ImpedimentoImpedimento estéricoestérico wwwwww. scielo.org.. scielo.org.brbr
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