HEMOGLOBINAS E HEMOGLOBINOPATIAS

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HEMOGLOBINAS E 
HEMOGLOBINOPATIAS 
Profa. Acácia F L Carvalho 
Hemoglobina 
 Principal proteína da hemácia 
 
 Responsável pelo transporte de oxigênio dos 
pulmões para o tecido 
 
 Hemoglobinopatias: são as doenças 
monogênicas mais comuns no mundo 
 
 OMS – 5% população: portadora de 
mutações para hemoglobinopatias 
 350.000 NV/ano 
Hemoglobina A - Hb A - α2 2 
 Quatro cadeias de globina – tetrâmero - 
 
 α- globina - 141 aminoácidos 
 -globina – 146 aminoácidos 
 
 As semelhanças na estrutura primária e terciária 
(configuração tridimensional) entre α2 2 sugere que 
evoluíram de um ancestral comum 
 
 
 Grupamento Heme – pigmento que contém ferro e se 
combina com o oxigênio 
 
Heme – ferro 
Estrutura terciária da molécula de globina 
His (92) e Fen(42)Aminoácidos conservados em todas as globinas 
oito regiões helicoidais – A a H 
Histidina – o ferro do heme é 
ligado 
Mutações em His92: 
 Hb Hyde Park 
 
 
Fenilalanina – apoia o anel 
de porfirina do heme 
 
Mutações em Fen 42: 
 Hb Hammersmith 
 
Hemoglobina humanas 
 Famílias multigênicas: 
 
 8 lócus - globinas humanas (6 tipos de globinas) 
 
 Cromossomo 16 – genes alfa ou similares 
 Alfa 1 α1 
 Alfa 2 α2 
 
 
 Zeta ξ 
 
 Cromossomo 11 – genes beta ou similares 
 Beta β 
 Delta δ 
 Gama A γ 
 Gama G γ 
 Épsilon ε 
 
 
 
 
Evolução da Hemoglobina 
Organização dos genes de globinas e 
hemoglobinas produzidas em cada estágio do 
desenvolvimento 
ξ 
α1 α2 
6 tipos de Hb 
gama 
Expressão Desenvolvimental de Genes 
de Globina e Mudança de Hemoglobina 
HbF - α2 γ2 70% hemoglobina ao nascimento e menos de 1% pós-nasc. 
HbA 1 – α2 2 HbA 2 - α2 δ2 – menos de 2% 
gama 
Regulação ordenada da expressão gênica 
delta 
Ontogenia 
Hemoglobinopatias 
 
Variantes estruturais 
Alteram o polipeptídeo de globina sem alterar a síntese 
 
 
Talassemias 
 síntese de globina é diminuída 
 
Persistência hereditária da Hb fetal 
A maioria resulta de mutações de ponto 
400 hemoglobinas anormais 
Variantes estruturais de Hemoglobina 
 
1. Variantes que causam anemia hemolítica 
 .Instabilidade no tetrâmero de hemoglobina 
 . Hemoglobinas com estruturas rígidas (Hb S e a HbC) 
 
2. Variantes com transporte alterado de 
oxigênio 
  ou  da afinidade com o oxigênio ou 
 ocorre a formação de uma Metemoglobina incapaz 
de oxigenação reversível 
 
3. Variantes decorrentes de mutações na 
região codificante que causam 
talassemia 
 (reduzem a abundância do polipeptídeo globina) 
 
1. Anemias Hemolíticas 
 Hemoglobina Falciforme - 
 
 
1949 – Linus Pauling – defeito de globina 
 
1957 – Ingran – identificou a mutação 
 
 Hb S GAG  GTG: Glu6Val. 
 
 
 Africa Equatorial , Mediterrâneo e Índia 
 Afro-americanos: 25% heterozigotos e 8% homozigotos 
(1:600) 
 
 A Hb S é normal quanto a sua capacidade de se ligar ao 
oxigênio – mas ocorre uma insolubilidade da 
desoxiemoglobina S 
 
 Sob baixas condições de oxigênio – Hb S polimeriza-se 
levando o eritrócito ao formato foiciforme. 
 
 
Patogenia da Anemia Falciforme 
Hipóxia – desoxigenação – polimerização – obstrução de vasos 
 Hemoglobina Falciforme - 
 
 
 Primeiros 2 anos com anemia, falta de desenvolvimento, 
 
 esplenomegalia, infecções repetidas 
 
 Oclusão dos vasos – derrames, crises dolorosas 
 
 Infecção (causa importante de morte) 
 
 Insuficiência renal e pulmonar progressiva (4ª ou 5ª 
década) 
 
 
 
 
Evolução cronológica da mutação do gene para Hb S 
Período Ano Evento 
Paleolítico/Mesolítico 50 mil – 100 mil anos 
Ocorrência da mutação do gene A 
para S em três regiões da África. 
Pré-Neolítico 10 mil – 2 mil anos a.C. 
Crescimento populacional no Saara 
com marcante miscigenação entre os 
povos. 
Neolítico 3 mil – 500 anos a.C. 
O aumento da transmissão da malária 
acompanha a revolução agrícola e 
exerce possível pressão seletiva para 
o gene S. 
Neolítico Posterior 2 mil – 500 anos a.C. 
A desertificação do Saara promove 
intensa migração populacional para 
todas as direções e, 
conseqüentemente ocorre a dispersão 
de gene S. 
Medieval 700 anos d.C. século XV 
Dispersão do gene S para o sudeste e 
leste europeu. 
Moderno Séculos XV – XVIII 
Dispersão do gene S pelo tráfico de 
escravos africanos para as Américas e 
Caribe. 
Contemporâneo Século XIX 
Fase final do tráfico de escravos 
africanos (1850) e início da imigração 
européia para o Brasil. Tem início o 
processo de expressiva miscigenação 
da população brasileira. 
Hemoglobina C (Glu6Lis) 
 
 Hb C é alélica de HbS e tem a mesma 
distribuição geográfica 
 
 compostos genéticos (Hb SC) 
 
 distúrbio hemolítico brando 
 
 HbA/HbC – assintomáticos 
 
 África Equatorial 
 
 
Hemoglobinas Instáveis 
 
 
Hb Hammersmith (: Fen42Ser) 
 
 mutações de ponto que causam desnaturação do tetrâmero 
 fenilalanina – principal função: alojar o heme em seu lugar na  
globina 
 baixa afinidade com o oxigênio – cianose 
 
 
Hb Gun Hill (deleção de 15 pares de bases no gene de 
 globina) 
 5 aminoácidos removidos formando tetrâmero instável levando a 
hemólise 
 Mutações de ponto que causam desnaturação do tetrâmero 
 
 Esse tetrâmero é insolúvel e irão formar corpos de Heinz 
2 - Variantes com Transporte 
Alterado de Oxigênio 
Hb Hyde Park – Hb M 
 
 Cadeia β – mutação de ponto His92Tir 
 
 A mutação torna o ferro do heme oxidado 
- resistente à metemoglobina redutase 
 não transporta O2 – cianose (coloração 
azul arroxeada da pele causada pela 
insuficiência de oxigênio) 
3 - Talassemias 
 
Síntese deficiente das cadeias 
 
Alfa ou beta 
Alfa-Talassemias 
 
Afetam tanto a hemoglobina fetal (HbF - α2 γ2) quanto a Hb 
adulta (HbA (α2 2) 
 
Na ausência de cadeias alfa α0 
 
tetrâmero γ4 (gama 4) – Hb Bart - hipóxia intra-uterina – 
hidropsia 
 
tetrâmero 4 – Hb H - 
 
 
Alfa-Talassemias 
 
Deleção ou alteração de 1, 2, 3 ou 4 dos genes de alfa 
 
Hb H - sudoeste asiático 
Hb Bart – negros 
Hb Bart γ4 β4 
Apenas 1 gene afetado 
Dois genes afetados 
Talassemia grave 
1 gene afetado 
β4 
α / α0 
 
 
HbBart 
β4 
γ4 
Beta-Talassemias 
 
 β- Talassemia simples 
 mutações que afetam apenas a produção de β - globina 
 
β- Talassemia complexas 
 
grandes deleções envolvendo as regiões de β – globina; 
 
LCR (região controladora do locus de β – globina) 
 
 ou outros genes 
 
 
Região Controladora de 
Lócus da  globina LCR 
LCR – domínio aberto que dá acesso aos fatores de transcrição; 
 - superacentuador 
 
É responsável tanto pela expressão dos genes quanto pela 
época desenvolvimental 
 
Situado 20 kb antes do gene epsilon 
Cromossomo 11 
Beta-Talassemias 
 
 
Anemias graves na infância – a medula produz sangue maciço mas 
a maioria das hemácias são destruídas 
 
Deformidades esqueléticas – hipertrofia da medula 
 
Atraso de crescimento 
 
Aumento na absorção de ferro – 
 
Aumento de baço e figado 
 
 
+ 0 
Síndrome de Cooley 
Traço beta-tal 
Talassemia Beta Maior 
Anemia 
 
Icterícia – acumulo de bilirrubina (principal 
produto do metabolismo do heme 
Esplenomegalia – aumento baço 
Hepatomegalia – aumento do fígado 
Deformidades ósseas – hipertrofia da medula 
ósseaFáceis típico 
Persistência hereditária de 
Hemoglobina fetal 
 
Mutações nos genes beta-globina ou delta-
globina alterando o sítio repressor de HbF 
 
Benígna – indivíduos homozigotos para beta-
talassemia quando apresentam a PHHF são 
beneficiados, as cadeias de gama-globina 
compensam a deficiência de beta-globina