A importância da proporção de ácidos graxos essenciais ômega

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A importância da proporção de ácidos graxos essenciais ômega-6 / ômega-3
Resumo
Várias fontes de informação sugerem que os seres humanos evoluíram em uma dieta com uma proporção de ácidos graxos essenciais ômega-6 e ômega-3 (EFA) de ∼ 1, enquanto nas dietas ocidentais a proporção é de 15 / 1–16.7 / 1. As dietas ocidentais são deficientes em ácidos graxos ômega-3 e têm quantidades excessivas de ômega-6 ácidos graxos em comparação com a dieta em que os seres humanos evoluíram e seus padrões genéticos foram estabelecidos. Quantidades excessivas de ácidos graxos poli-insaturados ômega-6 (PUFA) e uma alta relação ômega-6 / ômega-3, como é encontrada nas dietas ocidentais de hoje, promovem a patogênese de muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, câncer e doenças inflamatórias e autoimunes, enquanto os níveis de AGPIs ômega-3 (uma baixa relação ômega-6 / ômega-3) exercem efeitos supressores. Na prevenção secundária de doença cardiovascular, uma razão de 4/1 foi associada a uma redução de 70% na mortalidade total. Uma razão de 2,5 / 1 reduziu a proliferação de células retais em pacientes com câncer colo retal, enquanto uma proporção de 4/1 com a mesma quantidade de PUFA ômega-3 não teve efeito. A menor relação ômega-6 / ômega-3 em mulheres com câncer de mama foi associado à diminuição do risco. Uma proporção de 2–3 / 1 suprimiu a inflamação em pacientes com artrite reumatoide e uma relação de 5/1 teve um efeito benéfico em pacientes com asma, enquanto uma proporção de 10/1 teve consequências adversas. Estes estudos indicam que a relação ótima pode variar com a doença em consideração. Isso é consistente com o fato de que as doenças crônicas são multigênicas e multifatorial. Portanto, é bem possível que a dose terapêutica de ácidos graxos ômega-3 dependa do grau de gravidade da doença resultante da predisposição genética. Uma menor proporção de ácidos graxos ômega-6 / ômega-3 é mais desejável na redução do risco de muitos as doenças crônicas de alta prevalência nas sociedades ocidentais, assim como nos países em desenvolvimento, que estão sendo exportadas para o resto do mundo.
1. Introdução
A interação entre genética e ambiente, natureza e criação é a base de toda a saúde e doença. Nas duas últimas décadas, usando as técnicas de biologia molecular, foi demonstrado que os fatores genéticos determinam a suscetibilidade à doença e que fatores ambientais determinam quais indivíduos geneticamente suscetíveis serão afetados 〚81〛, 〚82〛, 〚84〛, 〚87〛. . Nutrição é um fator ambiental de grande importância. Considerando que grandes mudanças ocorreram em nossa dieta nos últimos 10.000 anos desde o início da Revolução Agrícola, nossos genes não mudaram. A taxa de mutação espontânea para o DNA nuclear é estimada em 0,5% por milhão de anos. Portanto, nos últimos 10 mil anos, houve muito pouco tempo para mudanças em nossos genes, talvez 0,005%. Na verdade, nossos genes hoje são muito semelhantes aos genes de nossos ancestrais durante o período paleolítico de 40.000 anos atrás, quando nosso perfil genético foi estabelecido 〚21〛. Geneticamente falando, os seres humanos hoje vivem em um ambiente nutricional que difere daquele para o qual nossa constituição genética foi selecionada. Estudos sobre os aspectos evolutivos da dieta indicam que grandes mudanças ocorreram em nossa dieta, particularmente no tipo e quantidade de ácidos graxos essenciais (EFA) e no teor de antioxidantes dos alimentos 〚21〛, 〚64〛, 〚75〛, 〚76〛, 〚77〛 (Tabela 1, Fig. 1). Usando as ferramentas de biologia molecular e genética, a pesquisa está definindo os mecanismos pelos quais os genes influenciam a absorção de nutrientes, metabolismo e excreção, percepção do paladar e grau de saciedade, e os mecanismos pelos quais os nutrientes influenciam a expressão gênica. 
TABELA 1 / FIGURA 1
Enquanto a desadaptação evolutiva leva à restrição reprodutiva (ou fertilidade diferencial), as rápidas mudanças em nossa dieta, particularmente nos últimos 100 anos, são potentes promotores de doenças crônicas, como aterosclerose, hipertensão essencial, obesidade, diabetes e muitos tipos de câncer. Além da dieta, os estilos de vida sedentários e a exposição a substâncias nocivas interagem com processos bioquímicos geneticamente controlados que levam a doenças crônicas. Este artigo revisa as evidências científicas para uma ingestão balanceada de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3, enfocando os aspectos evolutivos da dieta, as funções biológicas e metabólicas e as implicações para a saúde. O Apêndice A é uma parte do resumo do workshop sobre a essencialidade e recomendações de ingestão dietética (RDIs) para ácidos graxos ômega-6 e ômega-3, realizada no National Institutes of Health (NIH) em Bethesda, Maryland, EUA, 7 a 9 de abril de 1999, que fornece recomendações para o consumo adequado (IA) de EFA para adultos e crianças 〚83〛.
2. Aspectos evolutivos da dieta com ênfase nos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3
Os alimentos que eram comumente disponíveis para humanos pré-agrícolas (carne magra, peixe, vegetais de folhas verdes, frutas, nozes, frutas e mel) foram os alimentos que moldaram as necessidades nutricionais genéticas dos humanos modernos. Os grãos de cereais como alimento básico são uma adição relativamente recente à dieta humana e representam um afastamento dramático dos alimentos para os quais somos geneticamente programados e adaptados 〚13〛, 〚67〛, 〚78〛. Os cereais não se tornaram parte do nosso suprimento de alimentos, mas apenas muito recentemente, 10.000 anos atrás, com o advento da Revolução Agrícola. Antes da Revolução Agrícola, os humanos ingeriam uma enorme variedade de plantas silvestres, enquanto hoje cerca de 17% das espécies de plantas fornecem 90% do suprimento mundial de alimentos, com a maior porcentagem contribuindo com grãos de cereais 〚13〛, 〚67〛, 〚78 〛. Três cereais: trigo, milho e arroz, juntos, representam 75% da produção mundial de grãos. Os seres humanos tornaram-se inteiramente dependentes de grãos de cereais para a maior parte de seu suprimento de alimentos. As implicações nutricionais de um consumo tão alto de grãos sobre a saúde humana são enormes. Os grãos de cereais são ricos em carboidratos e ácidos graxos ômega-6, mas pobres em ácidos graxos ômega-3 e antioxidantes, especialmente em comparação com vegetais de folhas verdes. Estudos recentes mostram que dietas com baixo teor de gordura e carboidratos aumentam a resistência à insulina e a hiperinsulinemia, condições que aumentam o risco de doença coronariana, hipertensão, diabetes e obesidade 〚26〛, 〚65〛, 〚66〛, 〚88〛. E, no entanto, para os 99,9% da presença da humanidade neste planeta, os seres humanos raramente ou nunca consomem grãos de cereais. É somente desde os últimos 10.000 anos que os seres humanos consomem cereais. Até então, os humanos não eram caçadores-coletores de cereais desde o surgimento do Homo erectus, 1,7 milhão de anos atrás. Não há precedente evolutivo em nossa espécie para o consumo de sementes de gramíneas 〚13〛, 〚21〛. Portanto, tivemos pouco tempo (<500 gerações) desde o início da Revolução Agrícola há 10.000 anos para nos adaptarmos a um tipo de alimento que agora representa a principal fonte de calorias e proteínas da humanidade. Vários estudos antropológicos, nutricionais e genéticos indicam que a dieta global do homem, incluindo o consumo de energia e gasto energético, mudou nos últimos 10.000 anos com grandes mudanças ocorrendo nos últimos 150 anos no tipo e quantidade de gordura e nas vitaminas C e E ingeridas. (Tabela 1, Tabela 2, Fig. 1).
TABELA 2
Eaton e Konner 〚21〛 estimaram consumos mais elevados de proteína, cálcio, potássio e ácido ascórbico e menor ingestão de sódio para a dieta do período paleolítico do que as atuais dietas dos EUA e do Ocidente. A maior parte da nossa comida é concentrada caloricamente em comparação com a caça selvagem e as frutas e vegetais não cultivados da dieta paleolítica. O homem paleolítico consumiu menos calorias e bebeu água, enquanto hoje a maioria das bebidas para saciar a sede contém calorias. Hoje, as sociedadesindustrializadas são caracterizadas por (1) um aumento na ingestão de energia e diminuição no gasto de energia; (2) um aumento na gordura saturada, ácidos graxos ômega-6 e ácidos graxos trans, e uma diminuição na ingestão de ácidos graxos ômega-3; (3) diminuição de carboidratos complexos e fibras; (4) um aumento nos grãos de cereais e uma diminuição nas frutas e legumes; e (5) uma redução na ingestão de proteínas, antioxidantes e cálcio (21, 22, 23, 74, 75) (Tabela 1, Tabela 2, Tabela 3). O aumento dos ácidos graxos trans é prejudicial à saúde, como mostra a Tabela 4〚70〛. Além disso, os ácidos graxos trans interferem na dessaturação e no alongamento dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3, diminuindo ainda mais a quantidade de ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico e disponibilidade de ácido docosahexaenóico para o metabolismo humano 〚69〛. 
TABELA 3/4
3. EFA e o equilíbrio ômega-6 / ômega-3
3.1. Produção em larga escala de óleos vegetais
O aumento do consumo de ácidos graxos ômega-6 nos últimos 100 anos deve-se ao desenvolvimento da tecnologia na virada do século que marcou o início da moderna indústria de óleos vegetais e à agricultura moderna, com ênfase na alimentação de grãos para o mercado doméstico, gado (grãos são ricos em ácidos graxos ômega-6) 〚36〛. A invenção da prensa de rosca contínua, denominada Expeller® by V.D. Anderson, e o processo de desodorização a vapor por D. Wesson possibilitou a produção industrial de óleo de algodão e outros óleos vegetais para cozinhar 〚36〛. A extração por solventes das sementes de oleaginosas aumentou o uso após a Primeira Guerra Mundial e a produção em grande escala de óleos vegetais tornou-se mais eficiente e mais econômica. Posteriormente, a hidrogenação foi aplicada aos óleos para solidificá-los. A hidrogenação seletiva parcial do óleo de soja reduziu o teor de α-linolênico (ALA) do óleo, deixando uma alta concentração de ácido linoléico (LA). O teor de ALA foi reduzido porque o ALA no óleo de soja causou muitos problemas organolépticos. É agora bem conhecido que o processo de hidrogenação e particularmente a formação de ácidos gordos trans levou a aumentos nas concentrações de colesterol no soro enquanto que o LA no seu estado regular em óleo está associado a uma concentração reduzida de colesterol sérico de ~ 24〛, ~ 98〛. Os efeitos dos ácidos graxos trans na saúde foram revisados ​​extensivamente em outros lugares 〚69〛, 〚72〛.
Desde a década de 1950, a pesquisa sobre os efeitos dos AGPIs ômega-6 na redução das concentrações séricas de colesterol tem dominado o apoio à pesquisa sobre o papel dos PUFAs no metabolismo lipídico. Embora vários pesquisadores contribuíram extensivamente, o artigo de Ahrens et al. 〚1〛 em 1954 e trabalho subsequente de Keys et al. 〚34〛 estabeleceu firmemente os ácidos graxos ômega-6 como o ácido graxo importante no campo da doença cardiovascular. A disponibilidade de métodos para a produção de óleos vegetais e seu uso na redução da concentração sérica de colesterol levou a um aumento tanto no teor de gordura da dieta como no maior aumento nos óleos vegetais ricos em ácidos graxos ômega-6.
3.2. Agronegócio e agricultura moderna
O agronegócio contribuiu ainda mais para a diminuição dos ácidos graxos ômega-3 em carcaças de animais. Animais silvestres e aves que se alimentam de plantas silvestres são muito magras, com um teor de gordura de carcaça de apenas 3,9% 〚41〛 e contêm cerca de cinco vezes mais PUFAs por grama do que o encontrado no rebanho doméstico 〚14〛, 〚23〛. Mais importante ainda, 4% da gordura dos animais selvagens contém ácido eicosapentaenóico (EPA). A carne doméstica contém quantidades muito pequenas ou indetectáveis ​​de ALA porque o gado é alimentado com grãos ricos em ácidos graxos ômega-6 e pobre em ácidos graxos ômega-3 〛15〛, enquanto que os cervos que pastoreiam fetos e musgos contêm mais ácidos graxos ômega-3 (ALA) em sua carne.
A agricultura moderna, com sua ênfase na produção, diminuiu o teor de ácidos graxos ômega-3 em muitos alimentos. Além das carnes de animais mencionadas acima 〚14〛, 〚15〛, 〚23〛, 〚41〛, verduras de folhas verdes 〚85〛, 〚86〛, 〚89〛, ovos 〚90〛, 〚91〛 e até peixe 〚99〛 contêm menos ácidos graxos ômega-3 do que os da natureza. Alimentos de plantas silvestres comestíveis contêm um bom equilíbrio de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3. A Tabela 5 mostra a coriza, planta silvestre comestível, e a compara com espinafre, alface vermelha, alface-manteiga e mostarda. A beldroega tem oito vezes mais ácido α-linolênico que as plantas cultivadas. A aquicultura moderna produz peixes que contêm menos ácidos graxos ômega-3 do que peixes cultivados naturalmente no oceano, rios e lagos (Tabela 6). Como pode ser visto na Tabela 7, comparando a composição de ácidos graxos da gema de ovo de frangos de corte livre na fazenda Ampelistra, na Grécia, e no ovo padrão do Departamento de Agricultura dos EUA (USDA), o primeiro possui um ômega-6 / ômega-3 proporção de 1,3 enquanto que o ovo USDA tem um proporção de 19,9 〚90〛, 〚91〛. Ao enriquecer a ração de frango com farinha de peixe ou linho, a proporção de ômega-6 / ômega-3 diminuiu para 6,6 e 1,6, respectivamente 〚90〛, 〚91〛. Da mesma forma, leite e queijo de animais que pastam contêm AA, EPA e DHA, enquanto leite e queijo de animais alimentados com grãos não (Tabela 8) 〚74〛. 
TABELA 5/6/7/8
3.3. Desequilíbrio de ômega-6 / ômega-3
É evidente que a tecnologia de alimentos e o agronegócio proporcionaram o estímulo econômico que dominou as mudanças na oferta de alimentos 〚32〛, 〚45〛. De quantidades per capita de alimentos disponíveis para consumo no suprimento nacional de alimentos dos EUA em 1985, a quantidade de EPA é de aproximadamente 50 mg per capita / dia e a quantidade de DHA é de 80 mg per capita / dia. As duas principais fontes são peixe e aves 〚55〛. Estima-se que a atual dieta ocidental seja “deficiente” em ácidos graxos ômega-3, com uma proporção de ômega-6 e ômega-3 de 15–20 / 1, em vez de 1/1, como é o caso de animais silvestres e presumivelmente seres humanos 〚14〛, 〚15〛, 〚21〛, 〚23〛, 〚41〛, 〚64〛, 〚75〛, 〚76〛, 〚77〛. Antes da década de 1940, o óleo de fígado de bacalhau era ingerido principalmente por crianças como fonte de vitamina A e D, com a dose usual sendo uma colher de chá. Uma vez que essas vitaminas foram sintetizadas, o consumo de óleo de fígado de bacalhau foi drasticamente diminuído, contribuindo ainda mais para a diminuição da ingestão de EPA e DHA. A Tabela 9 mostra as diferenças étnicas nas concentrações de ácidos graxos nos fosfolipídios trombocitários, as proporções de ácidos graxos ômega-6 / ômega-3 e a porcentagem de todas as mortes por doenças cardiovasculares 〚100〛.
TABELA 9
Assim, uma mudança absoluta e relativa de ômega-6 / ômega-3 no suprimento de alimentos das sociedades ocidentais ocorreu nos últimos 100 anos. Um equilíbrio existiu entre ômega-6 e ômega-3 por milhões de anos durante a longa história evolutiva do gênero Homo, e mudanças genéticas ocorreram em parte em resposta a essas influências dietéticas. Durante a evolução, os ácidos graxos ômega-3 foram encontrados em todos os alimentos consumidos: carne, plantas silvestres, ovos, peixes, nozes e bagas. Estudos recentes de Cordain et al. 〚12〛 em animais silvestres confirmam as observações originais de Crawford 〚14〛 e Sinclair et al. 〚92〛. No entanto, mudanças dietéticas rápidas em curtos períodos de tempo, como ocorreram nos últimos 100 a 150 anos, são um fenômeno totalmente novo na evolução humana (Tabela 10). 
TABELA 10
4. Efeitos biológicos e funções metabólicas dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3
As células de mamíferos não podem converter ácidos graxos ômega-6 a ômega-3 porque não possuem a enzima conversora, a dessaturase ômega-3. LA e ALA e seus derivados de cadeia longa são componentes importantes de membranas celulares animais e vegetais. Essas duas classes de AGE não são interconvertíveis, são metabolicamente e funcionalmente distintas e, muitas vezes, têm importantes funções fisiológicas opostas. O equilíbrio da EPT é importante para uma boa saúde e desenvolvimentonormal. Quando humanos ingerem peixes ou óleo de peixe, o EPA e DHA da dieta substituem parcialmente os ácidos graxos ômega-6, especialmente AA, nas membranas de provavelmente todas as células, mas especialmente nas membranas de plaquetas, eritrócitos, neutrófilos, monócitos e células do fígado (revistas em 〚65〛). Enquanto as proteínas celulares são geneticamente determinadas, a composição das membranas celulares dos PUFA é em grande parte dependente da ingestão dietética. AA e EPA são os compostos originais para a produção de eicosanóides (Tabela 11, Fig. 2).
TABELA 11 / FIGURA 2
Devido ao aumento das quantidades de ácidos graxos ômega-6 na dieta ocidental, os produtos metabólicos eicosanóides da AA, especificamente prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, ácidos graxos hidroxi e lipoxinas, são formados em quantidades maiores que aqueles formados a partir de ácidos graxos ômega-3. ácidos, especificamente EPA. Os eicosanóides de AA são biologicamente ativos em quantidades muito pequenas e, se forem formados em grandes quantidades, contribuem para a formação de trombos e ateromas, para distúrbios alérgicos e inflamatórios, particularmente em pessoas suscetíveis, e para proliferação de células. Assim, uma dieta rica em ácidos graxos ômega-6 muda o estado fisiológico para um que é pró-trombótico e pró-agregatório, com aumento na viscosidade do sangue, vasoespasmo e vasocontrição e diminuição no tempo de sangramento. O tempo de sangramento é diminuído em grupos de pacientes com hipercolesterolemia 〚8〛, hiperlipoproteinemia 〚31〛, infarto do miocárdio, outras formas de doença aterosclerótica e diabetes (obesidade e hipertrigliceridemia). O tempo de sangramento é maior nas mulheres do que nos homens e mais nos jovens do que nos idosos. Existem diferenças étnicas no tempo de sangramento que parecem estar relacionadas à dieta. A Tabela 9 mostra que quanto maior a proporção de ácidos graxos ômega-6 / ômega-3 nos fosfolipídeos plaquetários, maior a taxa de mortalidade por doença cardiovascular 〚65〛, 〚100〛.
Os aspectos antitrombóticos e os efeitos de diferentes doses de óleo de peixe no prolongamento do tempo de sangramento foram investigados por Saynor et al. 〚62〛. Uma dose de 1,8 g / d de EPA não resultou em qualquer prolongamento no tempo de hemorragia, mas a 4 g / d, o tempo de hemorragia aumentou e a contagem de plaquetas diminuiu sem quaisquer efeitos adversos. Em estudos em humanos, nunca houve um caso de sangramento clínico, mesmo em pacientes submetidos a angioplastia, enquanto eles estavam em suplementos de óleo de peixe 〚18〛. Existe um consenso substancial de que a ingestão de peixe ou óleos de peixe tem os seguintes efeitos: a agregação plaquetária à epinefrina e ao colágeno é inibida, a produção de tromboxano A2 diminui, a viscosidade do sangue total é reduzida e a fluidez da membrana eritrocitária é aumentada 〚5〛, 〚10〛 , 〚43〛, 〚101〛 (Tabela 12). A ingestão de óleo de peixe aumenta a concentração do ativador do plasminogênio e diminui a concentração do inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1) 〚2〛. Estudos in vitro demonstraram que o PAI-1 é sintetizado e secretado em células hepáticas em resposta à insulina, e estudos populacionais indicam uma forte correlação entre níveis de insulinemia e PAI-1. Em pacientes com hiperlipoproteinemia dos tipos IIb e IV e em outro ensaio clínico duplo-cego envolvendo 64 homens com idades entre 35 e 40 anos, a ingestão de ácidos graxos ômega-3 diminuiu a concentração de fibrinogênio 〚53〛. Dois outros estudos não mostraram diminuição no fibrinogênio, mas em um, uma pequena dose de óleo de fígado de bacalhau foi utilizada 〚60〛 e, no outro, o estudo consistiu em voluntários normais e foi de curta duração. Um estudo recente observou que peixes e óleo de peixe aumentam a atividade fibrinolítica, indicando que 200 g / d de peixe magro ou 2 g de ômega-3 EPA e DHA melhoram certos parâmetros hematológicos implicados na etiologia da doença cardiovascular 〚7〛.
TABELA 12
A ingestão de ácidos graxos ômega-3 não apenas aumenta a produção de PGI3, mas também de PGI2 em fragmentos de tecido do átrio, aorta e veia safena obtidos em cirurgias em pacientes que receberam óleo de peixe duas semanas antes da cirurgia 〚17〛. Os ácidos graxos ômega-3 inibem a produção de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) em células endoteliais bovinas 〚27〛. O PDGF é um quimioatractor para células musculares lisas e um poderoso mitogénio. Assim, a redução em sua produção por células endoteliais, monócitos / macrófagos e plaquetas poderia inibir tanto a migração quanto a proliferação de células musculares lisas, monócitos / macrófagos e fibroblastos na parede arterial. A insulina aumenta o crescimento das células musculares lisas, levando a um risco aumentado para o desenvolvimento da aterosclerose. Os ácidos graxos ômega-3 aumentam o fator relaxante derivado do endotélio (EDRF) 〚63〛. O EDRF (óxido nítrico) facilita o relaxamento em grandes artérias e vasos. Na presença de EPA, as células endoteliais em cultura aumentam a liberação de fatores relaxantes, indicando um efeito direto dos ácidos graxos ômega-3 nas células.
Muitos estudos experimentais forneceram evidências de que a incorporação de ácidos graxos alternativos aos tecidos pode modificar reações inflamatórias e imunológicas e que os ácidos graxos ômega-3, em particular, são agentes terapêuticos potentes para doenças inflamatórias. A suplementação da dieta com ácidos graxos ômega-3 (3,2 g de EPA e 2,2 g DHA) em indivíduos normais aumentou o conteúdo de EPA em neutrófilos e monócitos mais de sete vezes sem alterar as quantidades de AA e DHA. Os efeitos anti-inflamatórios dos óleos de peixe são parcialmente mediados pela inibição da via da 5-lipoxigenase nos neutrófilos e monócitos e pela inibição da função mediada pelo leucotrieno B4 (LTB4) do LTB5 (Fig. 2) 〚37〛, 〚42〛. Estudos mostram que os ácidos graxos ômega-3 influenciam o metabolismo da interleucina ao diminuir IL-1β e IL-6 〚25〛, 〚35〛, 〚38〛, 〚58〛. A inflamação desempenha um papel importante tanto no início da aterosclerose como no desenvolvimento de eventos aterotrombóticos 〚59〛. Um passo inicial no processo aterosclerótico é a adesão de monócitos às células endoteliais. A adesão é mediada por moléculas de adesão de células leucocitárias e vasculares (CAMs), tais como selectinas, integrinas, molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) 〚95〛. A expressão de E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1, que é relativamente baixa em células vasculares normais, é regulada positivamente na presença de vários estímulos, incluindo citocinas e oxidantes. Esta expressão aumentada promove a adesão de monócitos à parede do vaso. Os monócitos migram subsequentemente através do endotélio para a íntima vascular, onde se acumulam para formar as lesões iniciais da aterosclerose. Mostrou-se que as placas ateroscleróticas têm uma expressão aumentada de CAM em modelos animais e estudos humanos 〚16〛, 〚50〛, 〚52〛, 〚57〛. O equilíbrio entre os ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 é um estado mais fisiológico em termos de expressão gênica 〚71〛, metabolismo de eicosanóides e produção de citocinas. Um apoio adicional para a necessidade de equilibrar a AGE ômega-6 / ômega-3 vem dos estudos de Ge et al. 〚28〛 e Kang et al. 〚33〛. O estudo de Ge et al. mostra claramente a capacidade de ambos os cardiomiócitos de rato normais e células de cancro da mama humano em cultura para formarem todos os ómega-3 de ácidos gordos ómega-6 quando alimentados com ADNc codificando dessaturase de ácido gordo ómega-3 obtida a partir da lombriga C. elegans. A ômega-3 dessaturase converteu de forma eficiente e rápida os ácidos graxos ômega-6 que foram fornecidos aos cardiomiócitos em cultura aos ácidos graxos ômega-3 correspondentes. Assim, o ômega-6 LA foi convertido em ômega-3 ALA e AA foi convertido em EPA, de modo que, no equilíbrio, a proporção de PUFA ômega-6 e ômega-3 foi próxima a 1/1 〚33〛. Outros estudos demonstraram que as células cancerígenas que expressam a dessaturase ômega-3sofreram morte apoptótica, enquanto as células cancerígenas controle com uma alta relação ômega-6 / ômega-3 continuaram a proliferar 〚28〛. 
5. Estudos de intervenção clínica e o equilíbrio EFA ômega-6 / ômega-3
O Estudo do Coração Lyon foi um estudo de intervenção dietética em que uma dieta modificada de Creta (a dieta experimental) foi comparada com a dieta prudente ou Step I American Heart Association Diet (a dieta controle) 〚19〛, 〚20〛, 〚56〛 . A dieta experimental forneceu uma relação de LA para ALA de 4/1. Esta relação foi alcançada substituindo o azeite de oliva e a margarina de canola (óleo) por óleo de milho. Como o azeite de oliva é baixo em LA, enquanto o óleo de milho é alto, 8% e 61%, respectivamente, a incorporação de ALA nas membranas celulares foi aumentada. Cleland et al. 〚11〛 mostraram que o azeite de oliva aumenta a incorporação de ácidos graxos ômega-3 enquanto o AE do óleo de milho compete. A proporção de 4/1 de LA / ALA levou a uma redução de 70% na mortalidade total no final de 2 anos 〚19〛.
The Gruppo Italiano per loz Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico (GISSI) Prevenzione Os participantes do estudo estavam em uma dieta tradicional italiana, mais 850-882 mg de ácidos graxos ômega-3 na proporção de 2/1 EPA para DHA 〚29〛. O grupo suplementado teve uma diminuição na morte cardíaca súbita em 45%. Embora não existam dados dietéticos sobre a ingestão total de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3, a diferença na morte súbita é mais provável devido ao aumento de EPA e DHA e uma diminuição de AA nos fosfolipídios da membrana celular. As prostaglandinas derivadas do AA são pró-arrítmicas, enquanto as prostaglandinas correspondentes do EPA não são 〚44〛. No Diet and Reinfarction Trial (DART), Burr et al. 〚9〛 relataram uma diminuição na morte súbita no grupo que recebeu aconselhamento sobre peixes ou tomou suplementos de óleo de peixe em relação ao grupo que não o recebeu. Resultados semelhantes foram obtidos por Singh et al. 〛93〛, 〚94〛.
Estudos realizados na Índia indicam que a maior proporção de 18: 2ω6 para 18: 3ω3 igual a 20/1 em sua oferta de alimentos levou a um aumento na prevalência de DMNID na população, enquanto uma dieta com uma relação de 6/1 levou a diminui 〚54〛.
Com exceção do Lyon Heart Study, a maioria dos ensaios de suplementação de ácidos graxos ômega-3 com doença cardiovascular não tentou modificar o consumo de outros componentes de gordura, e especificamente não procurou reduzir a ingestão de ácidos graxos ômega-6, apesar do fato de que há apoio convincente para tais estudos. No entanto, James e Cleland 30 relataram efeitos benéficos em pacientes com artrite reumatóide e Broughton et al. 〛6〛 mostraram efeitos benéficos em pacientes com asma, alterando a dieta de fundo. James e Cleland avaliaram o uso potencial de ácidos graxos ômega-3 dentro de uma estrutura dietética de uma relação ômega-6 / ômega-3 de 3-4 / 1 fornecendo 4 g de EPA + DHA e usando óleo de linhaça rico em ALA. Em seus estudos, a adição de 4 g de EPA e DHA produziu uma inibição substancial da produção de IL-1β e TNF quando os níveis de células mononucleares de EPA foram iguais ou superiores a 1,5% dos ácidos graxos fosfolipídicos totais que se correlacionaram com um fosfolipídio EPA plasmático. nível igual ou superior a 3,2%. Esses estudos sugerem o potencial de complementaridade entre a terapia medicamentosa e as escolhas alimentares que aumentaram a ingestão de ácidos graxos ômega-3 e a diminuição da ingestão de ácidos graxos ômega-6 pode levar a efeitos poupadores de drogas. Portanto, estudos futuros precisam abordar a composição da gordura da dieta de fundo e a questão do uso concomitante de drogas. Uma dieta rica em ácidos graxos ômega-3 e pobre em ácidos graxos ômega-6 fornece o ambiente bioquímico de fundo apropriado no qual as drogas funcionam.
A asma é um processo inflamatório dirigido pelo mediador nos pulmões e a condição crônica mais comum na infância. Os leucotrienos e prostaglandinas estão implicados na cascata inflamatória que ocorre nas vias aéreas asmáticas. Há evidências de inflamação das vias aéreas, mesmo em pacientes com asma diagnosticada recentemente dentro de 2 a 12 meses após os primeiros sintomas 〚39〛. Entre as células envolvidas na asma estão mastócitos, macrófagos, eosinófilos e linfócitos. Os mediadores inflamatórios incluem citocinas e fatores de crescimento (mediadores peptídicos), bem como os eicosanóides, que são os produtos do metabolismo do AA, que são importantes mediadores nos mecanismos inflamatórios subjacentes da asma (Fig. 2, Tabela 10). Os leucotrienos e prostaglandinas parecem ter maior relevância para a patogênese da asma. Os leucotrienos são potentes indutores de broncoespasmo, edema das vias aéreas, secreção de muco e migração de células inflamatórias, todos importantes para a sintomatologia asmática. Broughton et al. 〚6〛 estudou o efeito dos ácidos graxos ômega-3 na proporção de ômega-6 / ômega-3 de 10/1 a 5/1 em uma população asmática para melhorar o desconforto respiratório induzido por metacolina. Com baixa ingestão de ômega-3, o desconforto respiratório induzido pela metacolina aumentou. Com alta ingestão de ácidos graxos ômega-3, alterações na excreção de leucotrienos na série 5 da urina predizem a eficácia do tratamento e uma mudança de dose em> 40% dos indivíduos de teste (respondedores), enquanto os não respondedores tiveram uma perda adicional na capacidade respiratória. Uma relação urinária de 4 a 5 séries de <1 induzida pela ingestão de ácidos graxos ômega-3 pode prever benefício respiratório.
Bartram et al. 〚3〛, 〚4〛 realizaram dois estudos em humanos nos quais a suplementação com óleo de peixe foi dada para suprimir a proliferação de células epiteliais retais e a biossíntese de PGE2. Isto foi conseguido quando a proporção de ômega-6 / ômega-3 na dieta era de 2,5 / 1, mas não com o mesmo nível absoluto de ingestão de óleo de peixe e uma relação ômega-6 / ômega-3 de 4/1. Mais recentemente, Maillard et al. 〚49〛 relataram seus resultados em um estudo de caso-controle. Eles determinaram os ácidos graxos ômega-3 e ômega-6 no tecido adiposo da mama e o risco relativo de câncer de mama. Eles concluíram, “nossos dados baseados nos níveis de ácidos graxos no tecido adiposo da mama (que refletem a ingestão dietética) sugerem um efeito protetor dos ácidos graxos ômega-3 no risco de câncer de mama e apoiam a hipótese de que o equilíbrio entre ômega-3 e ômega-6 os ácidos graxos desempenham um papel no câncer de mama ”.
O estresse psicológico em humanos induz a produção de citocinas pró-inflamatórias, como interferon gama (IFNγ), TNFα, IL-6 e IL-10. Um desequilíbrio de AGPIs ômega-6 e ômega-3 no sangue periférico causa uma superprodução de citocinas pró-inflamatórias. Há evidências de que alterações na composição de ácidos graxos estão envolvidas na fisiopatologia da depressão maior. Alterações no número de receptores de serotonina (5-HT) e função causada por alterações em PUFA fornecem a lógica teórica que liga os ácidos graxos com o receptor atual e as teorias de neurotransmissores de depressão 〚47〛, 〚48〛, 〚51〛. O aumento da relação C20: 4ω6 / C20: 5ω3 e o desequilíbrio na relação PUFA ômega-6 / ômega-3 na depressão maior podem estar relacionados ao aumento da produção de citocinas e eicosanóides pró-inflamatórios nessa doença 〚47〛. Há uma série de estudos avaliando o efeito terapêutico de EPA e DHA na depressão maior. Stoll e seus colegas 〚46〛, 〚96〛 mostraram que o EPA e o DHA prolongam a remissão, ou seja, reduzem o risco de recaída em pacientes com transtorno bipolar.
Os estudos clínicos acima em pacientes com doença cardiovascular, artrite, asma, câncer e doença mental indicam claramente a necessidade de equilibrar a ingestão de ácidos graxos ômega-6 / ômega-3 para prevenção e durante o tratamento. A evidência científica é forte para diminuir o ômega-6 e aumentar a ingestão de ômega-3 para melhorar a saúde ao longo do ciclo de vida. A base científica para o desenvolvimento de uma política pública para desenvolver recomendações dietéticaspara AGE, incluindo uma relação equilibrada de ômega-6 / ômega-3 é robusta 〚73〛, 〚80〛. O que é necessário é um consenso científico, a formação de profissionais e o público, o estabelecimento de uma agência sobre nutrição e política alimentar em nível nacional e a disposição dos governos de instituir mudanças. A educação do público é essencial para exigir mudanças na oferta de alimentos.
6. Conclusões
Em conclusão:
•Os seres humanos evoluíram com uma dieta em que a proporção de ácidos graxos ômega-6 / ômega-3 era de cerca de 1, enquanto nas dietas ocidentais a razão era de 15/1 a 16,7 / 1. Tais evidências vêm de estudos sobre os aspectos evolutivos da dieta, caçadores-coletores modernos e dietas tradicionais. O agronegócio e a agricultura moderna levaram a diminuições nos ácidos graxos ômega-3 e aumentos nos ácidos graxos ômega-6. Tais práticas levaram a quantidades excessivas de ácidos graxos ômega-6, alterando o equilíbrio que era característico durante a evolução, quando nossos genes foram programados para responder à dieta e a outros aspectos do meio ambiente.
•LA e ALA não são interconvertíveis e competem pela Δ6-dessaturase na síntese de PUFA de cadeia longa.
•AA (ômega-6) e EPA (ômega-3) são os compostos de origem para a produção de eicosanóides. Os eicosanóides do AA têm propriedades opostas das da EPA. Um aumento na ingestão dietética de AGE ômega-6 altera o estado fisiológico para um estado pró-trombótico, proconstritivo e pró-inflamatório.
•Muitas das condições crônicas, doenças cardiovasculares, diabetes, câncer, obesidade, doenças autoimunes, artrite reumatóide, asma e depressão, estão associadas ao aumento da produção de tromboxane A2 (TXA2), leucotrieno B4 (LTB4), IL-1β, IL-6 , fator de necrose tumoral (TNF) e proteína C-reativa. Todos esses fatores aumentam pelo aumento da ingestão de ácidos graxos ômega-6 e diminuem pelo aumento da ingestão de ácidos graxos ômega-3, seja ALA ou EPA e DHA. EPA e DHA são mais potentes, e a maioria dos estudos foi realizada usando EPA e DHA.
•A dose ideal ou relação de ômega-6 / ômega-3 varia de 1/1 a 4/1, dependendo da doença em questão. Como muitas das doenças crônicas prevalentes nas culturas ocidentais são multigênicas e multifatoriais, não é de surpreender que a dose ou a proporção sejam diferentes.
•Estudos mostram que a dieta de fundo quando equilibrada em ômega-6 / ômega-3 diminui a dose da droga. É, portanto, essencial diminuir a ingestão de ômega-6, enquanto aumenta o ômega-3 na prevenção e no tratamento de doenças crônicas. Além disso, o equilíbrio dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 é muito importante para a homeostase e o desenvolvimento normal. A proporção de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 é um importante determinante da saúde. Portanto, quantidades apropriadas de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 dietéticos na proporção de 1-2 / 1, consistentes com a ingestão adequada recomendada (IA), encontrada na Tabela 13, Tabela 14 do Apêndice A, precisam ser consideradas fazendo recomendações dietéticas, e essas duas classes de PUFAs devem ser distinguidas nos rótulos dos alimentos porque são metabolicamente e funcionalmente distintos.
TABELA 13/14
Apêndice A
IDRs para ácidos graxos ômega-6 e ômega-3
Entre 7 e 9 de abril de 1999, um grupo internacional de cientistas reuniu-se nos Institutos Nacionais de Saúde em Bethesda, Maryland (EUA) para discutir as evidências científicas relativas às recomendações dietéticas dos ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 〚83〛 . As últimas evidências científicas baseadas em ensaios de intervenção controlados em nutrição infantil, doenças cardiovasculares e saúde mental foram amplamente discutidas. A Tabela 13, Tabela 14, inclui o AI para ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 para adultos e fórmula infantil / dieta, respectivamente.
Adultos: O grupo de trabalho reconheceu que não há dados suficientes para determinar as ingestões dietéticas de referência (DRI), mas há bons dados para fazer recomendações para AI para adultos, como mostrado na Tabela 13.
Gravidez e aleitamento: Para gravidez e lactação, as recomendações são as mesmas para adultos com a recomendação adicional observada na nota de rodapé (a) (Tabela 14), que durante a gravidez e lactação as mulheres devem garantir uma ingestão de 300 mg / d de DHA.
Composição da fórmula infantil / dieta: Pensou-se da maior importância para focar a composição da fórmula infantil, considerando o grande número de bebês prematuros em todo o mundo, o baixo número de mulheres que amamentam e a necessidade de nutrição adequada dos doentes. infantil. A composição da fórmula infantil / dieta baseou-se em estudos que demonstraram apoio tanto para o crescimento quanto para o desenvolvimento neural de bebês de maneira semelhante à do bebê amamentado (Tabela 14).
Uma recomendação merece explicação aqui. Depois de muita discussão, chegou-se a um consenso sobre a importância da redução dos ácidos graxos poliinsaturados ômega-6 (PUFAs), mesmo quando os PUFAs ômega-3 estão aumentados na dieta de adultos e recém-nascidos, para saúde e função cardiovascular e cardiovascular. Isso é necessário para reduzir os efeitos adversos dos excessos de ácido araquidônico e seus produtos eicosanóides. Tais excessos podem ocorrer quando há muito LA e AA na dieta e um suprimento adequado de ácidos graxos ômega-3 não está disponível. Os efeitos adversos do excesso de ácido araquidônico e seus eicosanóides podem ser evitados por duas mudanças dietéticas interdependentes. Primeiro, a quantidade de óleos vegetais ricos em LA, o composto original da classe ômega-6, que é convertida em AA, precisa ser reduzida. Segundo, simultaneamente, os PUFAs ômega-3 precisam ser aumentados na dieta. LA pode ser convertido em ácido araquidônico e a enzima, Δ-6 dessaturase, necessária para dessaturá-lo, é a mesma necessária para dessaturar o ALA, o composto original da classe ômega-3; cada um compete com o outro por essa dessaturase. A presença de ALA na dieta pode inibir a conversão de grandes quantidades de AL nas dietas de países industrializados ocidentais que contêm demasiados óleos vegetais ricos em ômega-6 PUFAs (por exemplo, óleo de milho, cártamo e soja). O aumento de ALA, juntamente com EPA e DHA, e a redução de óleos vegetais com alto conteúdo de LA, são necessários para alcançar uma dieta mais saudável nesses países.