Resumo AL+e+opióides

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Farmacologia da dor: Anestésicos 
Locais e Opióides 
A nocicepção refere-se à ativação de fibras nervosas sensoriais 
primárias (nociceptores) por estímulos nocivos, isto é, estímulos que 
potencialmente provocam lesão tecidual. Os nociceptores possuem 
terminações nervosas livres localizadas na pele, nos tecidos profundos e 
nas vísceras. Os nociceptores transmitem impulsos da periferia para o 
corno posterior da medula espinhal, onde a informação é processada 
através de circuito sináptico e transmitida a diversas partes do cérebro. 
 
Os neurônios são compostos de dendritos, de um corpo celular e um 
axônio. Os axônios transmitem a informação ao longo do neurônio a 
partir do corpo celular ou de terminações nervosas livres para os 
dendritos, que fazem sinapse em outros neurônios. Dependendo do 
diâmetro dos axônios e de seu estado de mielinização, os axônios são 
classificados em fibras A, fibras B ou fibras C. As fibras mais importantes 
para percepção da dor são os axônios dos nociceptores aferentes, são 
as fibras Aδ e C. 
 
As fibras Aδ por serem mielinizadas transmitem os impulsos muito mais 
rapidamente que as fibras C, que não são mielinizadas. As fibras Aδ 
transmitem o que chamamos de ‘’ primeira dor’’. A primeira dor é 
transmitida rapidamente, é de natureza aguda (semelhante a uma 
alfinetada) e é altamente localizada no corpo. As fibras Aδ necessitam 
de um estímulo mais fraco do que as fibras C para a sua excitação. Já 
as fibras C, transmitem a ‘’ segunda dor’’, que é de aparecimento mais 
lento, porém de maior duração. 
A lesão tecidual além de levar a despolarização dos nociceptores, 
também levará a liberação de diversos mediadores inflamatórios que 
acarretarão em: rubor, edema, dor e calor. 
O nociceptor está ligado a interneurônios que por sua vez estão ligados 
a musculatura somática, havendo portanto a contração muscular 
esquelética antes mesmo da percepção da dor. Ex: ao encostar num 
fogão quente, primeiro a pessoa retira/afasta a mão e só depois que 
ela sente a dor. 
 
Dor: 
a) Origem neurogênica: ocorre imediatamente após a lesão tecidual, 
envolvendo liberação de mediadores já sintetizados previamente. 
b) Origem inflamatória: o processo de síntese de mediadores 
inflamatórios ocorre só depois do extravasamento de líquido. O 
processo não é instantâneo, leva um tempo. 
 
 
 
Ativação dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informação 
de dor através de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores 
transduzem estímulos nocivos (térmicos, mecânicos ou químicos) em 
potenciais elétricos. Outros receptores são estimulados por substâncias 
que são liberadas quando células adjacentes sofrem lesão (bradicinina, 
serotonina, prostaglandinas). A liberação de K+ das células adjacentes 
lesadas despolariza diretamente as membranas dos nociceptores. Todos 
esses estímulos causam “sensibilização” dos nociceptores, diminuindo o 
limiar para ativação. 1a. Um estímulo nocivo leva à ativação dos 
nociceptores e à geração de potenciais de ação (2). 1b. A lesão 
simultânea das células adjacentes causa sensibilização dos 
nociceptores. 3. Os nociceptores ativados liberam substâncias, incluindo 
a substância P e o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina 
(CGRP), que contribuem para uma maior sensibilização e que iniciam 
respostas inflamatórias para promover a cicatrização. Por exemplo: 4a. 
A dilatação de um vaso sanguíneo promove o recrutamento de 
leucócitos para a área; e 4b. A desgranulação dos mastócitos libera 
histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilização. 
 
 
Anestésicos Locais 
 
Como atuam? 
Os anestésicos locais agem bloqueando a condutância aos canais de 
sódio voltagem dependente, impedindo assim a deflagração do 
potencial de ação. 
Existem 2 formas pelo qual os AL podem realizar este efeito... 
 
1º) AL se encontra na sua forma lipofílica (ou seja, sua forma não 
ionizada) e age diretamente sobre o canal de sódio, bloqueando o. 
 
2º) AL se encontra na sua forma lipofílica atinge o meio intracelular e, 
nesse meio ele assume sua forma hidrofílica, ou seja, ocorre a ionização 
do AL. Assim, podendo promover o bloqueio uso dependente. 
 LIPO 
 LIPO 
 Na+ 
 
 
 
 
 HIDRO  LIPO 
Bloqueio uso dependente ou bloqueio de ‘’Wedensky’’ 
A ligação do AL com o canal de sódio é favorecida pelos potenciais de 
ação e por repetidas despolarizações. Quanto mais estimulada for uma 
membrana, mais canais de sódio ficarão abertos e, portanto mais AL 
penetra nesses canais, impedindo sua abertura numa próxima 
estimulação. 
 
 
Os AL do tipo éster ou amida são modificações estruturais feitas na 
estrutura da cocaína, afim de diminuir a dependência e a estimulação 
central. 
Os AL podem ser de dois tipos: éster ou amida. O do tipo éster é 
rapidamente hidrolisado pelas esterases hepáticas e plasmáticas, 
enquanto que o tipo amida sofre metabolização hepática. 
 
Exs: 
Tipo éster: novocaína (procaína); 
Tipo amida: xilocaína, lidocaína. 
 
O AL do tipo éster ao ser hidrolisado dá origem a um composto 
chamado PABA. 
O PABA é um precursor essencial na síntese do ácido fólico necessário 
para a síntese do DNA e RNA nas bactérias. As sulfonamidas possuem 
semelhança estrutural com o PABA, então a bactéria ‘’se engana’’ e 
utiliza –o como um substrato falso para a sua síntese de DNA, porém a 
sulfa possuem mecanismo bacteriostático. 
Logo, um animal que esteja sendo tratado a base de sulfas não é 
recomendável a utilização de AL do tipo éster, uma vez que 
reestabeleceriam a [ ] de PABA. 
 
Por que os AL não são efetivos em tecidos inflamados? 
1. Tecidos inflamados liberam diversos mediadores inflamatórios que 
promovem vasodilatação, levando a uma diminuição do efeito 
farmacológico do AL. 
2. O limiar de ativação dos nociceptores está diminuído em tecidos 
inflamados, o que poderia geral hiperalgesia (aumento da resposta 
dolorosa a estímulos que normalmente causam dor). 
3. Em tecidos inflamados há intensa liberação de íons H+, deixando o 
tecido com pH baixo. Em meio ácido o AL assume sua forma 
ionizada (hidrofílica) e, portanto não pode atingir o meio intracelular 
promovendo o bloqueio uso dependente e também não pode atuar 
diretamente no sitio de ligação do receptor pois não terá 
lipossolubilidade adequada para entrar na membrana. 
 
 
Um efeito adverso importante é a vasodilatação, afetando 
principalmente as arteríolas. Deve se ao fato da inibição simpática a 
nível de SNC e o bloqueio vasomotor. Isto leva a uma queda da 
pressão arterial, que pode ser revertida ao usar: AL + adrenalina ( 
aumento do DC, taquicardia, vasoconstricção) 
Esse tipo de associação é perigoso para pacientes cardiopatas, 
sendo mais aconselhável usar a felipressina que possui propriedades 
vasoconstrictoras mas sem cardioestimulação. 
 
Opióides 
O ópio é um extrato do suco da papoula Papaver somniferum, que 
contém mofina e outros alcalóides relacionados. Alguns fármacos foram 
sintetizados (opióides semissintéticos) a partir de mudanças estruturais 
na morfina afim de: diminuir a tolerância, depressão SNC, depressão 
respiratória e aumentar o controle da dor. 
 
Exs: 
Semissintéticos: oxicodona, hidrocomorfona, etorfina 
Sintéticos: fentanil, metadona, propoxifeno, meperidina 
 Intensidade analgésica forte porém é acompanhada de depressãodo SNC, e muitas vezes é acompanhada de uma depressão 
respiratória 
 A inibição descendente é mediada principalmente pelas 
encefalinas, S-hidroxitriptamina, noradrenalina e adenosina. Os 
opióides promovem analgesia, em parte por ativarem essas vias 
descendentes, em parte por inibirem a transmissão no como dorsal, e 
em parte por inibirem a excitação das terminações nervosas 
sensitivas na periferia. 
 Desenvolvem tolerância (conforme uso, é necessário aumentar a 
dose para se obter o mesmo efeito farmacológico) 
 Os antagonistas dos receptores opióides são utilizados para reverter 
os efeitos colaterais potencialmente fatais da administração de 
opióides, especificamente a depressão respiratória. Ex: naloxona 
Mecanismo de ação: 
Os opióides interagem com receptores opióides que são acoplados a 
proteína Gi/Go. Os opióides promovem a abertura do canal de K e 
inibem a abertura dos canais de cálcio VD. Esses efeitos de membrana 
resultam em redução da excitabilidade neuronal (o aumento da 
condutância ao potássio causa hiperpolarização da membrana, 
fazendo com que seja menos provável que a célula dispare potenciais 
de ação) e reduzem a liberação de neurotransmissores através da 
inibição da entrada de cálcio. O efeito global portanto é inibitório a 
nível celular. A nível bioquímico, todos os receptores inibem a adenilil 
ciclase e levam a redução de AMPc. 
 
 Os POE (peptídeos opióides endógenos) desempenham um papel 
fundamental na modulação da transmissão nociceptiva. Os 
analgésicos opióides atuam nos diferentes receptores desses 
peptídeos. Os POE inibem a transmissão sináptica e são liberados em 
vários locais do SNC em resposta a estímulos nocivos. 
 Existem diversos mediadores atuando na na via da dor, como por 
exemplo: glutamato, GABA, adenosina, noradrenalina, substância P, 
CGRP etc 
O GABA por exemplo, é liberado por interneurônios da medula 
espinhal e inibe a liberação de transmissor por terminações aferentes 
no corno dorsal da medula. Já a substancia P e o CGRP produzem 
características da inflamação neurogênica. 
 
Morfina 
 
 Efeitos: constipação, euforia, depressão respiratória (superdosagem), 
náuseas e vômitos, supressão da tosse, analgesia, miose , tolerância 
e dependência. 
 A tolerância ao fármaco é desenvolvida rapidamente, o mecanismo 
da tolerância envolve a dessensibilização do receptor. A morfina 
inibe a adenilato ciclase, resultando em diminuição do AMPc e não 
liberação de neurotransmissores. A expressão da adenilato ciclase 
vai aumentando frente a mesma dose. Para se ter o efeito, é 
necessário aumentar a dose. 
Com a suspensão do tratamento com morfina ocorre aumento de 
AMPc, gerando os sintomas de abstinência. 
 Os opióides fracos (codeína) combinados com o paracetamol são 
úteis para dor moderadamente intensa se os não opioides não forem 
suficientes. O tramadol (opióide fraco) é uma alternativa. Os 
opióides fortes (morfina) são usados para dor intensa, 
particularmente de origem visceral. 
A codeína é bem menos efetiva que a morfina, porém os efeitos 
adversos também são menos evidentes. 
 
 
Obs: Não estudem apenas por este material, que é apenas um resumo 
para auxiliá-los. 
Bons estudos! 
Monitora: Juliana do Carmo