Anticoagulantes: prevenção de trombose e tratamento de defeitos de coagulação

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ANTICOAGULANTES
Referência: Rang&Dale – Cap 24 – 8ed.
Defeitos de coagulação:
Os defeitos adquiridos da coagulação são mais comuns do que os hereditários. As causas compreendem doença hepática, deficiência de vitamina K (universal em recém-nascidos) e excesso de terapia anticoagulante oral, cada qual podendo necessitar de tratamento com vitamina K.
TROMBOSE:
A doença trombótica e tromboembólica é comum e tem consequências graves como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os principais fármacos utilizados para os trombos arteriais “brancos” ricos em plaquetas são os fármacos antiplaquetários e os fibrinolíticos, já os principais fármacos usados para prevenir ou tratar os trombos venosos “vermelhos” são:
• anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina);
• anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos; inibidores da trombina ativos por via oral).
As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a varfarina e os outros antagonistas da vitamina K levam vários dias para exercer seu efeito.
Consequentemente, se for usada varfarina para tratamento de pacientes com trombose venosa, administra-se também um agente que atue imediatamente até que o efeito da varfarina se estabeleça.
INIBIDORES INDIRETOS DA TROMBINA:
HEPARINA (INCLUINDO AS HEPARINAS DE BAIXO PESO MOLECULAR):
A heparina não é uma substância única, mas sim uma família de glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarídeos). Ela está presente, junto com a histamina, nos grânulos dos mastócitos. Os fragmentos de heparina (p. ex., enoxaparina, dalteparina) ou um pentassacarídeo sintético (fondaparinux), denominados heparinas de baixo peso molecular (HBPMs), têm uma ação mais longa do que a heparina não fracionada e são geralmente preferidos, sendo a não fracionada reservada para situações especiais, como pacientes com insuficiência renal para os quais as HBPMs estão contraindicadas.
Mecanismo de ação:
A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação daantitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao local ativo. A heparina modifica esta interação ligando-se à antitrombina III, por uma sequência pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-proteases.
Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III; para inibir o fator Xa, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III. A deficiência de antitrombina III é muito rara, mas pode causar trombofilia e resistência ao tratamento com heparina.
O esquema mostra as interações das heparinas, antitrombina III (AT III) e fatores da coagulação. Para aumentar a inativação da trombina (IIa) pela AT III, a heparina precisa interagir com ambas as substâncias (no alto), mas para acelerar seu efeito sobre o fator Xa, ela precisa interagir apenas com a AT III (no centro). As heparinas de baixo peso molecular (HBPM) aumentam a ação da AT III sobre o fator Xa (embaixo), mas não conseguem aumentar a ação da AT III sobre a trombina, porque não conseguem ligar-se a ambas simultaneamente.
Administração e aspectos farmacocinéticos:
Heparina não fracionada:
A heparina age imediatamente após a administração intravenosa, mas seu início de ação demora até 60 minutos quando é administrada por via subcutânea. (IM causa hematomas.)
A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40-90 minutos.
Em situações de urgência, portanto, écomum iniciar-se o tratamento com uma dose intravenosa em bolo, seguida de infusão avelocidade constante. 
Mede-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), ou outroteste de coagulação in vitro, e a dose de heparina é então ajustada para atingir um valordentro de uma faixa alvo.
Heparina de baixo peso molecular (Enoxaparina, dalteparina e tinzaparina):
As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea.
Elasapresentam uma meia-vida de eliminação mais longa do que a heparina não fracionada, eisso independe da dose, logo os efeitos são mais previsíveise o intervalo entre as doses, maior (uma a duas vezes ao dia).
As HBPMs não prolongamo TTPA. Diferentemente da heparina não fracionada, o efeito de uma dose padrão ésuficientemente previsível, de modo que não é necessária monitoração de rotina.
Elas sãoeliminadas principalmente por via renal e é preferível usar a heparina não fracionada nainsuficiência renal, mas com esta exceção as HBPMs são pelo menos tão seguras eeficazes quanto a heparina não fracionada e são mais fáceis de usar, já que os pacientespodem ser orientados sobre como aplicá-las em casa e geralmente não há necessidade deexames de sangue e ajustes de dose.
Efeitos adversos:
Hemorragia – antídoto: sulfato de protamina.
Trombose – trombocitopenia induzida por heparina (TIH)
Osteoporose
Hipoaldosteronismo (com consequente hipercalemia)
Reações de hipersensibilidade
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA E FÁRMACOS RELACIONADOS:
As hirudinas são polipeptídeos presentes na saliva da sanguessuga. Diferentemente da heparina, ela não dependem da ativação da antitrombina. Hirudinas não são mais utilizadas no Brasil.
Inibidores diretos ativos por via intravenosa:
A lepirudina éuma hirudina recombinante que se liga de forma irreversível à trombina tanto no pontoligante de fibrina como no ponto catalítico, e é usada na doença tromboembólica em pacientes com HIT tipo II. É administrada por via intravenosa, sendo que a dose éajustada conforme o TTPA, e pode causar hemorragia ou reações de hipersensibilidade (rash ou febre).
A bivalirudina, outro análogo da hirudina, é usada em combinação comaspirina e clopidogrelem pacientes submetidos a cirurgia coronarianapercutânea. O tratamento é iniciado com um bolo intravenoso seguido de infusãodurante e até 4 horas após o procedimento. Pode causar hemorragia e reações dehipersensibilidade.
Inibidores diretos ativos por via oral:
A dabigatrana é um inibidor sintético de serinaproteases. Está aprovado para prevenção de tromboembolismo venoso após substituição de quadril ou joelho e para prevenção de AVC e de embolismo sistêmico na fibrilação atrial. Tem rápido início de ação, é administrado 1-4 horas após a cirurgia e, em seguida, uma vez ao dia durante 1 mês (dependendo do tipo de cirurgia), ou duas vezes ao dia indefinidamente para prevenção de AVC. A dose é reduzida em pacientes com mais de 75 anos ou medicados simultaneamente com verapamil ou amiodarona.
A rivaroxabana, um inibidor direto ativo por via oral do fator Xa e não da trombina, mas semelhante à dabigatrana em outros aspectos, está aprovada para as mesmas indicações e ainda para o tratamento (bem como para profilaxia) de trombose venosa profunda.
A apixibana é semelhante.
Fondaparinux liga-se com alta afinidade à AT com atividadeespecífica =>inativação de Xa. T1/2: 15h; Administração SC 1x/dia. Mais efetivo na prevenção e tratamento da tromboemboliavenosa. Não há antídoto.
Esses fármacos são administrados em doses padrão sem monitoração laboratorial de seus efeitos anticoagulantes. Seus efeitos adversos mais comuns são previsíveis (sangramento, anemia); além do mais, a rivaroxabana geralmente causa náuseas.
VARFARINA (Marevan):
VITAMINA K:
A vitamina K é uma vitamina lipossolúvel essencial para a formação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X.
Administração e aspectos farmacocinéticos:
Vitamina K1 natural (fitomenadiona): via oral (dependente de sais biliares) ou parenteral.
Vitamina K sintética (fosfato sódico de menadiol): via oral (hidrossolúvel, independe de sais biliares para absorção).
Usos clínicos da vitamina K:
• Tratamento e/ou prevenção de sangramento:
– por tratamento excessivo com anticoagulante oral (p. ex., pela varfarina)
– em bebês: para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido.
• Para deficiências de vitamina K em adultos:
– espru, doença celíaca, esteatorreia
– ausência de bile (p.ex., na icterícia obstrutiva).
A varfarina, um antagonista da vitamina K, é um anticoagulante oral. Ela compete com a vitamina K (observe a semelhança das suas estruturas) pela enzima redutase (VKORC1) que ativa a vitamina K e é o alvo de sua ação.É o anticoagulante oral mais importante.
A varfarina e outros antagonistas de vitamina K requerem exames hematológicos frequentes para individualização da dose, sendo, portanto, menos convenientes, além de terem uma baixa margem de segurança.
Mecanismo de ação:
Os antagonistas da vitamina K atuam apenas in vivo e não têm efeito sobre a coagulação se adicionados ao sangue in vitro. Eles interferem com a γ-carboxilação pós-translacional de resíduos de ácido glutâmico nos fatores de coagulação II, VII, IX e X. Isso se dá pela inibição do componente 1 da vitamina K epóxidoredutase (VKORC1, do inglês, vitaminKepoxidereductasecomponent 1), inibindo a redução enzimática da vitamina K epóxido à sua forma hidroquinona ativa. A inibição é competitiva (refletindo a semelhança estrutural entre a varfarina e a vitamina K).
Após a síntese das cadeias peptídicas dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, a vitamina K reduzida (a hidroquinona) atua como um cofator na conversão de ácido glutâmico em ácido γ-carboxiglutâmico. Durante essa reação, a forma reduzida da vitamina K é convertida em epóxido que, por sua vez, é reduzido para quinona e, então, para hidroquinonapela enzima vitamina K redutase (VKORC1), o local de ação de warfarina.
O efeito da varfarina leva vários dias para se desenvolver em razão do tempo necessário para ocorrer a degradação dos fatores de coagulação carboxilados pré-formados. O início de ação depende então das meias-vidas de eliminação dos fatores relevantes. O fator VII, com meia-vida de 6 horas, é afetado primeiro, e depois os fatores IX, X e II, cujas meias-vidas são de 24, 40 e 60 horas, respectivamente.
Administração e aspectos farmacocinéticos:
A varfarina é absorvida rápida e completamente no intestino após administração oral. Ela tem um pequeno volume de distribuição, encontrando-se fortemente ligada à albumina plasmática. O pico de concentração no sangue ocorre dentro de 1 hora após a ingestão, mas por causa do seu mecanismo de ação, ele não coincide com o pico do efeito farmacológico, que ocorre 48 horas depois. O efeito no tempo de protrombina (TP) de uma dose única começa em aproximadamente 12-16 horas e dura 4-5 dias.
A varfarina é contraindicada na gravidez e aparece no leite durante a amamentação (mas não exibe risco para o RN).
O uso terapêutico da varfarina requer um equilíbrio cuidadoso entre administrar muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível inadequado, ou demais, provocando hemorragia. O tratamento é complicado não apenas pelo efeito de cada dose ser máximo após cerca de 2 dias da sua administração, mas também porque várias condições médicas e ambientais modificam a sensibilidade à varfarina, incluindo interações com outros fármacos. O efeito da varfarina é monitorado através da dosagem do tempo de protrombina (TP), que é expresso como uma relação normalizada internacional (INR, do inglês, internationalnormalizedratio). A dose de varfarina geralmente é ajustada para alcançar uma INR de 2-4, sendo que o alvo preciso depende da situação clínica.
Efeitos adversos: hemorragia (especialmente intestinal ou cerebral), teratogenia, hepatotoxicidade, necrose de tecidos moles.
FIBRINOLÍTICOS:
O esquema mostra as interações das vias de coagulação e plaquetária e os pontos para a ação defármacos que modificam esses sistemas. Os fármacos afetam esse sistema aumentando ou inibindo a fibrinólise (fármacos fibrinolíticos e antifibrinolíticos, respectivamente).
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS:
Diversosfármacos fibrinolíticos (trombolíticos) são usados clinicamente, principalmente parareabrir artérias ocluídas em pacientes com infarto agudo do miocárdio ou acidentevascular e, menos frequentemente, em pacientes com trombose venosa com risco demorte ou embolia pulmonar.Eles catalisam a formação de serinaprotease, plasmina, a partir do plasminogênio.
A estreptoquinase é uma proteína extraída de culturas de estreptococos que ativa o plasminogênio. Administrada por infusão intravenosa, reduz a mortalidade no infartoagudo do miocárdio e esse efeito benéfico é aditivo ao da aspirina. Sua ação ébloqueada por anticorpos, que aparecem 4 dias ou mais após a dose inicial: seu uso nãodeve se repetir depois de transcorrido esse tempo.
A alteplase e a duteplase são tPAs recombinantes de cadeia única e dupla,respectivamente. Elas são mais ativas sobre o plasminogênio ligado à fibrina do quesobre o plasminogênio plasmático e, portanto, são consideradas “seletivas para ocoágulo”. O tPA recombinante não é antigênico e pode ser utilizado em pacientes comprobabilidade de apresentarem anticorpos contra a estreptoquinase. Como sua meia-vidaé curta, elas precisam ser administradas em infusões intravenosas.
A reteplase ésemelhante, mas tem maior meia-vida de eliminação, permitindo infusão em bolo e,portanto, maior simplicidade de administração. Ela está disponível para uso clínico noinfarto do miocárdio.
Efeitos adversos e contraindicações: 
Riscos: sangramentos, AVEh, hemorragia GI, hipotensão. Se o sangramento for grave, usar ácido tranexâmico.
Contraindicações: sangramento interno ativo,AVEh, diátese hemorrágica, gravidez, hipertensão nãocontrolada, procedimentos invasivos nos quais a hemostasia seja importante etraumatismo recente – inclusive ressuscitação cardiopulmonar vigorosa.
Uso clínico:
• O principal uso é no infarto agudo do miocárdio, dentro de 12h do início dos sintomas(Quanto mais cedo, melhor!)
• Outros usos incluem:
– AVC trombótico agudo dentro de 3h do início do quadro (tPA), em pacientes selecionados
– reabertura de derivações e cânulas trombosadas
– tromboembolismo arterial agudo
– trombose venosa profunda com risco de morte e embolia pulmonar (estreptoquinase, administradaimediatamente).
FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS E HEMOSTÁTICOS:
Protamina:
• Antagonista químico da heparina.
• Forma complexo com heparina
• IV - reverte efeitos da heparina em situações dehemorragia potencialmente fatal ou de grandeexcesso de heparina
• Ativa contra as grandes moléculas de heparina naheparina não fracionada e pode reverterparcialmente as heparinas de baixo peso molecular,porém é inativa contra o fondaparinux.
Aprotinina:
• Inibidor de serinaproteases, plasmina, t-PA etrombina.
• Estabilização do coágulo - ao inibir a fibrinólise.
• Inibição da trombina pode promover a atividadedas plaquetas ao impedir a hiperestimulação
plaquetária.
Análagos da lisina:
• Ácido aminocapróico: inibe competitivamente aativação do plasminogênio. Absorção VO eexcreção renal. Dose de 6g 4x/dia
• Contraindicado: coagulação intravascular disseminada ousangramento genitourinário.
Ácido tranexâmico: inibe a ativação do plasminogênio e assim previne a fibrinólise, análogo ao anterior. Elepode ser administrado por via oral ou intravenosa.