Farmacologia úlcera e afins

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Fármacos utilizados no 
Tratamento da Gastrites, 
Úlceras Pépticas e DRGE
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Aspectos Farmacológicos 
do tratamento de úlceras
pépticas
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1-Fármacos que inibem ou
neutralizam a secreção de ácido
gástrico
2-Fármacos Citoprotetores
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Suco gástrico = íons (H+, Cl-), enzimas, muco, fator intrínseco
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HCl e Fator Intrínseco
Muco 
e HCO3-
Pepsinogênio
Distúrbios na funções secretoras dessas células estão 
envolvidos na patogenia de alguns tipos de úlcera péptica
MUCO - Glicoproteína, protetor da mucosa, lubrificante e evita a retrodifusão do ácido
PEPSINOGÊNIO – Pró-enzima (inativa) que na presença de HCl é convertida em Pepsina (Forma Ativa – Ação Proteolítica)
HCl – Ativação do pepsinogênio, bactericida e digestão alimentar 
Células Parietais
Células Mucosas
Células Principais
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Células Parietais ou Oxínticas:
 Abundantes no estômago
 Citoplasma rico em mitocondrias e tubulovesículas
 Presença de anidrase carbônica e H+/K+-ATPase
 Alterações morfológicas
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Três estímulos principais atuam sobre a células parietais:
Gastrina, Acetilcolina e Histamina - SECRETAGOGOS
Gastrina – Hormônio peptídico
 Estimula a secreção de ácido pelas células parietais
 Aumenta a secreção de Pepsinogênio
 Estimula o fluxo sanguíneo e a motilidade
Acetilcolina
 Via receptores M3 estimula secreção gástrica nas células parietais 
Histamina – Liberada das células ECL – Entero Cromafins
 Via receptores H2 estimula secreção gástrica
 Ocorre a liberação basal e uniforme de histamina, que aumenta com a presença de acetilcolina e gastrina
Células G
Gastrina
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1- Gastrina liga-se ao receptor CCKB na célula parietal promovendo aumento de cálcio intracelular que resulta no movimento das bombas de H+/K+-ATPase para a membrana apical favorecendo a secreção de o H+. 
2- Histamina é liberada das células ECL em resposta à excitação promovida pela gastrina e/ou acetilcolina
3- Histamina atua em receptores H2 das células parietais promovendo aumento de AMPc que resulta no movimento das bombas de H+/K+-ATPase para a membrana apical favorecendo a secreção de o H+.
4- ACh liga-se aos receptores M3 das células parietais acarretando aumento em cálcio intracelular que resulta no movimento das bombas de H+/K+-ATPase para a membrana apical favorecendo a secreção de o H+.
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Pepsinas
 proteases secretadas na forma inativa (grânulos de zimogênio)
 ativada por HCl e por ela mesma (pH autocatalíco = 2)
 cliva ligações peptídicas adjacentes a aminoácidos aromáticos (pH proteolítico = 1,8 – 2,5)
 faz digestão de 20% das proteínas
 inativadas em pH > 5 (duodeno)
 secreção estimulada principalmente por reflexo colinérgico (local e vagal)
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Secreção de Muco
Proteção do epitélio:
 barreira mucosa
 HCO3-
Barreira da Mucosa Gástrica
 mucinas = produzidas e armazenadas em vesículas
 secretadas por exocitose
 composição: 80% CHO, 20% prot.
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Resistência elétrica
Retenção de HCO3-
Proteção física
Barreira: Muco e Bicarbonato
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Barreira é sensível a:
 anti-inflamatórios não-esteróides (AINE)
 álcool, cafeína, fumo, isquemia, estresse
 Helicobacter pylori
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Úlcera Péptica
Doença de evolução crônica com surtos de dor intercalados com períodos de acalmia, resultante da perda de continuidade da mucosa que promove o contato de camadas do epitélio gastrico com a secreção cloridropéptica.
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- Lesões únicas ou múltiplas
Localizações: estômago, duodeno, 
esôfago, jejuno, duodeno distal e 
jejuno proximal e Íleo
Lesão ulcerativa estendendo-se 
pela submucosa ou mais 
profundamente
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ETIOPATOGENIA
 Bactéria - 
 Genéticos
 Fumo
 AINES
 Álcool
 Stress
Helicobacter pylori
Causa Multifatorial
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Helicobacter pylori
• Descoberto em 1982 por Barry Marshal e Robin Warren – 2005 Nobel de Medicina
 Responsável por 90% dos casos de úlcera gástrica 
• H. pylori pode viver e se multiplicar no meio ácido do estômago
 A sobrevivência de H. pylori no estômago ácido depende da produção da enzima urease
 Urease metaboliza a uréia em amônia que neutraliza o ácido gástrico (PRODUZINDO NH4+) Elevação do pH 
 Elevação do pH células G eleva a Gastrina  hipergastrinemia
Penetram na camada mucoca atingem as células se ligam a fosfolipídeos e liberam proteases e fosfolipases, lesam a camada de muco e células, facilitando a retrodifusão de H+ 
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Fármacos utilizados no 
Tratamento da Úlcera Péptica 
e Acidez Gástrica
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Os objetivos do tratamento:
 - Abolir os sintomas dolorosos
 - Cicatrizar a lesão 
 - Evitar recidiva – Erradicação do H. pylori, evita a
recorrência em 95% dos casos
 - O tratamento farmacológico cura mais de 95% dos casos de úlcera
 Antiácidos
 Antagonistas de Receptores H2
 Inibidores da Bomba de Prótons
 Citoprotetores
 Antimicrobianos
Ações 
farmacológicas
Supressão ácida
Proteção da mucosa
Erradicação bacteriana
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ANTIÁCIDOS
 Os antiácidos são utilizados há séculos no tratamento de 
pacientes com doenças àcido-pépticas
 Foram a base do tratamento até o advento dos 
antagonistas de H2 e inibidores da bomba de prótons
1. Fármacos que atuam nas 
Secreções Digestivas
 Hidróxido de Alumínio 
 Hidróxido de Magnésio
 Bicarbonato de Sódio
 Carbonato de Cálcio
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		Neutralização Química do H+ 
Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido
 gástrico, formando sal e água – Redução da 
acidez intra-gástrica
Mecanismo de Ação
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 Administação: V.O. (pastilhas, tabletes, soluções)
 Efeito/Duração: 5-15 min/2 hs
Aspectos Farmacocinéticos
 Capacidade de neutralização de ácido altamente variável, 
dependendo da taxa de dissolução (pastilhas vs. líquido), 
hidrossolubilidade, taxa de reação com ácido e a taxa de 
esvaziamento gástrico
Depois da refeição – Secreção de 45 mEq/h
		 HCl
Dose de 156 mEq de antiácido 
Administrado 1h depois da refeição 
Neutralização 
do HCl por um 
período de até
 2 horas
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Bicarbonato de Sódio
Reage com o HCl formando dióxido de carbono e cloreto de sódio
 A formação de dióxido de carbono resulta em distenção gástrica e eructações - náusea
 Altas doses ou administração em pacientes com insuficiência renal – Alcalose Metabólica
 Absorção de NaCl pode exacerbar a retenção de liquídos em pacientes com hipertensão e insuficiência cardíaca ou renal
Carbonato de Cálcio
É menos solúvel e reage mais lentamente do que o bicarbonato de sódio com o HCl formando dióxido de carbono e cloreto de cálcio
- A formação de dióxido de carbono resulta em distenção gástrica e eructações
 Altas doses ou administração em pacientes com insuficiência renal – Alcalose Metabólica
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Hidróxido de Magnésio
Hidróxido de Alumínio
Reagem lentamente com o HCl formando cloreto de Magnésio ou cloreto de alumínio e água 
- Como não há formação de gás não ocorre eructações
 Alcalose Metabólica é incomum, devido à eficiência da reação de neutralização
 Sais de Magnésio não absorvidos podem causar diarréia osmótica
 Sais de alumínio não absorvidos podem causar constipação
 Excreção: Renal – Pacientes com insuficiência renal não devem fazer uso prolongado desses fármacos
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 Aliviar desconforto gástrico – 
 dor, queimação – Dispepsia não 
 ulcerosa
 Esofagite de refluxo
 Ajuda na cicatrização da esofagite 
 Úlcera péptica
Uso Terapêutico
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Interações Medicamentosas
 Todos antiácidos alteram a absorção de outros fármacos 	- Ligação ao fármaco - Redução da absorção
	- Aumento do pH intragástrico – Altera a dissolução 	 ou a solubilidade do fármaco – particularmente os
	 fármacos que são bases ou ácidos fracos
 Administração de antiácidos somente após 2 horas da dose de tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol e ferro
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ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H2
Desde 1970 até o início da década de 90 os bloqueadores
de H2 foram os fármacos mais prescritos
no mundo
Principais Representantes
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
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 Antagonismo competitivo dos receptores H2 nas células parietais promovendo a supressão da secrerção ácida tanto basal quanto a estimulada por alimentos
Diminuição dos níveis de AMPc
 Inibição da secreção ácida estimulada pela gastrina e pela Ach
 
Mecanismo de Ação
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 Administração: Via Oral e Via Parenteral
 Os quatro agentes são rapidamente absorvidos pelo intestino e também atravessam a barreira placentária
 Cimetidina, Ranitidina e Famotidina sofrem metabolismo hepático de 1° passagem – resultando em biodisponibilidade
de 50%
 Nizatidina exibe pouco metabolismo de 1° passagem – biodisponibilidade de 100% 
 T1/2 vida plasmática - 1-4 hs
 Duração do efeito depende da dose administrada (6-10hs)
 Ranitidina + potente que Cimetidina
 Metabolização: 10-30% no fígado
 Excreção: renal
Aspectos Farmacocinéticos
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Uso Terapêutico
Esses fármacos são mais eficazes na inibição da 
secreção ácida noturna (dependente de histamina)
– Bloqueando mais de 90% da secreção noturna
 Aliviar desconforto gástrico – 
 dor, queimação – Dispepsia Não-ulcerosa
 Esofagite de refluxo
 Ajuda na cicatrização da esofagite 
 Úlcera péptica
 Prevenção do sangramento da 
Gastrite relacionada ao stress
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- Naúsea, cefaléia, mialgia, diarréia, tontura, fadiga,
constipação
 SNC (efeitos raros – confusão, agitação, delírio – Idosos)
 CIMETIDINA – Uso prolongado ou altas doses causa ginecomastia ou impotência em homens e galactorréia nas mulheres – a cimetidina inibe o metabolismo do estradiol e eleva os níveis de prolactina
Efeitos Adversos
Fármacos seguros – Efeitos indesejáveis em menos de 
3% dos pacientes
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Interações Medicamentosas
 Cimetidina – inibe via do Citocromo P 450 e pode retardar o metabolismo (potenciando a ação) de algumas drogas: 
 Anticoagulantes orais
 Fenitoína, carbamazepina, quinidina, 
 Nifedipina, teofilina e ADT.
Ranitidina – tem menor efeito sobre
a via do P450 (afinidade 4-10 vezes menor)
Citocromo P450
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INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS
Desde sua introdução no final da década de 80 esses fármacos assumiram importante papel no tratamento de distúrbios ácido-pépticos. Sendo os medicamentos mais prescritos no mundo, em virtude de sua eficácia e segurança
Principais Representantes
Nova Abordagem Terapêutica
Omeprazol
Lansoprazol
Rabeprazol
Pantoprazol
Esomerazol
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Mecanismo de Ação
 Inibição irreversível da enzima H+/K+ATPase (bomba de prótons) 
nas células parietais. Esta ação farmacológica, dose-dependente, inibe
a etapa final da formação de ácido no estômago, proporcionando, assim, 
uma inibição altamente efetiva tanto da secreção ácida basal quanto
da estimulada, independentemente do estímulo. 
 São Pró-fármacos inativos - Bases Fracas (pKa= 4-5) lipofílicas – sofrem rápida difusão através das 
membranas lipofílicas para os compartimentos acidificados
 Quando no meio ácido o pró-fármaco é rapidamente protonado levando a formação de uma sulfenamida (forma ativa) que reage com a H+/K+ ATPase formando uma ligação dissulfeto covalente e inativando irreversivelmente a enzima
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Do ponto de vista farmacocinético, os inibidores da bomba de prótons são fármacos ideais: possuem meia-vida plasmática curta, são concentrados e ativados próximos a seu local de ação e apresentam longa duração de ação 
Aspectos Farmacocinéticos
 Administração: Via Oral e Via Parenteral
 Biodisponibilidade reduzida em 50% na presença de 
alimentos – dessa forma, devem ser administrados 1 
hora antes das refeições, de modo que a concetração
plasmática máxima possa coincidir com a atividade 
máxima da secreção da bomba de prótons 
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 T1/2 plasmática: 1,5 horas
 Duração do efeito: mais de 24 horas
 Sofrem rápido metabolismo hepático sistêmico e de primeira passagem – Via Citocromo P450
 Excreção: 80% renal 
 Na primeira dose da medicação, nem todas as bombas de prótons são inibidas - sendo necessários até 4 dias de medicação diária para que se obtenha todo o potencial inibidor de ácido
 Após interromper a medicação, o retorno completo da secreção de ácido leva 4 dias
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Importante: todos inibidores da bomba de proton/potássio administrado por via oral devem estar contidos em formulações de liberação entérica
Importante: administração simultânea de um inibidor da bomba de proton/potássio com antagonista de H2 diminui a potencia do primeiro.
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Uso Terapêutico
 Aliviar desconforto gástrico – Dispepsia Não-ulcerosa
 Esofagite de refluxo não responsiva à antagonista de H2
 Ajuda na cicatrização da esofagite 
 Tratamento de Gastrinoma 
Prevenção da recorrência de sangramento de úlceras
pépticas
 Tratamento de úlceras associadas à H. Pilory e ao uso de AINEs
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 Tratamento de úlceras associadas a H. pylori
Existem dois objetivos terapêuticos: a cicatrização da úlcera e a erradicação do microorganismo
	- O esquema mais eficiente para a erradicação do H. pylori consistem em associação de dois antibióticos e um inibidor da bomba de prótons – Terapia Tríplice por 10-14 dias
 Inibidor da bomba de prótons (2x ao dia) + Claritromocina (500mg - 2X ao dia) + Amoxilina (1 g – 2X ao dia)
	Pacientes alérgicos à penicilina – substituir a amoxilina por Metronidazol (500 mg – 2X ao dia)
O inibidor deve ser mantido por 4-6 semanas após o término da terapia tríplice – para assegurar a cicatrização completa da úlcera
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Frequentes 
SNC: cefaléia.
TGI: diarréia, constipação, dor abdominal, náusea/vômitos e flatulência.
Pouco frequentes 
SNC: tontura, parestesia, sonolência, insônia e vertigem.
Hepático: aumento das enzimas hepáticas.
Pele: erupção e/ou prurido, urticária
Diminuição da absorção de fator intrínseco
Efeitos Adversos
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Efeitos Adversos
5-10% dos pacientes: hipergastrinemia
Hipergastrinemia: potencial risco para o desenvolvimento de tumores de estômago (não é consenso na literatura)
Hipergastrinemia: rebote ácido no final do tratamento. 
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 A absorção de algumas drogas pode ser alterada devido à diminuição da acidez intragástrica 
Interações
Medicamentosas
 Inibidores da bomba H/K diminuem a atividade da citocromo P450 e reduzem a depuração de varfarina, diazepam e fenitoína 
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CITOPROTETORES
São fármacos que auxiliam na reparação celular do epitélio
gástrico – Reparo da Mucosa
Estimulam a secreção de muco e bicarbonato e aumentam
o fluxo sanguíneo da mucosa gástrica 
 SUCRALFATO – Reparo da Mucosa
 MISOPROSTOL – Análogo das Prostaglandinas
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SUCRALFATO
 Sal de sacarose complexado com hidróxido de alumínio sulfatado
 Na presença de água ou soluções ácidas – forma uma pasta viscosa
que se liga seletivamente as úlceras ou erosões por um período de 6hrs 
 Esse mecanismo de ação ainda não foi totalmente elucidado. 
 Acredita-se que o sulfato de sacarose de carga negativa liga-se á proteínas de carga positiva na base das úlceras ou erosões, formando uma barreira física
Farmacocinética - Administração: V.O. (1 g antes das refeições)
		 - Absorção: mínima/duração efeito: 6 hs
Uso Terapêutico - Cicatrização de úlcera duodenais
	 - Prevenção do sangramento de gastrites
Efeitos Adversos
 - Como não é absorvido – praticamente não apresenta efeitos sistêmicos
 - Pode ocasionar constipação em 2% dos pacientes – devido ao sal de alumínio
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Principais prostaglandinas produzidas pela mucosa gástrica:
PGE2 e PGI2
Inibição da produção de ácido via receptores EP3
Estímulo da secreção de bicarbonato e muco
Vasodilatação
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Misoprostol
PGE1
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MISOPROSTOL
 Análogo metílico da PGE1
 Apresenta propriedades tanto inibidoras da secreção quanto 
protetoras da mucosa
 Aumenta a secreção de muco e bicarbonato e também aumenta o 
fluxo sanguíneo
 Liga-se ao receptor de PGs na célula parietal reduzindo a produção de AMPc estimulado
pela histamina –
Inibição moderada da secreção gástrica
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Farmacocinética
 - Administração: VO
 - Rápida absorção e metabolizado a um ácido livre metabolicamente ativo pelo fígado
 - T1/2 plasmático: 30 minutos
 (3 a 4 X ao dia)
 - Excreção: Urina
Uso Terapêutico
 - Prevenção e tratamento de úlceras associadas ao uso de AINEs
Efeitos Adversos
 - Diarréia com cólicas, vômito,
 agrava síndrome irritativa, 
causa aborto 
(estimula contrações uterinas)
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Esquemas terapêuticos
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Fator intrísecvo importante na absorção da vitamina B12
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ADT antidepressivos triciclicos