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* * 1. Distribuição de drogas 2. Biotransformação de drogas 3. Excreção de drogas ASSUNTOS ABORDADOS NESTE MATERIAL Ref. Bibliog.: Rang & Dale, 5ª ed., caps 7 & 8 * * ABSORÇÃO EXCREÇÃO Droga BIOTRANSFORMAÇÃO Metabólitos Droga ligada livre Plasma Droga DISTRIBUIÇÃO FARMACOCINÉTICA Estudo do movimento de uma substância química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo. * ABSORÇÃO DE DROGAS É o transporte da droga desde o local de administração até a corrente circulatória (sanguínea/linfática), atravessando membranas biológicas, que funcionam como barreiras semi-permeáveis. * Constituição Membrana Plasmática Lipídios (bicamada); Proteínas; Açúcares; Água; Etc. * Difusão através dos lipídeos Difusão através dos poros aquosos Através de transportadores Endocitose ABSORÇÃO Transporte de drogas através de membranas biológicas * DIFUSÃO PELA MEMBRANA PASSIVA -Propriedades físico-químicas (coeficiente de partição lipídeo/água, tamanho da molécula e pKa (constante de acidez da droga ) e pH FACILITADA -carreadores - favor gradiente de concentração ATIVO - gasto de energia - contra gradiente de concentração ENDOCITOSE - absorção de compostos de alto peso molecular - pinocitose e exocitose * PROCESSOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA PROCESSOS PASSIVOS Difusão simples ou passiva: Gradiente de concentração Apolares Filtração: Substâncias pequenas (aquosas) Canais * TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADORES Difusão facilitada Sem gasto energia Favor do gradiente de concentração Velocidade maior difusão simples Transporte ativo Com gasto de energia Contra gradiente de concentração Alto grau de especificidade * LIPOSSOLUBILIDADE – COEFICIENTE DE PARTIÇÃO óleo/água Droga (x mg) óleo água Quantidade dissolvida em óleo Quantidade dissolvida em água * ÁCIDOS: [HA] [H+] + [A-] Ka BASES: [B] + [H+] [B+H] Ka Base conjugada Ácido conjugado DROGAS: ÁCIDOS OU BASES FRACAS * Figura 5: A) Difusão da forma não-ionizada de um ácido fraco através da membrana lipídica; B) Difusão da forma não-ionizada de uma base fraca através da membrana lipídica. Fonte: Farmacologia Ilustrada. Harvey e Champe, 2ª edição, 2001. * 2 - Difusão passiva aquosa - poros da membrana; - tamanho da molécula; - hidrossolubilidade; - carga elétrica. 3 – Difusão facilitada - mediada por carreadores; - seletividade; - saturabilidade. TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS * Transporte ativo - Gasto de energia; - Contra um gradiente de concentração; - Mediado por carreadores; - Seletividade; - Saturação. TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS * Pinocitose - Gasto de energia; - Partículas em solução; - Vacúolo pinocítico. TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS * FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO DE DROGAS * 1 - FATORES RELACIONADOS À DROGA: * VIAS DE ADMINISTRAÇÃO *Via oral (enteral) *Vias parenterais: Via subcutânea; Via intramuscular; Via intravenosa * * FORMA FARMACÊUTICA Líquida - solução Comprido desintegração dissolução Cápsula dissolução Comprimido revestido desintegração desintegração dissolução * 2 - FATORES RELACIONADOS AO MEIO: pH ÁREA DE ABSORÇÃO MOMENTO DA ADMINISTRAÇÃO: - Interações medicamentosas: colestiramina + varfarina - Interações entre drogas e alimentos: tetraciclina + alimentos ricos em cálcio FLUXO SANGÜÍNEO LOCAL MOTILIDADE GASTROINTESTINAL * FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO Área de superfície de absorção Gradiente de concentração Vascularização Solubilidade do fármaco Tempo de esvaziamento gástrico Ritmo de dissolução pH * Ex.: ácido fraco (pKa = 4,4). Plasma (pH = 7,4) e suco gástrico (pH = 1,4) Ácido fraco HA H+ + A- (ácido) (base conjugada) Base fraca B + H+ BH+ (base) (ácido conjugado) EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH * DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS * DISTRIBUIÇÃO Processo em que a droga passa do plasma para o líquido intersticial nos tecidos onde exercerá seus efeitos. Compartimento central Coração, fígado, rins e cérebro Estabelece rapidamente equilíbrio com plasma Alta perfusão sanguínea Compartimento periférico Pele, ossos e tecido adiposo Baixa perfusão sanguínea * FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS * 1 - FLUXO SANGÜÍNEO DOS TECIDOS Órgãos pouco irrigados: - Músculo - Gordura - Pele Órgãos muito irrigados: - Coração - Fígado - Cérebro - Pulmão * Compartimento central Coração, fígado, rins e cérebro Estabelece rapidamente equilíbrio com plasma Alta perfusão sanguínea Compartimento periférico Pele, ossos e tecido adiposo Baixa perfusão sanguínea * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS DISTRIBUIÇÃO Drogas ácidas Drogas básicas Albumina a - glicoglobulinas Vaso sanguíneo + + * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS * 2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Kernicterus Toxicidade da droga deslocada * Capilares cerebrais Ausência de Fenestrações (junções de oclusão) Capilares recobertos - Astrócitos Astrócitos F. lipossolúvel F. Ionizada Difusão passiva Barreira Hematoencefálica 4 - BARREIRAS ORGÂNICAS * Outros tipos de barreiras orgânicas: Barreira placentária; Barreira hematotesticular; -Barreira renal; Entre outras. * REDISTRIBUIÇÃO * RESERVATÓRIOS CELULARES * PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS DE LÍQUIDOS CORPORAIS Importância da água na distribuição de um fármaco - solvente universal; - volume é extremamente grande; - distribuída pelos diversos compartimentos anatômicos. * PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS DE LÍQUIDOS CORPORAIS (42L) * VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd) Volume hipotético de líquido no qual a droga está contida VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO Volume anatômico acessível a droga * EXEMPLOS DE VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO Todo organismo * BIOTRANSFORMAÇÃO Conjunto de alterações químicas que as drogas sofrem no organismo, geralmente promovidas por enzimas, com a finalidade de facilitar a sua eliminação, podendo modificar: * Propriedades físico-químicas da droga como a solubilidade, a polaridade, etc. * Atividade biológica (efeito farmacológico), promovendo na maioria das vezes a diminuição da atividade * Transformação química da droga por processo enzimático Substâncias inativas a partir de ativas Substâncias ativas a partir de parcialmente ativas ou inativas Reação enzimática (fase I) e reação de conjugação (fase II) BIOTRANSFORMAÇÃO * ESTRUTURAS RESPONSÁVEIS Microssomas hepáticos Plasma Células sanguíneas Rins Pulmões Paredes intestinais Secreções digestivas BIOTRANSFORMAÇÃO * Reações de Fase I SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Grupo de enzimas (cerca de 24 enzimas -citocromo P-450) Oxidação Redução Hidrólise BIOTRANSFORMAÇÃO * SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Oxidação grupos nitro ou ligações azo induz polaridade BIOTRANSFORMAÇÃO NEMBUTAL HIDROXINEMBUTAL * SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Redução grupos nitro ou ligações azo induz polaridade BIOTRANSFORMAÇÃO CLORANFENICOL * SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO Hidrólise éster e amidas induz polaridade BIOTRANSFORMAÇÃO MEPERIDINA * Reações de Fase II Conjugação combinação com ácido glicurônico, sulfatos ou acetil-coenzima A inativaçãofarmacológica total morfina e derivados BIOTRANSFORMAÇÃO Acetil-coenzima A * NÃO HEPÁTICA RINS Sistema microssomal desenvolvido e abundante suprimento de sangue PULMÃO Primário para metabolização de substâncias no sangue BIOTRANSFORMAÇÃO * IMPACTO NUTRICIONAL Os alimentos, fármacos e fígado Biotransformados pelas mesmas enzimas Meia vida do fármaco pode ser reduzida em dietas predominantemente protéicas Meia vida do fármaco pode ser aumentada em dietas ricas em açucares e gorduras AMINOÁCIDOS AUMENTAM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450 GLÍCIDIOS E ÁCIDOS GRAXOS NÃO EXIGEM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450 * II - IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA: determinar o término da atividade biológica da droga FARMACOLÓGICA: determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacológico, além do aparecimento ou não de toxicidade * III) SISTEMAS ENZIMÁTICOS São numerosos e estão distribuídos em diversas porções celulares de diferentes tecidos como: rins, pele, TGI, pulmões, fígado, etc. * Principais frações onde estão contidos os sistemas enzimáticos responsáveis pela biotransformação: FRAÇÃO MITOCÔNDRICA- FRAÇÃO SOLÚVEL- FRAÇÃO MICROSSÔMICA- Ex.: MAO (degradação oxidativa das aminas biológicas como DA, NAdr, 5-HT e tiramina) Ex.: esterases (degradam ésteres como a procaína e Ach); amidases (hidrolisam a procainamida); desidrogenases (oxidação de álcoois e aldeídos); transferases (transferem radicais nas reações conjugativas) * REAÇÕES DE FASE I Também são chamadas de reações não sintéticas ou de funcionalização Modificam as drogas por introdução ou exposição de radicais em suas estruturas As mais importantes são: oxidação, redução e hidrólise * OXIDAÇÃO São as reações de biotransformação mais freqüentes. Na maioria das vezes, envolvem enzimas microssomais (especialmente citocromo P450). Exemplos: * HIDROXILAÇÃO DO NÚCLEO AROMÁTICO DESAMINAÇÃO * * São bem mais raras que as reações de oxidação. Também podem envolver enzimas microssômicas. Exemplos: REDUÇÃO * * HIDRÓLISE Não envolvem enzimas microssomais hepáticas. Ocorrem no plasma e na fração solúvel de muitos tecidos. São responsáveis pela degradação de muitas drogas que possuem ligação éster ou amida em sua estrurura. Exemplos: * HIDRÓLISE DA PROCAÍNA HIDRÓLISE DO AAS * REAÇÕES DE FASE II Também são chamadas de reações sintéticas. Modificam as drogas ou seus metabólitos por conjugarem seus grupos funcionais (OH, COOH, NH2, etc.) com grupamentos de substâncias endógenas (metila, ác. acético, ác. sulfúrico, ác glicurônico, etc.). Geralmente ocorrem em 2 fases: síntese do doador do radical (sintetases) e transferência do radical (transferases). * Muitas vezes acontecem no fígado e quase sempre geram metabólitos inativos e menos lipossolúveis que seus precursores. As mais importantes são: conjugação com o ác. glicurônico e com o grupo metil. * GLICURONIDAÇÃO Ocorre geralmente com fármacos ou metabólitos que apresentam grupamento fenol, álcool ou carboxil * COM GRUPO METIL O doador do grupo metil é sintetizado no fígado e corresponde à S-adenosil metionina. As enzimas que transferem o grupo metil são chamadas de N, O ou S-metiltransferases, conforme a posição da molécula da droga ou metabólito para o qual ele é transferido. Ocorre, por exemplo, com as catecolaminas (NAdr, Adr e DA), além de outras aminas como a 5-HT). * * OUTROS Com a glicina e glutamina: ocorre com ács. Carboxílicos aromáticos, como o ác. salicílico. Com o sulfato: ocorre com o cloranfenicol, aminas aromáticas, fenóis, esteróides fenólicos ou alcoólicos, etc. * FASE I FASE II oxidação redução hidrólise conjugação PRODUTOS COM ATIVIDADE FARMACOLÓGICA: > QUE O COMPOSTO ORIGINAL = AO COMPOSTO ORIGINAL < QUE O COMPOSTO ORIGINAL CONJUGADO: GERALMENTE INATIVO E RAPIDAMENTE ELIMINADO * V) FATORES MODIFICADORES DA BIOTRANSFORMAÇÃO Espécie animal Idade Fatores genéticos Interações medicamentosas Fatores ambientais Fatores patológicos * ESPÉCIE ANIMAL Diferenças entre espécies de vias metabólicas e de velocidade de biotransformação. IDADE RN Idosos * FATORES GENÉTICOS Variações individuais determinadas geneticamen- te da capacidade e/ou da velocidade das vias me- tabólicas. Por exemplo: metabolizadores “rápidos” ou “excelentes” metabolizadores “lentos” ou “ruins” portadores de enzimas atípicas (pseudocolinesterase) deficientes em determinadas enzimas (G6PD) * INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Indução enzimática Inibição enzimática * INDUTORES ENZIMÁTICOS Aumentam a biotransformação de outros compostos ou deles mesmos por: estímulo da atividade enzimática indução da síntese enzimática Exs.: fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, fenitoína, griseofulvina, carbamazepina, etanol (uso crônico), etc. * PRINCIPAIS CONSEQUÊNCIAS: da velocidade de biotransformação hepática da velocidade de produção de metabólitos da depuração hepática da droga da 1/2 vida sérica da droga das concentrações séricas da droga livre e total * POSSÍVEIS APLICAÇÕES CLÍNICAS: hiperbilirrubinemia em neonatos intoxicação por inseticidas halogenados cirrose hepática * INIBIDORES ENZIMÁTICOS Diminuem ou inibem a biotransformação de outros compostos por: diminuição da síntese enzimática depleção de co-fatores competição com a droga pelos seus sítios de ligação à enzima por ligação à enzima em sítios diferentes daqueles nos quais a droga se liga (não competitiva) * Principais enzimas envolvidas: colinesterases, MAO, aldeído-desidrogenase e citocromo P450. Inibidores clinicamente importantes: cimetidi- na, cloranfenicol, álcool (exposição aguda), pro- poxifeno e dissulfiram. * PRINCIPAIS CONSEQUÊNCIAS: da 1/2 vida da droga no soro das concentrações séricas da droga livre e total da velocidade de produção de metabólitos da depuração total * POSSÍVEIS APLICAÇÕES CLÍNICAS: no alcoolismo (dissulfiram) na gota (alopurinol) como colinomiméticos de ação indireta (neos- tigmina, fisostigmina, prostigmina, edrofônio, ecotiopato, etc.) como antidepressivos (IMAO) * FATORES AMBIENTAIS Exposição a determinados poluentes que causam indução enzimática (ex.: benzopireno). FATORES PATOLÓGICOS Ex.: patologias que causam diminuição da função hepática (hepatite) * EXCREÇÃO É a remoção de um fármaco do corpo e pode ocorrer através de várias vias, sendo a mais importante a renal Pode ocorrer por: Urina bile Suor Saliva Pulmonar Lágrimas Leite * VIAS DE EXCREÇÃO PRINCIPAIS: pulmonar- substâncias gasosas ou voláteis renal- substâncias polares e hidrossolúveis biliar- substâncias com alto coef. de partição O/A fecal- substâncias não absorvidas quando admi- nistradas via oral ou absorvidas, porém, eliminadas pela bile * SECUNDÁRIAS: leite materno saliva lágrima suor secreção nasal * EXCREÇÃO BILIAR (CICLO ENTERO-HEPÁTICO) Fígado Bile Intestino Reabsorção no intestino (ciclo entero-hepático) Substâncias aniônicas e catiônicas com P.M. acima de 500 Contra gradiente de concentração * EXCREÇÃO RENAL Grau de ligação à proteína plasmática e coeficiente de partição lipídio/água FILTRAÇÃO GLOMERULAR (drogas livres, baixo PM) SECREÇÃO TUBULAR (drogas livres e na forma ionizada, hidrossolúveis) REABSORÇÃO TUBULAR (íons, glicose, aa, uréia, drogas lipossolúveis e forma molecular) pH urinário varia de 4,5 a 8,026 * PULMONAR Gases e substâncias voláteis LEITE Lipossolubilidade Risco para o lactente Ingestão de leite animal (Veterinária) EXCREÇÃO * Barreira Hematoencefálica Proteção do SNC; Paredes contínuas de capilares; Junções íntimas entre as células; Impede entrada substâncias polares e de alto peso molecular;Revestidas por expansões das células da glia (astrócitos). * Barreira Hemotesticular Células de Sertoli; Manter testosterona; Impedir formação de anticorpos; Passam apenas substâncias pouco polares (junções íntimas).
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