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AULA 3 Farmacocinética

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*
*
1. Distribuição de drogas
2. Biotransformação de drogas
3. Excreção de drogas
ASSUNTOS ABORDADOS NESTE MATERIAL
Ref. Bibliog.: Rang & Dale, 5ª ed., caps 7 & 8
*
*
ABSORÇÃO
EXCREÇÃO
Droga 
BIOTRANSFORMAÇÃO
Metabólitos
Droga ligada
livre
Plasma
Droga
DISTRIBUIÇÃO
FARMACOCINÉTICA
 Estudo do movimento de uma substância química, em particular, um medicamento no interior de um organismo vivo.
*
ABSORÇÃO DE DROGAS
 É o transporte da droga desde o local de administração até a corrente circulatória (sanguínea/linfática), atravessando membranas biológicas, que funcionam como barreiras semi-permeáveis.
*
Constituição
Membrana Plasmática
Lipídios (bicamada);
Proteínas;
Açúcares;
Água;
Etc.
*
Difusão através dos lipídeos
Difusão através dos poros aquosos
Através de transportadores
Endocitose
ABSORÇÃO
Transporte de drogas através de membranas biológicas
*
DIFUSÃO PELA MEMBRANA 
PASSIVA -Propriedades físico-químicas (coeficiente de partição lipídeo/água, tamanho da molécula e pKa (constante de acidez da droga ) e pH
FACILITADA -carreadores 
		 -	favor gradiente de concentração
ATIVO	- gasto de energia 
	 	- 	contra gradiente de concentração
ENDOCITOSE - absorção de compostos de alto peso molecular
		 - pinocitose e exocitose
*
PROCESSOS DE TRANSPORTE ATRAVÉS DA MEMBRANA
PROCESSOS PASSIVOS
 Difusão simples ou passiva:
 Gradiente de concentração
 Apolares
 Filtração:
	Substâncias pequenas (aquosas)
	Canais 
*
TRANSPORTE MEDIADO POR CARREADORES
 Difusão facilitada
	Sem gasto energia
	Favor do gradiente de concentração
	Velocidade maior difusão simples
 Transporte ativo
	Com gasto de energia
	Contra gradiente de concentração
	Alto grau de especificidade
*
LIPOSSOLUBILIDADE –
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO óleo/água
Droga (x mg)
 
óleo
água
Quantidade dissolvida em óleo
Quantidade dissolvida em água
*
ÁCIDOS:
 [HA] [H+] + [A-] 
Ka
BASES:
[B] + [H+] [B+H]
Ka
Base conjugada
Ácido conjugado
DROGAS: ÁCIDOS OU BASES FRACAS
*
Figura 5: A) Difusão da forma não-ionizada de um ácido fraco através da membrana lipídica; B) Difusão da forma não-ionizada de uma base fraca através da membrana lipídica.
Fonte: Farmacologia Ilustrada. Harvey e Champe, 2ª edição, 2001.
*
2 - Difusão passiva aquosa
		- poros da membrana;
		- tamanho da molécula;
		- hidrossolubilidade;
		- carga elétrica.
		
3 – Difusão facilitada
		- mediada por carreadores;
		- seletividade;
		- saturabilidade.
		
TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS
*
Transporte ativo
		
	- Gasto de energia;
	- Contra um gradiente de concentração;
	- Mediado por carreadores;
	- Seletividade;
	- Saturação.
	
		
		
TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS
*
Pinocitose
	- Gasto de energia;	
	- Partículas em solução;
	- Vacúolo pinocítico.
		
TRANSPORTES DE DROGAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS
*
FATORES QUE INFLUENCIAM A
ABSORÇÃO DE DROGAS
*
1 - FATORES RELACIONADOS À DROGA:
*
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
*Via oral (enteral)
*Vias parenterais:
Via subcutânea;
Via intramuscular;
Via intravenosa
*
*
 FORMA FARMACÊUTICA
Líquida - solução
Comprido
desintegração
dissolução
Cápsula
dissolução
Comprimido revestido
desintegração
desintegração
dissolução
*
2 - FATORES RELACIONADOS AO MEIO:
 pH
 ÁREA DE ABSORÇÃO
 MOMENTO DA ADMINISTRAÇÃO:
- Interações medicamentosas: colestiramina + varfarina
- Interações entre drogas e alimentos: tetraciclina + alimentos ricos em cálcio
 
 FLUXO SANGÜÍNEO LOCAL
 MOTILIDADE GASTROINTESTINAL
*
FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO
Área de superfície de absorção
Gradiente de concentração
 Vascularização
 Solubilidade do fármaco
 Tempo de esvaziamento gástrico
 Ritmo de dissolução 
 pH
*
Ex.: ácido fraco (pKa = 4,4).
Plasma (pH = 7,4) e suco gástrico (pH = 1,4)
Ácido fraco
HA
H+ + A-
(ácido)
(base conjugada)
Base fraca
B + H+
BH+ 
(base)
(ácido conjugado)
EQUAÇÃO DE HANDERSON-HASSELBACH
*
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS 
*
DISTRIBUIÇÃO
 Processo em que a droga passa do plasma para o líquido 
intersticial nos tecidos onde exercerá seus efeitos.
Compartimento central
 Coração, fígado, rins e cérebro
 Estabelece rapidamente equilíbrio com plasma
 Alta perfusão sanguínea
Compartimento periférico
 Pele, ossos e tecido adiposo
 Baixa perfusão sanguínea
*
FATORES QUE INFLUENCIAM A
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS
 
*
1 - FLUXO SANGÜÍNEO DOS TECIDOS
 
Órgãos pouco irrigados:
 - Músculo
 - Gordura
 - Pele
 Órgãos muito irrigados:
 - Coração
 - Fígado
 - Cérebro
 - Pulmão
*
Compartimento central
 Coração, fígado, rins e cérebro
 Estabelece rapidamente equilíbrio com plasma
 Alta perfusão sanguínea
Compartimento periférico
 Pele, ossos e tecido adiposo
 Baixa perfusão sanguínea
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
DISTRIBUIÇÃO
 
Drogas ácidas
Drogas básicas
Albumina
a
-
glicoglobulinas
Vaso
 sanguíneo
+
+
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
*
2 - LIGAÇÃO DE DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 Kernicterus
 Toxicidade da droga deslocada
*
Capilares cerebrais
Ausência de
 Fenestrações
 (junções de oclusão)
Capilares recobertos -
Astrócitos
Astrócitos
F.
 lipossolúvel
F. Ionizada
Difusão passiva
Barreira Hematoencefálica
4 - BARREIRAS ORGÂNICAS
*
Outros tipos de barreiras orgânicas:
Barreira placentária;
Barreira hematotesticular;
-Barreira renal;
Entre outras.
*
REDISTRIBUIÇÃO
*
RESERVATÓRIOS CELULARES 
*
PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS DE
LÍQUIDOS CORPORAIS
Importância da água na distribuição de um fármaco
	- solvente universal;
	- volume é extremamente grande;
	- distribuída pelos diversos compartimentos anatômicos.
*
PRINCIPAIS COMPARTIMENTOS DE
LÍQUIDOS CORPORAIS
(42L)
*
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)
Volume hipotético de líquido no qual a droga está contida
VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO
Volume anatômico acessível a droga
*
EXEMPLOS DE VOLUMES DE DISTRIBUIÇÃO 
Todo organismo
*
BIOTRANSFORMAÇÃO
Conjunto de alterações químicas que as drogas sofrem no organismo, geralmente promovidas por enzimas, com a finalidade de facilitar a sua eliminação, podendo modificar:
* Propriedades físico-químicas da droga como a solubilidade, a polaridade, etc.
* Atividade biológica (efeito farmacológico), promovendo na maioria das vezes a diminuição da atividade
*
Transformação química da droga por processo enzimático
Substâncias inativas a partir de ativas
Substâncias ativas a partir de parcialmente ativas ou inativas
Reação enzimática (fase I) e reação de conjugação (fase II)
BIOTRANSFORMAÇÃO
*
ESTRUTURAS RESPONSÁVEIS
 Microssomas hepáticos 
 Plasma
 Células sanguíneas
 Rins
 Pulmões
 Paredes intestinais
 Secreções digestivas
BIOTRANSFORMAÇÃO
*
Reações de Fase I
SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO
Grupo de enzimas (cerca de 24 enzimas -citocromo P-450)
Oxidação
Redução
Hidrólise
BIOTRANSFORMAÇÃO
*
SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO
Oxidação
grupos nitro ou ligações azo
induz polaridade
BIOTRANSFORMAÇÃO
NEMBUTAL
HIDROXINEMBUTAL
*
SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO
Redução
grupos nitro ou ligações azo
induz polaridade
BIOTRANSFORMAÇÃO
CLORANFENICOL
*
SISTEMA MICROSSOMAL HEPÁTICO
Hidrólise 
éster e amidas
induz polaridade
BIOTRANSFORMAÇÃO
MEPERIDINA
*
Reações de Fase II
Conjugação 
combinação com ácido glicurônico, sulfatos ou acetil-coenzima A
inativaçãofarmacológica total
morfina e derivados
BIOTRANSFORMAÇÃO
Acetil-coenzima A
*
NÃO HEPÁTICA
 RINS
Sistema microssomal desenvolvido e abundante suprimento de sangue
 PULMÃO
Primário para metabolização de substâncias no sangue
BIOTRANSFORMAÇÃO
*
IMPACTO NUTRICIONAL
Os alimentos, fármacos e fígado
Biotransformados pelas mesmas enzimas
Meia vida do fármaco pode ser reduzida em dietas predominantemente protéicas
Meia vida do fármaco pode ser aumentada em dietas ricas em açucares e gorduras
AMINOÁCIDOS AUMENTAM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450
GLÍCIDIOS E ÁCIDOS GRAXOS NÃO EXIGEM A ATUAÇÃO DO CITOCROMO P450
*
II - IMPORTÂNCIA
 FISIOLÓGICA: determinar o término da atividade biológica da droga
 FARMACOLÓGICA: determinar a intensidade e a natureza do efeito farmacológico, além do aparecimento ou não de toxicidade
*
III) SISTEMAS ENZIMÁTICOS
 São numerosos e estão distribuídos em diversas porções celulares de diferentes tecidos como: rins, pele, TGI, pulmões, fígado, etc.
*
 Principais frações onde estão contidos os sistemas enzimáticos responsáveis pela biotransformação:
FRAÇÃO MITOCÔNDRICA- 
FRAÇÃO SOLÚVEL- 
FRAÇÃO MICROSSÔMICA- 
Ex.: MAO (degradação oxidativa das aminas biológicas como DA, NAdr, 5-HT e tiramina)
Ex.: esterases (degradam ésteres como a procaína e Ach); amidases (hidrolisam a procainamida); desidrogenases (oxidação de álcoois e aldeídos); transferases (transferem radicais nas reações conjugativas)
*
REAÇÕES DE FASE I
 Também são chamadas de reações não sintéticas ou de funcionalização
 Modificam as drogas por introdução ou exposição de radicais em suas estruturas
As mais importantes são: oxidação, redução e hidrólise
*
OXIDAÇÃO
 São as reações de biotransformação mais freqüentes.
 Na maioria das vezes, envolvem enzimas microssomais (especialmente citocromo P450). Exemplos:
*
 HIDROXILAÇÃO DO NÚCLEO AROMÁTICO
 DESAMINAÇÃO
*
*
São bem mais raras que as reações de oxidação.
Também podem envolver enzimas microssômicas. Exemplos:
REDUÇÃO
*
*
HIDRÓLISE
 Não envolvem enzimas microssomais hepáticas. 
 Ocorrem no plasma e na fração solúvel de muitos tecidos.
 São responsáveis pela degradação de muitas drogas que possuem ligação éster ou amida em sua estrurura. Exemplos:
*
 HIDRÓLISE DA PROCAÍNA
 HIDRÓLISE DO AAS
*
REAÇÕES DE FASE II
 Também são chamadas de reações sintéticas.
 Modificam as drogas ou seus metabólitos por conjugarem seus grupos funcionais (OH, COOH, NH2, etc.) com grupamentos de substâncias endógenas (metila, ác. acético, ác. sulfúrico, ác glicurônico, etc.).
 Geralmente ocorrem em 2 fases: síntese do doador do radical (sintetases) e transferência do radical (transferases).
*
 Muitas vezes acontecem no fígado e quase sempre geram metabólitos inativos e menos lipossolúveis que seus precursores.
As mais importantes são: conjugação com o ác. glicurônico e com o grupo metil.
*
GLICURONIDAÇÃO
 Ocorre geralmente com fármacos ou metabólitos que apresentam grupamento fenol, álcool ou carboxil
*
COM GRUPO METIL
 O doador do grupo metil é sintetizado no fígado e corresponde à S-adenosil metionina.
 As enzimas que transferem o grupo metil são chamadas de N, O ou S-metiltransferases, conforme a posição da molécula da droga ou metabólito para o qual ele é transferido.
 Ocorre, por exemplo, com as catecolaminas (NAdr, Adr e DA), além de outras aminas como a 5-HT). 
*
*
OUTROS
 Com a glicina e glutamina: ocorre com ács. Carboxílicos aromáticos, como o ác. salicílico.
 Com o sulfato: ocorre com o cloranfenicol, aminas aromáticas, fenóis, esteróides fenólicos ou alcoólicos, etc.
*
 
FASE I
FASE II
 oxidação
 redução
 hidrólise
 conjugação
 
 
PRODUTOS COM ATIVIDADE FARMACOLÓGICA:
> QUE O COMPOSTO ORIGINAL
= AO COMPOSTO ORIGINAL
< QUE O COMPOSTO ORIGINAL
CONJUGADO:
GERALMENTE INATIVO E RAPIDAMENTE ELIMINADO
*
V) FATORES MODIFICADORES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
 Espécie animal
 Idade
 Fatores genéticos
 Interações medicamentosas
 Fatores ambientais
 Fatores patológicos 
*
ESPÉCIE ANIMAL
 Diferenças entre espécies de vias metabólicas e de velocidade de biotransformação.
IDADE
 RN
 Idosos
*
FATORES GENÉTICOS
 Variações individuais determinadas geneticamen- te da capacidade e/ou da velocidade das vias me- tabólicas. Por exemplo:
 metabolizadores “rápidos” ou “excelentes”
 metabolizadores “lentos” ou “ruins”
 portadores de enzimas atípicas (pseudocolinesterase)
 deficientes em determinadas enzimas (G6PD)
*
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
 Indução enzimática
 Inibição enzimática
*
INDUTORES ENZIMÁTICOS
 Aumentam a biotransformação de outros compostos ou deles mesmos por:
 estímulo da atividade enzimática
 indução da síntese enzimática
 Exs.: fenobarbital, fenilbutazona, rifampicina, fenitoína, griseofulvina, carbamazepina, etanol (uso crônico), etc.
*
 PRINCIPAIS CONSEQUÊNCIAS:
 da velocidade de biotransformação hepática 
 da velocidade de produção de metabólitos 
 da depuração hepática da droga 
 da 1/2 vida sérica da droga
 das concentrações séricas da droga livre e total 
*
 POSSÍVEIS APLICAÇÕES CLÍNICAS:
 hiperbilirrubinemia em neonatos
 intoxicação por inseticidas halogenados
 cirrose hepática
*
INIBIDORES ENZIMÁTICOS
 Diminuem ou inibem a biotransformação de outros compostos por:
 diminuição da síntese enzimática
 depleção de co-fatores
 competição com a droga pelos seus sítios de ligação à enzima
 por ligação à enzima em sítios diferentes daqueles nos quais a droga se liga (não competitiva)
*
 Principais enzimas envolvidas: colinesterases, MAO, aldeído-desidrogenase e citocromo P450.
 Inibidores clinicamente importantes: cimetidi- na, cloranfenicol, álcool (exposição aguda), pro- poxifeno e dissulfiram.
*
 PRINCIPAIS CONSEQUÊNCIAS:
 da 1/2 vida da droga no soro
 das concentrações séricas da droga livre e total
 da velocidade de produção de metabólitos
 da depuração total
*
 POSSÍVEIS APLICAÇÕES CLÍNICAS:
 no alcoolismo (dissulfiram)
 na gota (alopurinol)
 como colinomiméticos de ação indireta (neos- tigmina, fisostigmina, prostigmina, edrofônio, ecotiopato, etc.)
 como antidepressivos (IMAO)
*
FATORES AMBIENTAIS
 Exposição a determinados poluentes que causam indução enzimática (ex.: benzopireno).
FATORES PATOLÓGICOS
 Ex.: patologias que causam diminuição da função hepática (hepatite)
*
EXCREÇÃO
É a remoção de um fármaco do corpo e pode ocorrer através de várias vias, sendo a mais importante a renal
Pode ocorrer por:
 Urina 
 bile
 Suor
 Saliva
 Pulmonar
 Lágrimas
 Leite
*
VIAS DE EXCREÇÃO
PRINCIPAIS:
 pulmonar- substâncias gasosas ou voláteis
 renal- substâncias polares e hidrossolúveis
 biliar- substâncias com alto coef. de partição O/A
 fecal- substâncias não absorvidas quando admi- nistradas via oral ou absorvidas, porém, eliminadas pela bile
*
SECUNDÁRIAS:
 leite materno
 saliva
 lágrima
 suor
 secreção nasal
*
EXCREÇÃO BILIAR
(CICLO ENTERO-HEPÁTICO)
Fígado	Bile		Intestino	
Reabsorção no intestino (ciclo entero-hepático)
Substâncias aniônicas e catiônicas com P.M. acima de 500
Contra gradiente de concentração
*
EXCREÇÃO RENAL
Grau de ligação à proteína plasmática e coeficiente de partição lipídio/água 
FILTRAÇÃO GLOMERULAR (drogas livres, baixo PM)
SECREÇÃO TUBULAR (drogas livres e na forma ionizada, hidrossolúveis)
REABSORÇÃO TUBULAR (íons, glicose, aa, uréia, drogas lipossolúveis e forma molecular)
pH urinário varia de 4,5 a 8,026
*
PULMONAR
 Gases e substâncias voláteis 
LEITE
Lipossolubilidade
Risco para o lactente
Ingestão de leite animal (Veterinária)
EXCREÇÃO
*
Barreira Hematoencefálica
 Proteção do SNC;
 Paredes contínuas de capilares;
 Junções íntimas entre as células;
 Impede entrada substâncias polares e de alto peso molecular;Revestidas por expansões das células da glia (astrócitos).
*
Barreira Hemotesticular
 Células de Sertoli;
 Manter testosterona;
 Impedir formação de anticorpos;
 Passam apenas substâncias pouco polares (junções íntimas).

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