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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA BASES DA BIOLOGIA MOLECULAR Prof. William Volino CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA EM EUCARIOTOS Fluxo da informação na célula Dogma central da Biologia Molecular Considerações sobre as proteínas - Determinam a estrutura, as atividades enzimáticas, as interações com o ambiente e o funcionamento da célula Diversas proteínas são produzidas pelas células em quantidades e momentos diferentes Proteínas que são requeridas continuamente são produzidas de forma constante - Outras são produzidas apenas quando necessárias Importância do controle da expressão gênica - Em uma célula não são todos os genes que precisam ser e que são expressos ao mesmo tempo - A maioria dos genes estão silenciados - A regulação da expressão gênica reduz o custo energético da síntese de proteínas - As células diferenciadas se caracterizam por possuir um padrão diferenciado de expressão dos seus genes, uma vez que a constituição gênica permanece inalterada Etapas da regulação da expressão gênica - Em eucariotos é complexa devido a diversidade de células que apresentam e com padrões diferentes de expressão - A regulação da expressão gênica pode ocorrer em diferentes etapas da sua expressão Controle transcricional Controle do processamento do RNAm (splicing alternativo) Controle do transporte do RNAm Controle da degradação do RNAm Controle da tradução Controle da função das proteínas Procarioto x Eucarioto Etapas da expressão gênica Controle transcricional - Proteínas regulatórias (fatores de transcrição) se ligam aos sítios específicos do DNA (sequências regulatórias) - As diferenças observadas de padrão de transcrição das células se deve a um conjunto de fatores de transcrição que interagem entre si em combinações diferentes 1 – Sequências reguladoras Promotor Próximo ao sítio de início da transcrição Local onde a RNA polimerase II se liga, após os fatores de transcrição b) Sequências de ação cis próximas ao promotor Local onde se ligam proteínas que auxiliam a ligação da RNA polimerase II ao promotor c) Sequências de ação cis distantes do promotor Acentuadores: se ligam proteínas ativadoras, que aumentam a taxa de transcrição Silenciadores: se ligam proteínas repressoras, que diminuem a taxa de transcrição 2 – Fatores de Transcrição São proteínas que se ligam ao DNA ou a outras proteínas formando um complexo de transcrição Auxiliam na ligação e permanência da RNA polimerase II Possuem pelo menos dois domínios De ligação ao DNA – reconhecimento químico entre os aminoácidos e as bases nitrogenadas De ligação às outras proteínas – RNA polimerase II e outras proteínas Exemplos de fatores de transcrição Fatores de transcrição basal – requisitos mínimos para a RNA polimerase II iniciar a transcrição Proteínas ativadoras e repressoras – se ligam aos acentuadores e silenciadores Co-ativadores – integram sinais dos ativadores Proteína de ligação ao TATA boxe Complexo de transcrição 3 – Regulação histoespecífica Cada tecido possui células com expressão gênica diferenciada O controle é feito por ativadores e repressores, que podem estar presentes em determinados tecidos e ausentes em outros, interagindo com os acentuadores e silenciadores Os diferentes padrões de expressão determinam as características que as células daquele determinado tecido possuem 4 – Regulação hormonal da expressão gênica Os hormônios interferem na expressão gênica de acordo com seus mecanismos de ação Hormônios lipossolúveis Atravessam as membranas das células e chegam ao núcleo, onde se ligam aos seus receptores, que são fatores de transcrição - O complexo hormônio-receptor se liga á sequência reguladoras que são elementos de resposta hormonal b) Hormônios hidrossolúveis Se ligam à receptores de membrana na célula Através de segundos mensageiros causam ativação por fosforilação dos fatores de transcrição dentro do núcleo 5 – Participação da cromatina Estados funcionais da cromatina Heterocromatina Eucromatina Remodelagem da cromatina A cromatina se remodela de forma que os genes se tornam inativados (cromatina silenciosa) Ocorre por mudança na posição dos nucleossomos e exposição de sequencias reguladoras Remodelagem da cromatina b) Acetilação ou desacetilação das histonas Código de Histonas: mais de 150 modificações nas histonas Modifica a cromatina c) Inativação do cromossomo X em fêmeas Ocorre a inativação aleatória de um dos cromossomos X das células, num mecanismo de compensação de dose O cromossomo X inativado torna-se heterocromático As células filhas herdam o cromossomo inativado Nos gametas este cromossomo se torna ativo (Heterocromatina facultativa) d) Imprinting parental em mamíferos Alguns genes autossômicos possuem uma de suas cópias (materna ou paterna) inativadas Estes genes inativados possuem grupos metil extras nas bases nitrogenadas (citosina) Controle traducional da expressão gênica Especialmente útil quando os genes são muito grandes e o tempo que levaria para fazer a transcrição e tradução da proteína seria longo demais As células “preferem” interromper o processo no início (transcrição)
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