Doença de Addison e Sindrome de Cushing

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA
Alunos: Guilherme dos Anjos Camargo, Matheus Saukoski Pauzer e 
Valter Paes de Almeida.
Professora Dra. Henriette Rosa de Oliveira Emilio
Doença de Addison
e
Síndrome de Cushing
Situam-se no espaço retroperitoneal (atrás da cavidade peritoneal);
Disposta com sua base achatada sobre o polo superior do Rim;
Pesam cerca de 7 a 8 gramas cada um;
Cerca de 1 cm de espessura e 2 cm de largura no ápice e até 5 cm na base;
São glândulas endócrinas (célula 1  sangue  efeito sobre célula 2), sem canal excretor;
O local da entrada dos vasos sanguíneos na região medial também é chamado de hilo, nutrido por artérias e veias suprarrenais.
Anatomia da Supra-Renal
Anatomia da Supra-Renal
Anatomia da Supra-Renal
Anatomia da Supra-Renal
A glândula suprarrenal é constituída por um córtex (externo) e uma medula (interna):
São completamente distintos do ponto de vista embriológico e funcional;
O córtex origina-se do mesoderma da parede da cavidade abdominal primitiva (epitélio celomático);
A medula é derivada da crista neural e, por isso, corresponde a um gânglio simpático modificado.
Anatomia da Supra-Renal
Anatomia da Supra-Renal
Córtex produz hormônios esteroides (mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos);
Regulam o metabolismo.
Medula produz catecolaminas (epinefrina e norepinefrina);
Regulam pressão sanguínea.
Histofisiologia do Córtex Renal
Histofisiologia do Córtex Renal
O córtex tem origem mesodérmica, dividido histologicamente em três zonas concêntricas, denominadas (da cápsula para dentro), a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticulada.
Zona Glomerulosa
Representa 13% do volume total da adrenal;
Constituída de células colunares dispostas em cordões e grupos;
Núcleo pequeno, escuro, contém um ou dois nucléolos;
Citoplasma acidófilo, contendo um REL, mitocôndrias, um complexo de Golgi, REG abundante e ribossomos livres;
As células do parênquima da zona glomerulosa sintetizam e secretam os mineralocorticoides;
Síntese estimulada pela angiotensina II e pelo ACTH;
Zona Fasciculada
Camada intermediária do córtex adrenal, constituindo 80% do volume total da glândula;
Contém capilares dispostos longitudinalmente;
As células são poliédricas, levemente acidófilas, contendo mitocôndrias, extensas redes de REG e lisossomos;
Contém gotículas lipídicas dispersas no citoplasma, as céls., parecem ser vacuolizadas. Por isso, denominadas espongiócitos.
Zona Reticulada
Camada mais interna do córtex adrenal;
Constituindo cerca de 7% do volume da glândula;
As células são acidófilas, semelhantes aos espongiócitos, mas, menores (menos gotículas lipídicas);
Sintetizam e secretam andrógenos e em pequenas quantidade glicocorticoides. Secreção estimulada pelo ACTH.
Síntese dos Hormônios
São derivados do colesterol;
A síntese dos esteroides é na grande maioria (80%) fornecido a partir do LDL (restante a partir do acetato);
O LDL passa do plasma para o interstício e liga-se a receptores específicos, onde são internalizadas através de endocitose;
O ACTH pode regular a síntese de esteroides (aumentando o número de receptores de LDL e a atividade das enzimas que liberam colesterol).
Síntese dos Hormônios
Síntese dos Hormônios
Síntese dos Hormônios
Transporte dos Hormônios
90-95% do cortisol se liga a proteínas chamadas de globulina ligadora de cortisol, e em menor quantidade, a albumina;
Por causa de alto grau de ligação, reduz a velocidade de eliminação do cortisol do plasma, apresentando um tempo de meia-vida longa de 60-90 minutos;
Somente cerca de 60% da aldosterona liga-se a proteínas plasmáticas, tendo um tempo de meia-vida curta de 20 minutos aproximadamente.
Degradação dos Hormônios
Principalmente pelo fígado, formando especialmente ácido glicurônico (menor quantidades sulfato);
Essas substâncias são inativas;
Cerca de 25% são excretadas pela bile e, então, nas fezes;
Os restantes entram na circulação, sendo altamente solúveis, são rapidamente filtrados pelos rins e excretados na urina.
Mineralocorticoides
Os mineralocorticoides receberam este nome por afetarem especificamente os eletrólitos (“minerais”) dos líquidos extracelulares sódio e potássio;
 São hormônios esteróides envolvidos na regulação de sódio e água corporal através da regulação do transporte de sódio em tecidos epiteliais;
 Exercem efeitos importantes sobre o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central. 
Mineralocorticoides
Responsável por cerca de 90% do total da atividade mineralocorticoide;
Principal mineralocorticóide humano, desempenha um papel crucial na regulação da pressão arterial e homeostase eletrolítica;
Promove o transporte de sódio e potássio através das paredes dos túbulos renais e, em menor grau, o transporte de hidrogênio.
Mineralocorticoides
Fisiologicamente, a aldosterona promove a secreção renal do potássio, assim como aumenta a reabsorção de sódio e água nós túbulos distais dos néfrons, funções prejudicadas em indivíduos com a DA.; 
Desequilíbrio na concentração de eletrólitos – causando desejo de ingerir sal, em virtude da excreção de sódio na urina –, ocorrendo hipercalemia e hiponatremia (baixa [Na]), além de hipotensão arterial, uma vez que a diminuição da reabsorção de água provoca hipovolemia. 
Embora a diminuição da pressão arterial ative o sistema renina-angiotensina, a destruição do córtex da adrenal impede a produção de aldosterona e o consequente restabelecimento da pressão arterial;
Mineralocorticoides
Tem efeito sobre as glândulas sudoríparas, conservando o sal corporal e sobre as salivares quando se perde uma grande quantidade de saliva;
Estudos recentes mostraram que a aldosterona é capaz de regular a diferenciação de adipócitos e a termogênese, sugerindo um papel dos mineralocorticóides na regulação do balanço energético.
Mecanismo de Ação
A aldosterona combina-se com um receptor proteico no citoplasma das células epiteliais tubulares;
O complexo aldosterona-receptor difunde-se para o núcleo, onde ativará a transcrição de RNA mensageiros que codificam proteínas relacionadas com o transporte de sódio e potássio;
Os RNA serão transcritos e as enzimas às quais derem origem atuarão na membrana celular modificando o transporte. Exemplo: principal enzima adenosina trifosfatase sódio-potássio;
Mecanismo de Ação
A aldosterona tem participação importante na regulação dos volumes do líquido extracelular (LEC) e do sangue, e na manutenção do balanço do K+. Quando os volumes do LEC e do sangue ficam reduzidos (por exemplo, após hemorragia ou diarréia), a renina é liberada pelo rim, o que, por sua vez, aumenta os níveis de angiotensina II. 
A angiotensina II é um potente estimulador da secreção de aldosterona pela glândula adrenal. Por fim, a aldosterona aumenta a excreção renal de H+.
Mecanismo de Ação
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Regulação da Secreção
4 fatores que estimulam:
O aumento da concentração de íons potássio no líquido extracelular aumenta significativamente a secreção de aldosterona;
A maior atividade do sistema renina-angiotensina também aumenta acentuadamente a secreção;
O aumento da concentração de íons sódio reduz levemente a secreção;
O ACTH formado pela adenohipófise é fundamental para a ocorrência da secreção de aldosterona, no entanto não exerce muita influência sobre o controle da taxa de secreção.
Regulação da Secreção
A ausência de secreção de aldosterona reduz amplamente a reabsorção tubular renal de sódio e, consequentemente, permite que íons sódio, cloreto e água sejam eliminados pela urina em grande quantidade;
À medida que o líquido extracelular vai sendo esgotado, o volume plasmático cai, a concentração de hemácias aumenta, o débito cardíaco diminui e o paciente morre por choque. O óbito ocorre em paciente não tratado entre 4 dias e 2 semanas após a interrupção da secreção de mineralocorticóides.
Glicocorticoides
Possuem uma função na vida, tanto quanto os mineralocorticoides. 
Estímulo: Estresse físico, mental e exercício físico intenso.
Pelo menos 95% da secreção dos glicocorticoides é de secreção de cortisol. (hidrocortisona). E uma pequena, porém também significativa, atividade glicocorticoide se deve pela corticosterona. 
Carboidratos
Estimulo da Gliconeogênese: efeito mais importante; 
Redução da utilização celular de Glicose;
Elevação da concentração de Glicose sanguínea: Diabetes Adrenal.
Proteínas
Redução das Proteínas Celulares; 
Aumento da concentração plasmática e hepática;
Elevação dos aminoácidos (aa) sanguíneos, redução do transporte de aa para as células extra-hepáticas e aumento do transporte para as células hepáticas.
Lipídios
Mobilização de Ácidos Graxos; 
Obesidade causada por excesso de Cortisol;
Inflamação
Alguns dos diferentes tipos de estresse que aumentam a liberação de cortisol são os seguintes:
Trauma, praticamente de qualquer tipo;
Infecção;
Calor ou frio intensos;
Injeção de norepinefrina e outras drogas simpatomiméticas;
Cirurgia;
Injeção de substâncias necrosantes sob a pele;
Restrição dos movimentos de um animal;
Praticamente qualquer doença debilitante.
Inflamação
Liberação de histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas, prostaglandinas, leucotrienos;
Edema;
Eritema;
Calor;
Infiltração leucocitária (diapedese);
Crescimento de tecido fibroso contribuindo para o reparo do tecido.
Inflamação
Quando o cortisol é secretado ou injetado, ocorrem dois efeitos Anti-inflamatórios básicos:
Bloqueio dos estágios iniciais do processo inflamatório antes mesmo do inicio da inflamação;
Se a inflamação já se iniciou, a rápida resolução da inflamação e o aumento da velocidade de regeneração. 
Inflamação
Cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos;
Reduz a permeabilidade dos capilares;
Reduz tanto a migração de leucócitos para a área inflamada quanto à fagocitose das células lesadas;
Suprime o Sistema Imune (Imunossupressor);
Atenua a febre;
Aumenta taxa de regeneração do tecido lesionado.
Inflamação
Cortisol bloqueia a resposta inflamatória a reações alérgicas;
Efeito sobre células sanguíneas e sobre a imunidade em doenças infecciosas.
Mecanismo de Ação
Regulação da Secreção
ACTH estimula a secreção de Cortisol;
A secreção de ACTH é controlada pelo Fator Liberador de Corticotropina no Hipotálamo (CRF);
ACTH estimula as células adrenocorticais a produzir esteroides pelo fato dele aumentar o Monofosfato Cíclico de Adenosina (AMPc).
Regulação da Secreção
O estresse fisiológico também aumenta a secreção de ACTH;
Feedback Negativo.
Regulação da Secreção
Androgênios Adrenais
São hormônios sexuais masculinos moderadamente ativos (efeito fraco em humanos);
O mais importante é a desidroepiandrosterona;
São secretados pelo córtex adrenal, especialmente durante a vida fetal;
Progesterona e estrogênios (hormônios fem.), são secretados em pequenas quantidades;
Efeitos leves em mulheres, agindo no crescimento de pelos pubianos e axilares;
É possível que parte do desenvolvimento precoce dos órgãos sexuais masc., resulte da secreção, na infância, dos androgênios adrenais.
Doença de Addison
 Incapacidade do córtex adrenal de produzir hormônios adrenocorticais - causado por atrofia primária do córtex adrenal. Cerca de 80% dos casos, a atrofia é causada por auto-imunidade contra o córtex. Hipofunção adrenal também é frequentemente causada por destruição tuberculosa das adrenais ou por invasão do córtex por câncer;
 Primeiramente descrita em 1855 por Thomas Addison, a causa mais comum: tuberculose;
 Afeta: + mulheres do que homens, 
 Ocorrência 127/1 milhão – mulheres;
106/1 milhão – homens;
Doença de Addison
Insuficiência adrenal primária ou doença de Addison;
Insuficiência adrenal secundária: deficiência na secreção hipofisária do principal fator trófico adrenal, o ACTH;
Uma diferença importante entre as duas formas de IA é que a deficiência de mineralocorticóide está presente apenas na IA primária;
Doença de Addison
Etiologia
Atualmente a maioria dos casos é de etiologia autoimune, podendo ocorrer isoladamente ou associados a outras endocrinopatias autoimunes, caracterizando as síndromes poliglandulares (SPAs) dos tipos I e II;
Pode ser causada por infecções fúngicas (histoplasmose), bacterianas (tuberculose), virais (vírus da imunodeficiência adquirida, citomegalovírus), metástases adrenais (carcinoma de pulmão, rim e mama), adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X;
Patogênese
Na fase ativa, existe um infiltrado celular molecular, composto por linfócitos, plasmócitos e macrófagos. Linfócitos T (CD4+) desempenham um papel crítico, destruindo células do córtex adrenal através do linfócito T (CD8+);
Na fase tardia, ocorre a liberação de citocinas pelos linfócitos CD4+ e a geração de radicais livres de oxigênio, aumentando a destruição tecidual.
Diagnóstico
A inespecificidade dos sintomas e sinais da insuficiência adrenal crônica muitas vezes retarda o diagnóstico da DA; 
Exames laboratoriais de rotina e testes específicos, como a dosagem de ACTH, atividade plasmática de renina (ARP) e estímulo com ACTH1-24 (principal teste para diagnóstico de insuficiência adrenal primária);
Diagnóstico
A análise histopatológica fornece o diagnóstico de certeza da etiologia auto-imune da DA (biópsia glandular é raramente realizada na prática clínica, por ser um procedimento invasivo);
Achados tomográficos ou de ressonância magnética de glândulas suprarrenais normais ou com volume reduzido e sem calcificações diferenciam DA. de etiologia autoimune de outras etiologias;
Diagnóstico
Cortisol plasmático basal: O primeiro teste a ser realizado entre 8 e 9 horas da manhã. Valores menores ou iguais a 3 µg/dL são consistentes com o diagnóstico de IA, enquanto valores maiores ou iguais a 19 µg/dL excluem o diagnóstico;
Teste de tolerância a insulina (ITT): É tido como o teste padrão-ouro na avaliação da suspeita de Insuficiência adrenal secundária, uma vez que a hipoglicemia é um potente ativador do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal;
Diagnóstico
Diagnóstico
Sinais Clínicos
Hiperpigmentação mucocutânea (importância no diagnóstico);
MSH estimula os melanócitos: conteúdo de melanina;
Linhas/dobras das palmas das mãos, mamilos, axila, pescoço, mucosa oral (gengiva), cicatrizes recentes;
Fraqueza progressiva e astenia;
Sinais Clínicos
Distúrbios gastrointestinais são comuns e incluem anorexia, vômitos, perda de peso e diarreia;
A hipotensão pode levar a síncopes e podem ocorrer hipoglicemias;
Avidez por sal;
A DA pode estar associada a outras doenças autoimunes, como o hipotiroidismo, a diabetes tipo 1, o hipogonadismo, o vitiligo, etc.
Sinais Clínicos
Sinais Clínicos
Efeitos
Deficiência de Mineralocorticoides;
Deficiência de Glicocorticóides: a perda da secreção de cortisol torna impossível a normalização da concentração sanguínea de glicose entre as refeições, em pacientes com doença de Addison, pois estes não são capazes de sintetizar quantidades suficientes de glicose através da gliconeogênese;
Efeitos
Pigmentação por Melanina: característica de pacientes com a doença de Addison é a pigmentação por melanina das mucosas e da pele. Esta melanina não se deposita uniformemente, ocasionando manchas.
Tratamento
Principalmente pela terapia de reposição hormonal, na qual hidrocortisona (cortisol) é administrada via oral, com o objetivo de suprir o déficit decorrente da falência adrenal; A dose habitual é de 20-30 mg de hidrocortisona por dia dividida por três doses ou de outro corticosteróide em dose equivalente;
O tratamento com mineralocorticoide (fludrocortisona) deve ser feito com o objetivo de normalizar a volemia e corrigir os distúrbios de sódio e potássio. A dose de manutenção é normalmente de 0,1 mg/dia.
Tratamento
Síndrome de Cushing
Hipersecreção
pelo córtex adrenal causa uma cascata complexa de efeitos hormonais. A maior parte se deve a quantidade anormal de cortisol, mas a secreção excessiva de androgênios também pode causar. 
HIPERCORTISOLISMO
Adenomas da hipófise anterior que secretam uma grande quantidade de ACTH, causa hiperplasia adrenal e secreção excessiva de cortisol;
Função anormal do hipotálamo, que resulta em altos níveis de hormônio liberador de Corticotropina (CRF), o qual estimula a secreção de ACTH;
Secreção ectópica de ACTH por um tumor em alguma outra parte do corpo, como um carcinoma abdominal;
Adenomas do córtex adrenal. 
Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing: Manifestações clínicas do Hipercortisolismo por qualquer causa;
Doença de Cushing: Reservado a secreção excessiva de ACTH por tumores corticotrópicos Hipofisários. 
Doença de Cushing
A secreção excessiva de ACTH resulta em hiperplasia cortical Supra-Renal. E pode ser resultante de:
Produção Ectópica de ACTH;
Hipersecreção Primária de ACTH;
Produção Ectópica de CRF.
Síndrome de Cushing
Carcinoma e Adenoma Supra-Renal;
Administração Crônica de Corticosteroides;
Hiperplasia Micronodular Bilateral do Córtex Supra-Renal (Doença Adenocortical Nodular Pigmentada Primária).
Etiologia
A secreção excessiva de ACTH é a causa mais comum da Síndrome e se caracteriza pelos altos níveis plasmáticos de ACTH e cortisol. A superprodução primária de cortisol pelas adrenais é responsável por 20 a 25% dos casos clínicos de Síndrome de Cushing, estando geralmente associada a níveis reduzidos de ACTH devido a inibição por feedback da secreção de ACTH pela hipófise anterior, causada pelo cortisol. 
Etiologia
Etiologia
Diagnóstico
Diagnóstico
Diagnóstico
Administração de grandes doses de Dexametasona, um glicocorticoide sintético, pode ser usada para distinguir a Síndrome de Cushing dependente de ACTH da independente de ACTH. 
Dependente: Superprodução de ACTH devido um adenoma hipofisário secretor ou a disfunção hipotalâmica-hipofisária. Até mesmo grandes doses de Dexametasona geralmente não suprimem a secreção de ACTH.
Não dependente: Superprodução adrenal primária de cortisol geralmente apresentam níveis baixos ou indetectáveis de ACTH. 
Diagnóstico
Esse teste da Dexametasona, mesmo sendo amplamente utilizado, pode apresentar diagnóstico incorreto, porque alguns tumores hipofisários secretores de ACTH respondem a Dexametasona com a supressão da secreção de ACTH. Portanto, esse teste é geralmente considerado um primeiro passo no diagnóstico diferencial da S.C.
Diagnóstico
Sinais Clínicos
A síndrome também pode ocorrer quando grandes doses de glicocorticoides são administrados por longos períodos por motivos terapêuticos (Artrite Reumatoide) e com isso podem desenvolver alguns sintomas clínicos da Síndrome de Cushing.
Mobilização de gorduras da parte inferior do corpo e sua deposição concomitante nas regiões torácica e epigástrica, gerando uma aparência de “giba de búfalo”.
Aparência edematosa da face, e a potência androgênica de alguns hormônios as vezes causa Acne e Hirsutismo (crescimento excessivo de pêlos na face) – Lua Cheia.
80% dos pacientes apresentam hipertensão, devido aos efeitos Mineralocorticoides leves do cortisol.
Sinais Clínicos
Sinais Clínicos
Sinais Clínicos
Sinais Clínicos
Efeitos
Metabolismo de Carboidrato e Proteínas
Aumenta concentração de Glicose Sanguínea (até 200mg/dL);
Aumento da Gliconeogênese e Redução da utilização da Glicose;
Ampla depleção proteica (exceto fígado);
Supressão do Sistema Imune (óbito por infecções);
Redução das Fibras Colágenas;
Osteoporose Intensa.
Tratamento
Remoção do tumor adrenal ou redução da secreção de ACTH;
Hipófise hipertrofiada ou até mesmo pequenos tumores hipofisários que secretam um excesso de ACTH podem ser removidos por cirurgia ou destruídos por radiação. 
Drogas que bloqueiam a esteroidogenese ou que inibem a secreção de ACTH.
Se a secreção de ACTH não puder ser facilmente reduzida, o único tratamento satisfatório geralmente é a adrenalectomia bilateral parcial (ou total), seguida pela administração de esteroides adrenais para compensar qualquer insuficiência que se desenvolva.
Tratamento
Tratamento
Drogas inibidoras da Esteroidogênese Adrenal
Tratamento
Agentes Neuromoduladores da Secreção Hipofisária de ACTH: São medicamentos, os quais terão seu mecanismo de ação na Hipófise, controlando a secreção de ACTH.
Drogas antagonista dos receptores dos glicocorticoides: Mifepristone. Sua principal indicação seria em situações de urgência, quando se pretende bloquear rapidamente a ação do cortisol sobre seu receptor. 
 
Tratamento
Antigamente, a mortalidade de 5 anos para a Síndrome de Cushing era de 50%, porém agora o prognostico é consideravelmente melhor. 
Com exceção do caso de ACTH ectópico e do carcinoma Supra-Renal, na qual os pacientes morrem do Câncer e não do Hipercortisolismo, a Síndrome de Cushing é altamente curável.
Tratamento
Tratamento
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