Drogas Colinérgicas e anticolinérgicas

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ÉÉDROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E
ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS 
1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA 
2. Histórico
3. Definição
4. Síntese e Liberação da ACh
5 Cl ifi ã5. Classificação 
- Tipo de Receptor
- Mecanismo de Ação das Drogas
6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
SNA - Divisão Anatômica
S N C S N P
C ÓR
G
T
G
Ã
O
L
S N S
E
FL F
E
T
S O
R
SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore
S N C
ACh
Rec. Musc 
ACh 
ACh 
NorRec NicotSNP 
NorRec. Nicot
ACh
Rec. Adren (, ) 
Rec Musc
SNS 
ACh 
ACh
ACh 
Rec. Musc 
ACh 
ACh 
Rec Nicot
SE S áti ACh
Rec. Nicot 
SE Somático ACh 
Rec. Nicot 
HISTÓRICO
• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais 
• 1900 - Reid Hunt:  PA colina
1906 T H t ACh 100 000 i
1900 Reid Hunt:  PA  colina
• 1906 - Taveau e Hunt: ACh  100.000 vezes mais 
ativa na diminuição da PA
• 1914 - Dale: receptores colinérgicos
di il d i l it/f t / f t / it 1 ht: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm
Amanita muscaria
:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html
Nicotiana tabacum
Drogas que mimetizam
COLINÉRGICOS
Drogas que mimetizam 
os efeitos da ACh
Drogas que 
ANTICOLINÉRGICOS
g q
antagonizam os 
efeitos da AChefeitos da ACh
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA
ACETILCOLINA
colina
AcCoa colina
Transportador de colina
Síntese
CAT
AcCoa
CoA ACh
colina
Síntese 
da TransportadorAcetilcolina
AChAcetilcolina ACh
exocitose
ACh
exocitose
ACh
P AP A
d l i ã
Ca2+
despolarização
Sinapse Colinérgica Ca2+Sinapse Colinérgica-
Liberação da ACh ACh
Ca
(+)
Liberação da ACh exocitose
ACh
Destino da ACh
Acetilcolina
exocitose
ACh
exocitose
ACh
Rec Musc
ACh
Colina
+
acetato AChE
Rec. Musc.
ACh
Rec. Musc.
acetato
Rec.
NicotCoração
TGI
Glânds
Nicot.
RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS 
SUBTIPOS DE RECEPTORESSUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOSMUSCARÍNICOS
Ações da Acetilcolina
Receptores Muscarínicos
M SNC
Estômago
M 1
M1
ACh
PLC
Gq
ACh
ACh ACh
PLC
IP Ca
2+
IP3
DAG
Excitação
Secreção HClSecreção HCl
Ações da Acetilcolina
Coração
Receptores Muscarínicos
M Coração
Pré-sinapse
M2
M2M2
ACh
Ca2+
AC AMPcGi
ACh ACh ACh Ca
2+
cond K+
(-)
cond.K
Hiperpolarização
Inibição neuralInibição neural
Inibição cardíaca
Ações da Acetilcolina
Receptores Muscarínicos
M Glândulas
Músc. Liso
Cél endotelial
M 3
M3
Cél. endotelial
PLC
ACh Gq
IP3 C 2+
ACh
ACh ACh
3
DAG Ca2+
Secreção
ContraçãoContração
Síntese NO
MECANISMOS 
MOLECULARES
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GÂNGLIOS 
AUTÔNOMOS
DESPOLARIZAÇÃO IP3/DAGM1 AUTÔNOMOS
SNC 
Ç
DESPOLARIZAÇÃO
IP3/DAG
Ca
2+
M2 CORAÇÃO
DESPOLARIZAÇÃO
DURAÇÃO DE AÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
AMPc
2 VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
FORÇA CONTRÀTIL
K+
M3
MÚSCULO
LISO
GLÂNDULAS 
SECRETORAS
CONTRAÇÂO
SECREÇÂO
IP3/DAG Ca
2+
M4
M IP /DAG Ca
2+
AMPc K+
M5 IP3/DAG Ca
CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS
• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos
nicotínicos- nicotínicos
2) INDIRETOS - anticolinesterásicos)
É•ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos
COLINÉRGICOS DIRETOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Ésteres de colina: - acetilcolina1) Ésteres de colina: - acetilcolina
- metacolina
- betanecol- betanecol
- carbacol
2) Alcalóides: - pilocarpina2) Alcalóides: pilocarpina
- muscarina 
ACETILCOLINA E ÉSTERES 
DE COLINADE COLINA
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADEÇ
ACETILCOLINA
CH
CH3 C O CH2 CH2 N CH3
O CH3
+
CH3GRUPO ÉSTER
GRUPOAMÔNIOGRUPO AMÔNIO
QUATERNÁRIO
Acetilcolina
CH3O
CH3NC +
H3C
CH3
O
Grupo amônioGrupo éster
3
p
quaternário
Grupo éster
 grupos substituinteshidrólise pela 
afinidade por receptores nicotínicos
p
colinesterase
0 CH3
CH3 C O CH CH2 N CH3
+
CH CH3
CH3
METILCOLINA
C O CH CH N CH
+
CH3O
NH
CARBACOL
C O CH2 CH2 N CH3
CH3
NH2
CARBACOL 3
CH3O
+
NH2 C O CH CH2 N CH3
CH3CH3
BETANECOL
33
ALCALÓIDES 
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
CH CH
O C
H5C2
CH2
CH2 C N CH3
HC CH
CH
O
2
N
PILOCARPINA
H2C
CH
C C OCH3
O
H2C CH2
N
ARECOLINA
CH3
HO
CH3
CH
CH
CH2
CH
HO
H3C CH2 N
+
O
CH3
CH3
MUSCARINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
•
•
VASODILATAÇÃO
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
•
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO
Ó•EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
•
•
AUMENTO DO TONO
AUMENTO DA PERISTALSE 
• AUMENTO DAS SECREÇÕES 
•
•
AUMENTO DA PERISTALSE
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA
•
Ç
AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL
Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos
Miose e cont. músculo ciliar   PIO,
 lacrimejamento lacrimejamento
Bradicardia,  FC, vasodilatação   PA
Broncoconstrição,  secreçõesç ç
Contração musculatura lisa visceral
(intestino, bexiga),  peristaltismo,
 secreções 
Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos
 Glaucoma
Pilocarpina (amina 3ária)Pilocarpina (amina 3 )
 Esvaziamento vesical
Carbacol, Betanecol,
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos
 PA PA
Bradicardia
Cólicas do TGI 
 secreção glandular
COLINÉRGICOS INDIRETOS
COLINÉRGICOS INDIRETOS
Anti-colinesterásicos
reversíveis :
- edrofônio
- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)
irreversíveis :
- organofosforados
inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)( p )
gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
ANTICOLINESTERÁSICOS
REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio
2) Média Duração - Carbamatos
IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados
(diflos; ecotiofato)
MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE
AChE
Local
esterático
Local
aniônico
N
Ex.:Acetilcolina
N
N
His
HO COO-
acetato
colina
Ser Glu
colina
esterático
Local
MECANISMO DE AÇÃO DOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
Ex.: fisostigmina
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
(derivado carbamato)
GrupoGrupo 
carbamil
HO COO-
Local Local
Ser Glu
esterático aniônico
MECANISMO DE AÇÃO DOS 
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
E Difl
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
Ex.: Diflos
(organofosforado)
PP
HO
Ser
Local
esterático
f f il d
Ser
fosforilado
Mecanismo de recuperação da 
AChE l lid iAChE pela pralidoxima
+
Principais Efeitos Anticolinesterásicos
Miose e cont. músculo ciliar   PIO,
 lacrimejamento
 FC,  força, vasodilatação   PA
Broncoconstrição  secreçõesBroncoconstrição,  secreções
Contração musculatura lisa visceral
(intestino bexiga)  peristaltismo(intestino, bexiga),  peristaltismo,
 secreções 
Principais Efeitos AnticolinesterásicosPrincipais Efeitos Anticolinesterásicos
- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão
 inconsciência
- JNM Fasciculações;  tensão de tremor paralisia- JNM Fasciculações;  tensão de tremor  paralisia
 parada respiratória
- Gânglios Estimulação  bloqueio
Usos Clínicos Anticolinesterásicos
 Glaucoma
fisiostigmina / ecotiofato
 Anestesia
fisiostigmina / ecotiofato 
 Anestesia 
neostigmina
(reversão de bloqueador neuromuscular)
 Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, 
falência da transmissão NM)
edrofônio / neostigmina/ piridostigmina
 Veterinária  ectoparasiticidas e antihelmínticos
organofosforadosorganofosforados
Exemplos de Organofosforados
-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX
“Gases dos Nervos”
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos
Potente inativador irreversível;
Gases dos Nervos
Potente inativador irreversível;
Inalação e absorção pela pele ; SNC
- Paration
Inseticida agrícola 
Envenenamentos acidentaisEnvenenamentos acidentais
Absorção pelas mucosas e pele
- Malation
Inseticida de rápida detoxicação
P l i õ éPulverizações aéreas
Intoxicação por Organofosforadosç p g
- Causa: Exposição à inseticidasp ç
Gases bélicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotensão
dificuldades respiratórias sudorese
salivação miose 
micção e diarréia incont. Cólicas
 excitação, convulsão, fasciculações e 
parada respiratória
Intoxicação por OrganofosforadosIntoxicação por Organofosforados
Procedimentos:
V til ã tifi i l- Ventilação artificial
- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico
- Recuperação da enzima com pralidoxima
- Reforço adrenérgico
- Anticonvulsivante
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
ÓHISTÓRICO
• Idade Média: Envenenamento
•1831 - Mein: Isolamento da atropina
• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos 
cardíacoscardíacos
• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar1872 Heidenhain: Inibição da secreção salivar
FONTES
Atropa belladonna Datura stramonium
Hyoscyamus niger Scopolia carniolica
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Alcalóides (atropina, escopolamina)
2) Antagonista com estrutura quaternária 
(Ipratrópio, tiotrópio) 
3) Antagonistas com estrutura de amina terciária
(tropicamida e ciclopentolato)
4) Antagonistas seletivos (pirenzepina) 
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOSANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarínicos :
Atropina (Atropa belladonna)Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
Tropicamida
aminas 3árias
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrópio  amina 4áriaIpratrópio  amina 4ária
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
N
CH3
O CH2OH
O C CH
N
CH3
ATROPINA
N
O CH2OHO
O C CH
ESCOPOLAMINA
MECANISMO DE AÇÃO
ATROPINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA
•AMNÉSIA
• EUFORIA
•MIDRÍASE
CICLOPLEGIA• CICLOPLEGIA
INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
• BRONCODILATAÇÃO
• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE 
GASTRINTESTINAL
• RESSECAMENTO 
DA BOCA E PELE
Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico
Midríase (dilatação das pupilas)
Cicloplegia (paralisia da acomodação)Cicloplegia (paralisia da acomodação)
Taquicardia
Broncodilatação,  secreções
Relaxamento musculatura lisa visceral
(intestino, bexiga),  peristaltismo,
 secreções 
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
 Dilatação da pupila
tropicamida, ciclopentolato
 Tratamento de bradicardia sinusal
atropinaatropina
 Asma
ipratrópio
 Pré anestesia
atropina, hioscinap
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
  secreção ácida gástrica 
pirenzepinap e ep a
Relaxamento musculatura lisa
hioscina, diciclomina
 cinetose cinetose
hioscina
 Parkinsonismo
benztropina
Efeitos colaterais
Antagonistas Muscarínicos
 PIO e ciclopegia PIO e ciclopegia
Retenção urinária e constipação
Taquicardia
I ibi ã d õInibição das secreções
Intoxicação por Atropa ç p p
belladona
Taquicardia
 temperatura corporal
Boca seca
Midríase e visão embaçadaç
Constipação e retenção urinária
SNC  excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão
alucinações e delírioç
coma
Morte por parada respiratória
Tratamento
Impedir absorção intestinal
Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)
Diazepam (sedação e controle das convulsões)p ( ç )
Ventilação artificial
Compressas com gelo ou álcool
ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS
Drogas que interferem Hemicolínioog s que e e e
com a Síntese e (-)
CAT
AcCoa colinaLiberação de Ach colina
CAT
CoA ACh
ACh
ACh
vesamicol
(-)
ACh
ACh
vesamicol
Toxina
(-)
ACh Toxina botulínica
Receptor nicotínicoReceptor nicotínicoReceptor nicotínico Receptor nicotínico 
(Ach)(Ach)( )( )
Nicotiana tabacum
Curandeiros indígenas -Curandeiros indígenas 
enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - cura de úlcera na perna
Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha 
Maria Catarina de MédicisMaria Catarina de Médicis
Batizada de Nicotiana em 
homenagem a Jean Nicothomenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens 
Trinidad Tobagum - terras descobertas
por Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado por
nativos para aspirar fumaça
Estimulantes ganglionares
 Nicotina
 Sistema cardiovascular
 Vasoconstrição taquicardia e  PA Vasoconstrição, taquicardia e  PA
 SNC
  estimula CNS (euforia)
 E ti l ô it Estimula vômito
  Aminoácidos excitatórios (prazer)(p )
Estimulantes ganglionares
 Nicotina
 TGI
  gânglios parassimpáticos  gânglios parassimpáticos
  motilidade 
 Diarréia
 ½ id ó i l ã 2 h ½ vida após inalação 2 hs
simpáticoGlândulas simpático
Mm ciliar parassimpático
Olhos
Glândulas 
Iris parassimpáticoOlhos
parassimpático
simpático
parassimpáticobexiga parassimpáticobexiga
parassimpáticoTGI
Efeitos Bloqueadores Ganglionaresq g
ciclopegia 
OLHOS
CORAÇÃO
midríase
taquicardiaCORAÇÃO taquicardia
TGI Motilidade e 
Secreções
ARTERÍOLAS
GLs. SALIVAR
ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão 
(postural)
SUDORÍPARA
BEXIGA
Xerostomia
ANHIDROSE
RetençãoBEXIGA Retenção 
urinária
Como foi visto, essa é uma parte da 
Farmacologia muito vasta e de importância 
f d l li ifundamental, tanto clinicamente quanto na 
área da pesquisa onde estudos muito atuaisárea da pesquisa, onde estudos muito atuais 
tem focado seu emprego em doenças como e oc do seu e p ego e doe ç s co o
o Alzheimer, dentre outras.