Patologia 4 (laís)

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Distúrbios do Crescimento, da Diferenciação e da Multiplicação Celular
Classificação e Nomenclatura:
1. Alterações do Volume Celular:
Hipertrofia (trophos = nutrição): aumento do volume das células, sem aumento no número de células, decorrente de um estímulo ou de um aumento da nutrição = aumenta da síntese de seus constituintes básicos (aumento de volume) e aumento do metabolismo (das funções celulares). Ocorre em órgãos que respondem aos estímulos de crescimento celular, aumentando o volume. Ex.: Tecido Adiposo.
Hipotrofia (ao contrário): diminuição do volume da célula (o número de células é o mesmo), com uma função reduzida dessa célula.
2. Alterações da Taxa de Divisão Celular:
Hiperplasia (plasis = formação): aumento do número de células, sem aumento do volume das mesmas, decorrente do aumento da taxa de divisão celular acompanhada de diferenciação celular normal.
Hipoplasia (ao contrário): diminuição acentuada do número de células (o tamanho e o volume destas células é o mesmo) num determinado órgão que foi estimulado de maneira correta e fazendo com que este estímulo promova a perda do número celular.
3. Alterações da Diferenciação Celular:
Metaplasia (meta = variação, mudança): células de um tecido modificam seu estado de diferenciação normal.
Definição de Aula: é a mudança de um tecido normal por um estímulo que o obriga a se modificar para um outro tecido normal mais resistente, visando defender de uma agressão. 
Ex.1: epitélio do ectocérvice do colo uterino (epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado) transforma-se em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. Isso ocorre devido a muito contato com as agressões do meio externo (agentes biológicos, processos inflamatórios repetitivos, etc). O mesmo ocorre no esôfago devido à exposição constante a alimentos quentes.
Ex.2: epitélio do endocérvice do colo uterino (epitélio simples cilíndrico produtor de muco) transforma-se em epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado.
Ex.3: epitélio dos brônquios (epitélio pseudo-estratificado ciliado com células caliciformes) transforma-se em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado ou não, no pulmão de fumantes.
4. Alterações do Crescimento e da Diferenciação Celular:
Displasia (dys = imperfeito, irregular): proliferação celular com perda ou redução de diferenciação celular.
Definição de Aula: capacidade que a célula apresenta de se diferenciar em uma célula mais jovem com menor capacidade de diferenciação, ou seja, de amadurecimento. Proliferação da célula sem a sua maturação natural, passando a ser estimulada a retroceder para um tecido imaturo. É uma lesão que necessita de cuidados específicos, caso contrário, pode se transformar.
Neoplasia (neo = novo): proliferação celular autônoma, com perda de diferenciação celular e com finalidade única de se dividir, multiplicar e se propagar (metástase). Na benigna, ainda tem-se um controle pequeno da divisão.
5. Outros Distúrbios:
Agenesia: um órgão ou parte dele (ou parte de um tecido) não se forma.
Aplasia: órgão se forma, mas depois de um tempo desaparece, por ação de um estímulo específico.
Obs.: Aplasia = perda da função ou diminuição de um órgão, no popular, errôneo.
Atresia: não perfuração de órgãos tubulares (órgãos ocos), não formação da cavidade de órgãos ocos, devido à ausência de células que promovem a formação do lúmen. Ex.: órgãos do tubo digestivo; atresia de reto acompanhada por hipoperfuração anal. Indivíduo com atresia não chega a vida adulta.
Obs.: Estenose: estreitamento/colabamento de um órgão tubular já aberto.
Distrofia: doença degenerativa sistêmica.
Ectopia ou Heterotopia: presença de um tecido normal em localização anormal.
Hamartia: crescimento focal, excessivo, de determinado tecido de um órgão. Obs.: Tumores são chamados Harmatomas.
Coristia: erros locais do desenvolvimento em que um tecido normal de um órgão cresce em sítios onde normalmente não é encontrado. Ex.: proliferação de cartilagem no pulmão longe da parede brônquica.
Do ponto de vista replicativo, as células são divididas em:
Lábeis estão em constante renovação e se dividem continuamente para substituir as células destruídas fisiologicamente. Ex.: células do epitélio de revestimento e do epitélio glandular, além das células hematopoéticas.
Estáveis são capazes de proliferar quando estimuladas. Ex.: células parenquimatosas dos órgãos glandulares (fígado e pâncreas), células mesenquimais (fibroblastos e células musculares lisas), astrócitos e células endoteliais.
Ex. de Aula: remoção do pulmão esquerdo: pulmão direito entra em hipertrofia e hiperplasia.
Perenes já atingiram o estágio de diferenciação terminal e não se dividem mais após o nascimento. Ex.: células musculares estriadas e células do tecido nervoso.
Capacidade de Regeneração:
Tecido formado por Células Lábeis (baço) ou Estáveis – Tecido pode sofrer Hiperplasia ou Hipoplasia.
Tecido formado por Células Perenes (coração, encéfalo) – Tecido pode sofrer Hipertrofia ou Hipotrofia.
*algumas células estáveis podem ter os dois tipos.
Hipotrofia
Conceito: diminuição do volume das células por um estímulo, sem diminuição do número de células.
Obs.: A redução do volume (por anabolismo) pode ser acompanhada por redução do número de células (por apoptose).
Obs.: essa hipotrofia tem um limite, não chegando ao desaparecimento do órgão.
Etiopatogênese (Tipos de Hipotrofia):
Fisiológica:
Indivíduo Sedentário: hipotrofia muscular (das células musculares esqueléticas).
Indivíduo Senil: todos os órgãos e sistemas reduzem suas atividades metabólicas por um processo natural (inevitável), atingindo um novo estado de equilíbrio.
- menor produção hormonal: hipotrofia esquelética, hipotrofia do útero, etc.
Patológica:
Inanição: menor oferta de nutrientes. Ex.: Células do Tecido Adiposo.
*neste caso, as células musculares, se não nutridas, podem ser eliminadas, portanto, não ocorre hipotrofia.
2. Desuso. Ex.: Músculos Esqueléticos imobilizados por aparelhos ortopédicos.
3. Compressão. Ex.: Pressão exercida por lesão expansiva, como tumores, cistos, aneurismas, processos inflamatórios demorados.
4. Obstrução Vascular (baixo fornecimento de O2 e nutrientes) por aterosclerose, trombo parietal, inflamação acentuada principalmente em diabéticos. Ex.: Obstrução da artéria renal causa hipotrofia do rim.
5. Substâncias Tóxicas (bloqueiam sistemas enzimáticos e produção de energia). Ex.: Intoxicação por Chumbo (saturnismo).
6. Hormônios. Ex.: Deficiência de Hormônios Somatotrófico ou Tireoidianos (generalizada) e Gonadotrofinas (específica de gônadas).
7. Denervação. Ex.: Perda da estimulação nervosa resulta em hipotrofia muscular.
8. Inflamações Crônicas.
Quadro Anatômico:
Macroscopia:
- órgão diminuído de tamanho, volume e peso.
- coloração castanha ou escura.
- vasos sanguíneos tortuosos (em zigue-zague) já que eles não sofreram hipotrofia, ou seja, a redução do tamanho do órgão não foi acompanhada pela redução do comprimento do vaso sanguíneo, que fica tortuoso, para caber no órgão com tamanho reduzido (hipotrofiado).
Microscopia:
- aparente aumento do número de vasos sanguíneos decorrente do corte transversal de vasos sanguíneos tortuosos.
- fibrose do ex-vácuo, ou seja, tecido conjuntivo fibroso e substância fundamental amorfa passam a preencher o espaço gerado a partir da redução do volume das células. Tal fato aparece mais próximo aos vasos, que não diminuem de tamanho.
Consequências: são muito variadas e dependem do setor atingido, da sua intensidade e do contexto dentro do qual acontece.
- por desuso por gesso: depois de tirar, volta como era antes.
- inanição: depois de voltar a alimentar, volta como antes.
- inervação: até o momento, é um quadro irreversível.
- compressão vascular: retirada a causa, ocorre o retorno do processo
- intoxicação por chumbo: não é eliminado, por ser um metal pesado, portanto, permanece a hipotrofia, sendo irreversível.Evolução: é reversível, volta ao normal com a retirada do estímulo.
Hipertrofia
Conceito: aumento do volume das células, sem aumento do número de células.
Obs.: O aumento do volume pode levar a um aumento do número de células. Ao atingirem determinado volume, as células tendem a se dividir ou liberar estímulos que induzem células-tronco a se diferenciar para as células hiperestimuladas.
Requisitos ou Exigências: condições e elementos para que a hipertrofia ocorra, além do estímulo.
- estímulo adequado para determinado tipo de célula – adaptação a uma sobrecarga de trabalho (a um estímulo).
Ex: para células nervosas, o estímulo tem que ser elétrico.
Ex2: para células musculares, o estímulo tem que ser um peso.
- fluxo sanguíneo suficiente – fornecimento de O2 e nutrientes aumentado. *se existir trombos, aterosclerose ou outras deficiências vasculares, não ocorre hipertrofia.
- integridade morfofuncional das células – organelas e sistemas enzimáticos íntegros, por isso, células degeneradas não hipertrofiam.
- integridade de inervação – tecido cuja atividade depende de estimulação nervosa só hipertrofia se a inervação estiver preservada. A inexistência de inervação leva à hipotrofia.
As hipertrofias também possuem limite, mesmo que o estímulo permaneça.
Etiopatogênese (Tipos de Hipertrofia):
Fisiológica: sem trabalho do indivíduo, não programada.
Exemplos:
- Na saída do feto para a cavidade uterina, exige que aconteça mais trabalho cardíaco, provocando uma hipertrofia curta (em tempo) até que ele tenha condição de bombear todo o volume circulatório sozinho (sem a circulação materna).
- Gravidez: hipertrofia da musculatura uterina, por estímulo hormonal naturais. Em torno de 3%, também ocorre hiperplasia, mas a hipertrofia predomina(que individualmente é muito pouco). 
- Lactação: hipertrofia das mamas, por estímulo hormonal (hipertrofia da adeno-hipófise) e por estímulo mecânico (sucção).
Patológica: com trabalho do indivíduo, por uma lesão ou por uma condição que estimula a hipertrofia.
Hipertrofia do Miocárdio (coração em cara de carneiro): sobrecarga do coração por obstáculo ao fluxo sanguíneo (RVP aumentada; estenose valvar) ou do volume de sangue (insuficiência valvar; shunt). lesão valvular leva a uma sobrecarga de modo que o coração tenta a cada vez retirar o resíduo de sangue que fica”reprezado”.
Obs normalmente a hipertrofia esta liga a uma célula perene que não tem grande quantidade de divisão.
Ex. de Aula: quadro inflamatório das válvulas cardíacas em uma valvulopatia bacteriana, cujo processo de cura por fibrose leva ao endurecimento da válvula, que é compensado pelo maior esforço cardíaco, que leva à hipertrofia do miocárdio.
Obs.: Apenas 3% das células musculares cardíacas são capazes de se dividir, levando à hiperplasia.
Hipertrofia da Musculatura Esquelética. Ex.: exercícios para enrijecer os músculos. Resposta em relação ao vencimento da sobrecarga. Normalmente tem-se uma resposta tb no coração contudo não ocorre em grande escala.
Obs; nada hipertrofia sem limite, assim muitas vezes a genética é que limita tal crescimento, assim uma hipertrofia do coração pode causar cardiopatia. A insistência pode causar degeneração.
*esta relacionada à genética do próprio indivíduo.
3. Hipertrofia da Musculatura Lisa da parede de órgãos ocos, na região a montante de um obstáculo: da musculatura da bexiga quando há obstrução por hiperplasia da próstata(tumor ou aumento do numero de glândulas) ou com a parede intestinal nas obstruções do tubo digestivo por neoplasias.
Explicação: neoplasia de esôfago, como precisa continuar a passar o bolo alimentar, ocorre hipertrofia da musculatura da porção anterior à neoplasia. O mesmo ocorre nas partes do intestino para tentar vencer a barreira. Também o crescimento da próstata, causa esforço na micção, o que leva à hipertrofia da parede da bexiga.
4. Hipertrofia de Neurônios: das células nervosas do plexo mioentérico a montante de estenose intestinal ou dos neurônios motores no hemisfério cerebral não-lesado em caso de hemiplegia.
5. Hipertrofia dos Hepatócitos: após estimulação por barbitúricos (aumento do REL).
Outro Exemplo: mulher diabética não-tratada grávida leva à hipertrofia do pâncreas, mais especificamente das Ilhotas de Langerhans, do feto, para compensar a baixa taxa de insulina da mãe.
Feto é um parasita pleno, que não produz nada aumentando as exigências de trabalho da mãe. 
Quadro Anatômico:
Macroscopia:
- aumento do tamanho, volume e peso.
- arquitetura básica mantida.
- aumento do fluxo de sangue e de linfa.
Microscopia:
- núcleo maior e mais evidente. Célula maior.
- a medida citoplasmática é vista apenas na microscopia eletrônica.
-cel mm= diâmetro aumentado
Obs.: O estímulo que leva à hipertrofia provoca aumento do material genético, podendo haver poliploidia (nas células perenes) ou multiplicação celular (em células lábeis ou estáveis).
Evolução:
- reversão: é reversível, volta ao normal com a retirada do estímulo, como no útero adquire suas dimensões normais por apoptose dos leiomiócitos, após o parto. O mesmo ocorre após o nascimento da criança, onde as células beta das ilhotas do pâncreas voltam ao normal.
- degeneração: quando o estímulo persiste, como na sobrecarga prolongada do miocárdio, as células hipertrofiadas sofrem apoptose, necrosando e o órgão pode entrar em insuficiência, já que todas as células possuem um limite, pois se trata de células perenes, que não se dividem.
- hiperplasia: ocorre em células lábeis (capacidade de divisão), que com o estímulo constante, se dividem.
Ex: 	estenose de válvula= coração com cara de carneiro
	Estenose de esôfago
	
Hipoplasia
Conceito: diminuição do número de células.
Etiopatogênese (Tipos de Hipoplasia):
Decorrente de: defeito de formação durante a embriogênese, diminuição do ritmo de renovação celular ou aumento de destruição das células.
Fisiológica:
Involução do timo a partir da puberdade e das gônadas no climatério.
Patológica:
1. Hipoplasia da Medula Óssea: por agentes tóxicos ou infecções, levando às anemias hipoplásicas.
2. Hipoplasia dos Órgãos Linfóides: na AIDS ou por uso de corticóides (destruição de linfócitos).
Quadro Clínico:
Macroscopia:
- diminuição do volume e do peso, arquitetura básica é mantida.
Consequências: dependem da localização e da intensidade.
Evolução: é reversível. Salvo as decorrentes de anomalias congênitas.
Hiperplasia
Conceito: aumento do número de células. Células normais que recebem estimulo e respondem se dividindo, o que ocorre de modo limitado.
Requisitos ou Exigências: só ocorre em órgãos com células lábeis ou estáveis.
- estímulo adequado – adaptação a uma sobrecarga de trabalho (a um estímulo), que leva à multiplicação das células.
- suprimento sanguíneo suficiente.
- integridade morfofuncional das células.
- inervação adequada.
Etiopatogênese (Tipos de Hiperplasia):
Decorrente de: aumento da proliferação celular com diferenciação normal ou retardo da apoptose.
Causas:
- aumento das exigências funcionais, hormonal, regenerativa e inflamatória.
 - aumento das exigências funcionais: remoção de um órgão duplo (p. ex. pulmão e rim) leva à hiperplasia compensatória ou Vicariante do órgão mantido.
Em 48h um rim consegue se modificar a nível de células tubulares, e compensar a perda do outro.
Quando se perde um testículo, om outro cresce e aumenta sua produção em 72 horas conseguindo tb compensar a perda. Nesse caso todas as linhagens de células sofrem hiperplasia.
Fígado: com a perda de uma parte do fígado, há uma resposta com perda da anatomia, contudo a hiperplasia recupera o numero de células e função de antes do trauma, por exemplo.
 - hormonal: situação: problema hepático, com lesão de hepatócitos (p. ex. cirrose) que prejudica a degradação e eliminação de hormônios, que tendem a se acumular. O acúmulo de estrógenos (tal como a estimulação pela hipertrofia da adeno-hipófise na gravidezda mulher) pode levar à hiperplasia das mamas nos homens. 
Podem estar relacionadas a doença (hipertireoidismo) ou não (ciclo menstrual, lactação[aumento do numero de glândulas ])
Alcoólatra: como o fígado esta prejudicado, nem todo o estrógeno é metabolizado causando aumento hiperplasia mamária. Ocorre tb em homens com câncer de próstata que tomam zoladex.
Ginecomastia: os hormônios na juventude até entrarem em equilíbrio provocam tal quadro.
 - regenerativa: no local de fratura óssea e de ruptura de nervo periférico até promover a união das partes (formação do calo ósseo(sinal de que ta colando) e neuroma da amputação, respectivamente). Explica tb o membro fantasma.
 - inflamatórias: inflamação gera a hiperplasia das células inflamatórias na medula óssea. Formação do tecido de granulação.
- congênitas: compensadora (feto com hipertrofia e conseqüente hiperplasia das células beta das Ilhotas na mãe diabética), hormonal (ex: excesso de GH) ou excesso de nutrição (da mãe, gera multiplicação das células do tecido conjuntivo adiposo).
Fisiológica:
Compensadora: rim após nefrectomia ou lesões graves do outro rim. Geralmente, coexiste hipertrofia celular.
Secundária à estimulação hormonal: útero na gravidez e mamas na puberdade e na lactação.
Patológica:
Regeneração hiperplásica dos hepatócitos na cirrose hepática.
Secundária à hiperestimulação hormonal (mais comuns):
1. Hiperfunção da Hipófise, levando à hiperplasia de glândulas-alvo. Ex.: Síndrome de Cushing = hiperplasia do córtex da supra-renal causada por adenomas ou hiperplasia da adenohipófise.
2. Hiperplasia Inflamatória da pele ou de mucosas: durante a recuperação do tecido lesado pode ocorrer produção exagerada de células, levando à hiperplasia do epitélio ou do conjuntivo.
Quadro Anatômico:
Macroscopia:
- aumento do volume e do peso.
- perda da arquitetura do órgão (arranjos nodulares).
Microscopia:
- invaginações para a luz do órgão.
O crescimento é limitado por mecanismos de controle da divisão celular.
Evolução: é reversível.
Pode ser confundida com uma neoplasia, na qual o crescimento celular é autônomo e independe da ação de um agente estimulador.
Metaplasia (mudança no crescimento)
Conceito: é a mudança de um tecido normal adulto e totalmente diferenciado para outro tecido normal adulto e totalmente diferenciado mais resistente. É um processo reversível, desde que tire o que levou à mudança.
Ex: epitélio vira outro epitélio devido a um estímulo, o qual quando retirado o tecido volta ao original
*É mudança de um tipo de tecido adulto (epitelial ou mesenquimal) em outro da mesma linhagem. (meta = mudança; plasia = crescimento)mudança
Decorrente de: inativação de alguns genes (cuja expressão condiciona a diferenciação do tecido que sofre metaplasia) e desrepressão de outros (que vão condicionar o novo tipo de diferenciação).
Tipos:
Epitelial: são as mais freqüentes no corpo humano. Um tecido epitelial se transforma em outro tipo de tecido epitelial.
- Metaplasia Escamosa: transformação de um epitélio que não é escamoso em epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado (ou escamoso ).
Ex.: transformação do epitélio da bexiga (epitélio de transição) em epitélio escamoso.
Ex.: transformação do epitélio dos brônquios (epitélio pseudo-estratificado ciliado com células caliciformes) em epitélio escamoso, principalmente em fumantes.
Ex.: transformação do epitélio do endocérvice (epitélio simples cilíndrico mucíparo que forma as glândulas endocervicais ) em epitélio escamoso (plano estratificado). Nesse caso o epitélio das glândulas está preservado.
		Jec: junção escamocolunar= um dos locais em que mais ocorre mudanças. Normalmente é decorrente de inflamações crônicas
*Metaplasia Escamosa Imatura: quando ainda se observa a presença dos dois tipos de tecido.
- Metaplasia Epidermóide = Leucoplasia (óide = semelhante): transformação de um epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. Mais comum em fumantes ou em indivíduos com próteses mal ajustadas.
Ex: na boca (epitélio plano estratificado não queratinizado) que se torna queratinizado, permanecendo uma placa brancacenta no local onde ocorreu esta metaplasia. 
Leucoplasia: tipo de metaplasia (de um epitélio escamoso não-queratinizado em queratinizado) com lesões que apresentam manchas brancacentas localizadas em mucosas.
Ex.: transformação do epitélio do ectocérvice (epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado) em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. Mais frequente em mulheres mais velhas pois os ligamentos que sustentam o útero relaxam assim há um prolapso do útero fazendo com que o ectocervice fique exposto a lesões que não estavam antes assim há essa metaplasia 
No caso de prostitutas a possível queratinizaçao da mucosa ocorre devido a infecções cronicas mas não ao maior “uso”.
Obs.: Entre o epitélio do ectocérvice (epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado) e o epitélio do endocérvice (epitélio simples cilíndrico/colunar mucíparo), há o JEC = Junção Escamo-Colunar.
- Metaplasia Intestinal: transformação de um epitélio não-intestinal em epitélio intestinal (epitélio simples colunar com células caliciformes e células absortivas). Ocorre mais no esôfago e no estômago.
Ex.: no refluxo gastro-esofágico, há transformação do epitélio do esôfago (epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado) em epitélio intestinal, é denominado clinicamente esôfago de Barrett. pH do conteúdo gástrico é ácido e vai para o esôfago, fazendo com que o epitélio do esôfago se transforme em epitélio semelhante ao do intestino.
Ex.: na gastrite crônica, principalmente nas causadas por Helicobacter pilori, há transformação do epitélio gástrico (epitélio simples colunar sem células caliciformes) em epitélio intestinal.
- Metaplasia Pseudo-pilórica ou Antral: transformação de um epitélio em epitélio do antro gástrico.
Ex.: em pacientes com câncer gástrico que passaram por uma gastrectomia parcial, há refluxo (devido a união cirúrgica entre corpo e jejuno) do conteúdo do intestino de modo que altera a mucosa oxintica tornando-a semelhante a mucosa do antro há transformação do epitélio intestinal em epitélio do antro gástrico, devido também à ação do pH ácido + bile. Mais frequente nos indivíduos do sul, pela enorme utilização de líquido quente (chimarrão).
Obs.: O câncer gástrico é mais comum ao nível do antro.
1. Transformação de epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado em epitélio queratinizado. Ex.: Epitélio da boca e do esôfago durante irritação prolongada.
2. Transformação de epitélio pseudo-estratificado ciliado em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado ou não. Ex.: Metaplasia brônquica à agressão persistente (tabagismo).
3. Transformação de epitélio mucossecretor em epitélio estratificado pavimentoso queratinizado ou não. Ex.: Epitélio endocervical (mucíparo) em epitélio escamoso do tipo ectocervical.
4. Transformação de epitélio glandular seroso em epitélio mucíparo. Ex.: Metaplasia intestinal da mucosa gástrica.
Mesenquimal: menos freqüentes e menos importantes. Metaplasia Cartilaginosa e Óssea (com deposição de sais de cálcio) ocorrem em áreas de cicatrização.
5. Metaplasia Cartilaginosa: transformação de tecido conjuntivo denso em tecido cartilaginoso.
*Ocorrência mais comum em áreas de cicatrizes
6. Metaplasia Óssea: transformação de tecido cartilaginoso em tecido ósseo ou um tecido conjuntivo denso se transforma em tecido ósseo. Também é mais freqüente em áreas de cicatrizes de lesões cronicas
Rim com processo infeccioso leva a formação de um tecido fibroso que pode ossificar.
Etiologia:
A metaplasia trata-se de um processo adaptativo em resposta a agressão, ou seja, à uma irritação persistente, já que o tecido metaplásico é mais resistente às agressões.
É resultado de irritações persistentes:
1. Agressões mecânicas repetidas. Ex.: próteses dentáriasmal-ajustadas no epitélio da gengiva ou da bochecha. 
2. Irritação por calor prolongada. Ex.: no epitélio oral e do esôfago por alimentos quentes (chimarrão ou chá verde) e no lábio pela haste do cachimbo.
3. Irritação química persistente. Ex.: ação do fumo sobre a mucosa respiratória. No brônquio
4. Inflamações Crônicas. Ex.: no colo uterino e nas mucosas brônquica e gástrica. Doença de Crohn
Consequências:
- maior resistência.
- perda da função original do tecido, ficando com maiores susceptibilidades à algumas infecções no caso do brônquio que perde o epitélio ciliado.
- relação com neoplasias.(maior vulnerabilidade)
Algumas metaplasias aumentam a vulnerabilidade do epitélio ao surgimento de neoplasias (cânceres). Entretanto, tecidos metaplásicos não são considerados pré-cancerígenos.
Ex: metaplasia intestinal no estômago tem maior potencial de desenvolver câncer de estômago.
Evolução: é reversível.
*Áreas da vagina:
JEC: junção escamocolunar ( local de maior incidência de câncer de colo de útero
Displasia (dificuldade de crescimento)
Conceito: é uma condição adquirida caracterizada por alterações do crescimento (maior taxa de proliferação celular) e da diferenciação celular (células menos diferencidas) acompanhadas de redução ou perda da diferenciação. A displasia ainda é um processo reversível.
Manifestações:
1. Aumento do Crescimento Celular:
- aumento da celularidade. Aumento do número de células.
- aumento do número de mitoses = aumento da proliferação celular.
2. Atipias Celulares: células tornam-se atípicas devido à menor diferenciação devido ao fato da quantidade de dna estar diminuída ou aumentada.
- aumento da relação núcleo-citoplasma, ou seja, aumento do tamanho do núcleo (cariomegalia).
- hipercromasia nuclear = núcleo mais corado e mais escuro.
- poliploidia (dois ou mais núcleos) e aneuploidia.
- pleomorfismo = diferentes formas celulares, células com tamanhos e formatos diferentes.
3. Diferenciação Alterada:
- alteração da maturidade celular (redução da maturação das células).
- perda da polaridade.
Displasias Epiteliais e de Mucosas (do colo uterino, brônquica e gástrica):
- displasias de mucosas muitas vezes precedem os cânceres que se formam nesses locais, mas nem sempre progride para câncer.
- são consideradas lesões pré-cancerosas.
- é difícil distinguí-las de neoplasias, por isso, as displasias são denominadas neoplasias intra-epiteliais, classificadas em grau discreto, moderado ou acentuado, conforme a intensidade e a extensão das alterações celulares. Ex.: neoplasia intra-epitelial cervical (NIC), neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e neoplasia intra-epitelial da próstata (PIN). Quando mais grave a displasia, maior o risco de evoluir para um câncer.
Classificação: displasia leve (1/3 do colo uterino comprometido), moderada (2/3) e acentuada (toda a espessura do epitélio está comprometida).
*Importância: quanto mais leve maior a proporção da reversão e quanto mais acentuada a displasia maior a probabilidade de evoluir para uma neoplasia.
Epitélio do Colo Uterino:
Dividido em quatro camadas celulares:
- camada de células superficiais: células com núcleos pequenos e picnóticos.
- camada de células intermediárias: células claras (áreas claras são correspondentes às áreas de glicogênio lavado).
- camada de células parabasais:
- camada de células basais: células com núcleos grandes (quase sem citoplasma) localizado acima da lamina própria, tendo afunçao de renovação logo é possível a visualização de mitoses.
Portanto é possível visualizar uma polaridade e maturação das células desse epitélio.
No colo uterino, o fator mais importante como causa de displasia é uma infecção por vírus HPV(coilocitose + atipia).
Infecta primeiro a camada basal de modo que as manifestações aparecem primeiramente quando amadurecem e portanto nas camada mais superficiais , mas num caso mais avançado as manifestações podem ser visualizadas nas camadas mais basais.
Epitélio de Colo Uterino com Displasia: fica mais espesso por apresentar aumento do número de células e por toda a sua espessura, observam-se células com aspecto de células basais (perda de polaridade), decorrente da perda de maturidade.
Displasia Leve: alterações nucleares discretas do terço superficial do epitélio do colo uterino.
Displasia Moderada: alterações nucleares mais intensas dos dois terços basais (terço médio e terço inferior) do epitélio do colo uterino.
Displasia Acentuada: alterações nucleares intensas com células atípicas por toda a espessura do epitélio do colo uterino.
*Coilocitose (do grego koilos, que significa halo ou cavidade): é a alteração citológica básica para o diagnóstico sugestivo de HPV. A coilocitose se caracteriza por clareamento citoplasmático perinuclear e contorno suave, com reforço periférico em uma demarcação abrupta (diferenciando-se de outros tipos de halos menores e menos definidos comumente observados em associação com processos inflamatórios não relacionados ao HPV), associado a alterações nucleares dos tipos bi ou multinucleação, cariomegalia, hipercromasia e irregularidade do contorno nuclear freqüentemente angular ou recortado.
Carcinoma “in situ”:substituição de todas as células do epitelio por células atípicas (células neoplásicas) por toda a espessura do epitélio do colo uterino, mas sem ultrapassar a membrana basal (portanto não há metastase).
Etiologia:
- irritação crônica.
- agentes cancerígenos*: ex: HPV.
Evolução: é reversível.
- regressão espontânea: epitélio volta ao normal de modo que quanto mais acentuada a displasia menor a chance de regressao.
- persistência inalterada.
- progressão para uma neoplasia. Ex.: Displasia Acentuada que progride para Carcinoma “in situ”(como pode atravessar a membrena basal tornando-se invasivo pode alcançar corrente sanguínea e disseminar causando metástase). de modo que quanto mais acentuada a displasia maior a chance de progressao
Sistema de Classificação das Lesões do Colo Uterino (local mais freqüente de displasias):
Esquema Tradicional – Papanicolaou (1928): em rosa, células superficiais e em azul, células intermediárias + lactobacilos.
Detecta células cancerígenas células normais e células atipicas
Classe I: normal.
Classe II: alterações reativas (inflamação ou infecção). Pode ser normal em mulheres sexualmente ativas 
Classe III: alterações decorrentes de uma displasia: leve, moderada ou acentuada* necessita de tratamento.
Classe IV: alterações decorrentes de um carcinoma “in situ”.
Classe V: alterações decorrentes de um carcinoma invasivo.
Classificação NIC – Neoplasia Intra-epitelial Cervical (1978):
NICI: displasia leve – células coilocitóticas: citoplasma bem claro, núcleo maior. Nenhum tratamento.
NICII: displasia moderada: células maiores, com núcleo grande.
NICIII: displasia acentuada ou carcinoma “in situ”: células pequenas com núcleo grande.
NICI tende a regredir. Enquanto NICII e III tendem a progredir para câncer.
Sistema de Bethesda (LIE – Lesão Intra-epitelial Escamosa): importante para o tratamento já que há um tipo de hpv que causa carcinoma e outro que não causa(hpv 11).
LIE de Baixo Grau: corresponde ao NICI ou displasia leve. Monitoração HPV de baixo risco
LIE de Alto Grau: corresponde ao NICII e III ou displasia moderada e acentuada. Retirar a lesão hpv 16 18 35(alto risco)
LIE de Alto Grau sempre é removido por CAF – Cirurgia de Alta Frequência do Colo Uterino.
As lesões decorrentes das displasias são lesões pré-cancerosas.
Neoplasia (neo = novo; plasia = crescimento)
Conceito: “massa anormal de tecido cujo crescimento excede e não está coordenado ao crescimento dos tecidos normais e que persiste mesmo cessada a causa que o provocou” Sir Huppert Willis.
Genética: mutação(12)
- proliferação celular é autônoma e descontrolada (sem regulação, ou seja, constitutiva) e independente da ação de um agente estimulador, decorrente de uma alteraçãogenética.
- quando mais avançado o estado de diferenciação, menor a taxa de reprodução, por isso, a neoplasia ocorre paralelamente ao aumento de crescimento, perda da diferenciação celular.
- tumor é utilizado como sinônimo de neoplasia, mas é um termo mais abrangente, pois significa lesão expansiva.
*inibição por contato: uma célula quando encosta na outra para de sofrer mitose, nas células normais.
Obs: Câncer é uma doença genética. A maioria (85-90%) tem origem ambiental. Sendo assim, o câncer também tem origem ambiental. Ocorre uma mutação genética que irá afetar normalmente 3 grupos de genes:
-protooncogenes: gene que controla crescimento torna-se oncogene de modo que dispara sinais de proliferação a todo momento e não somente quando necessário
-genes supressores tumorais com a mutação deixa de freiar o desenvolvimento de um defeito como por exemplo o p53(vigia o ciclo celular ou induz a apoptose de células defeituosa = guardião do genoma)
- genes que controlam a apoptose: com a mutação não há indução a apoptose.
- genes que controlam o crescimento celular. Dois tipos: gene normal que estimula a proliferação (proto-oncogenes). Quando ele sofre uma mutação, se transforma em um oncogene (dispara constantemente sinais de proliferação). Gene normal que freia o crescimento celular (genes supressores tumorais). Quando ele sofre uma mutação, ocorre a desativação deste gene. Um deles é o gene p53, que normalmente promove a checagem do DNA celular, e se verifica uma mutação, ele para a célula no seu ciclo celular até que ocorra a correção. Se a célula não se corrige, ele induz a apoptose celular.
- genes reparadores do DNA. Quando em mutação, deixam de exercer sua função
- genes indutores de apoptose
*pelo menos 6 mutações devem ocorrer para que ocorra uma neoplasia.
Morfologia:
Componentes Básicos:
- Parênquima – células neoplásicas propriamente ditas. Ex: neoplasia no fígado, os hepatócitos neoplásicos são as células do parênquima da neoplasia.
- Estroma – vasos sanguíneos e tecido de sustentação para as células neoplásicas.
O ideal é que parênquima e estroma cresçam de forma associada.
Nos tumores medulares (tecido mole), o parênquima cresce mais rápido que o estroma, o tecido neoplásico sofre degeneração, necrose isquêmica e hemorragia.
Nos tumores cirrosos (tecido duro), o estroma cresce mais rápido que o parênquima, o tecido neoplásico sofre desmoplasia (formação excessiva de estroma).´
		Depende do tipo de neo plasia que surge no orgao
Desmoplasmina: fibroblastos no estroma
*Constituição: células neoplásicas e estroma conjuntivo-vascular. Em tumores com mais de 1-2mm, ocorre a formação de vasos sanguíneos. Não possuem inervação. Dor é decorrente de infiltração ou compressão de terminações nervosas existentes nos tecidos vizinhos.
Morfologia Macroscópica:
Neoplasia Cística: forma-se um cisto cuja cavidade(devido a secreção de um muco, liquido) é revestida por epitélio neoplásico;
*no ovário, a maioria é cística.
Podem ser uni, bi ou multiloculares, dependendo da quantidade de lojas, ou seja, cavidades, que há dentro do cisto.
Neoplasia Sólida: forma-se massas sólidas. Podem ser de quatro tipos:
1. Nodular: massa expansiva esférica que cresce empurrando e comprimindo o tecido são.
- limite entre o tecido neoplásico e o tecido normal é bem definido.
- não infiltra.
- maioria benigna. *Pode ser benigno ou maligno (órgãos compactos: fígado, pulmões e rins).
- redondas, bem delimitadas, muitas delas encapsuladas pelo próprio tecido são.
- crescimento expansivo.
2. Vegetante:
- cresce em uma superfície (pele ou mucosa) e se exterioriza como uma couve-flor = aspecto vegetante.
- cresce formando uma massa para fora (crescimento exofítico), que pode ser poliposa, papilomatosa ou em couve-flor.
- benigna ou maligna que cresce em superfície (pele ou mucosa).
3. Infiltrativa:
- infiltra e destrói(áreas de necrose) os tecidos normais.
- limite entre o tecido neoplásico e o tecido normal não é bem definido.
- maligna, não forma nódulos nem vegetações, por isso, se torna espessada, mas fica menos deformada.
Quando ocorre em órgãos ocos provoca estenose.
4. Ulcerada:
- compromete também superfícies (pele e mucosas), bordas elevadas.
- normalmente é uma vegetante (ulcero-vegetante) ou infiltratica cujo o crescimento do parênquima ultrapassa o do estroma, gerando uma necrose que leva à formação de uma úlcera.
- lesão cresce e ulcera-se no centro, formando uma cratera, com bordas endurecidas, elevadas e irregulares.
- maioria maligna.
Essas diferentes formas podem se combinar em uma mesma neoplasia. 
Morfologia Microscópica:
	Bem diferenciadas
	Menos diferenciadas
	Células neoplásicas são semelhantes entre si e semelhantes ao tecido que a deu origem.
	Hipercelularidade na área neoplásica. Crescem rapidamente
	Distribuição harmônica e homogênea das células neoplásicas
	Atipias celulares e arquiteturais: o formato das células é diferente, núcleo hipercromado, pleomorfismo, etc. A distribuição não lembra a do tecido normal.
	Mitoses pouco freqüentes – crescem mais lentamente. Além disso, quando ocorre mitoses, estas são mitoses típicas ou normais.
	Mitoses freqüentes – crescem rapidamente. Além de mitoses típicas existem mitoses aberrante ou atípicas (mais de 2 polos).
Pior prognostico
Obs.: Células Anaplásicas = células muito atípicas, que não dá pra reconhecer de qual tecido vêm.
Classificação das Neoplasias:
	
	Benigna
	Maligna
	Efeitos sobre o hospedeiro:
	Bem toleradas. Crescem lentamente, não se infiltram( encapsulada ou bem delimitada). Crescimento expansivo
	Efeito nocivo. Crescimento infiltrante, e rápido.
	Grau de diferenciação (exame histológico):
	Bem diferenciadas.
	Bem diferenciadas a indiferenciadas.
	Formação de metástases:
	Não forma metástases.
	Forma metástases.
Neoplasias borderline ou neoplasias limítrofes: não se sabe se é benigna ou maligna, fica entre as duas.
Quadro 8.3: Características das Neoplasias Benignas e Malignas (pg.191).
	
	Benignas
	Malignas
	Taxa de Crescimento
	Baixa – crescimento lento.
	Alta – crescimento rápido.
	Figuras de Mitose
	Raras.
	Freqüentes.
	Grau de Diferenciação
	Bem diferenciadas.
	Desde bem diferenciadas até anaplásicas.
	Atipias Celulares e Arquiteturais
	Raras – são discretas, ou seja, o tumor reproduz bem o tecido que lhe deu origem.
	Freqüentes.
	Degeneração e Necrose
	Ausentes – crescimento lento permite a formação de vasos sanguíneos e boa nutrição, sendo pouco comum degeneração e necrose.
	Presentes – crescimento rápido, o que não acontece com o estroma e os vasos sanguíneos que crescem lentamente, resultando em degenerações, neyyyycroses, hemorragias e ulcerações.
	Tipo de Crescimento
	Expansivo – células crescem unidas, não infiltram os tecidos vizinhos e formam uma massa geralmente esférica.
	Infiltrativo.
	Cápsula
	Presente. Com freqüência forma-se uma cápsula fibrosa ao redor do tumor por compressão do estroma adjacente, por isso, é bem delimitado e facilmente removido.
	Geralmente ausente.
	Limites da Lesão
	Bem definidos.
	Imprecisos.
	Efeitos Locais e Sistêmicos
	Geralmente inexpressivos.
	Geralmente importantes e às vezes letais.
	Recidiva
	Em geral ausente.
	Presente.
	Metástases
	Ausentes.
	Presentes.
Neoplasia Benigna:
Tumores benignos podem causar transtornos como: obstrução de órgãos ou estruturas ocas, compressão de órgãos (comprimem estruturas adjacentes, que podem sofrer hipotrofia), produção de substâncias em maior quantidade, inclusive sua morte.
Neoplasia Maligna:
Diagnóstico na Macroscopia: infiltração, hemorragia e necrose.
Importância: diagnóstico precoce; tratamentos menos agressivos e dirigidos às células malignas; e medidas preventivas para cuja adoção é essencial conhecer as causas e os mecanismos de aparecimento do câncer.
Ex.:
Neoplasia Benigna do MúsculoLiso do Útero (Leiomioma): pequeno, bem demarcado, crescimento lento, não-invasivo, não-metastático, crescimento expansivo e sem infiltração, e bem diferenciado (células musculares lisas parecidas com as do miométrio normal). Não possui potencial metastático.
Neoplasia Maligna do Músculo Liso do Útero (Leiomiossarcoma): grande, pouco demarcado, sem limites definidos, de crescimento rápido com necrose e hemorragia, localmente invasivo, metastático* e pouco diferenciado.
	
Efeitos Locais e Sistêmicos das Neoplasias:
Efeitos Locais:
- obstrução quando localizado dentro ou nas proximidades de canais ou de estruturas tubulares.
 - obstrução do fluxo do liquor por tumores intraventriculares ou na região do aqueduto cerebral, resultando em hidrocefalia.
 - obstrução do tubo digestivo por neoplasias do esôfago, estômago ou intestinos.
 - obstrução da urina por tumores nas vias urinárias, resultando em hidronefrose.
 - obstrução da bile por tumores das vias biliares ou do pâncreas, resultando em icterícia.
- compressão e deslocamento de órgãos ou estruturas.
 - na região intracraniana, resultando em hipertensão intracraniana.
 - de nervos sensitivos, provocando dor.
- ulcerações e hemorragias.
- torção de pedículo nos órgãos móveis, como os ovários, resultando em interrupção do fluxo sanguíneo e infarto.
Efeitos Sistêmicos:
- produção de hormônios (aumentada ou reduzida) nas neoplasias (benignas e malignas) de glândulas endócrinas.
- caquexia decorrente do hipercatabolismo.
- síndromes paraneoplásicas:
 - manifestações endócrinas: por alterações genéticas, as células tumorais passam a produzir hormônios não-sintetizados pelo órgão de origem do tumor.
 - alterações hematológicas: ex.: síntese de eritropoetina leva à eritrocitose ou destruição medular, carência nutricional e hemorragia levam à anemia.
 - manifestações neuromusculares: degeneração cerebelar, demência, neuropatia periférica e manifestações semelhantes às da polimiosite e miastenia gravis.
 - outras manifestações: ex.: dedos em baqueta de tambor e osteoartropatia hipertrófica aparecem em alguns cânceres, principalmente no broncopulmonar.
Células Neoplásicas (= Malignas)
Características Morfológicas:
- maior quantidade de células por unidade de área (hipercelularidade).
- células malignas apresentam atipias variadas em função da perda da diferenciação celular.
Forma da Célula: variações na forma das células (pleomorfismo celular).
Dimensão da Célula: volumosa.
Relação volumétrica núcleo/citoplasma: é mantida. 
Núcleo:
- número: um, dois, três, quatro ou polinucleada.
- volume: aumentado.
- forma: variações na forma dos núcleos muito variada.
- contorno: irregular, com reentrâncias e proeminências.
- coloração: hipercorada, mais acentuada a quantidade de elementos nucleares, plena atividade multiplicativa. Célula com núcleo hipercorado é conhecida como célula do tipo A.
- cromatina: irregular e compacta (hipercromasia).
- figuras de mitose e anomalias cromossômicas são frequentes.
- nucléolo: evidente, marcado, podendo estar com coloração diferente (depende da origem: pode estar vermelho – eosinofílico no núcleo bastante basofílico, e assim, neste caso, é de origem glandular) e pode estar em número maior que um. 
O núcleo pode encontrar-se vesiculado ou vacuolado (do tipo B). Nesse caso, ele perdeu a capacidade de divisão.
Núcleo em degeneração ou em falência (célula do tipo B): núcleo vesiculado, com áreas não coradas. 
Citoplasma:
- volume: varia de acordo com o tamanho do núcleo, geralmente aumentado.
- afinidade tintorial: acidófilo com tendência à basofilia.
Análise à Microscopia Eletrônica:
- membrana citoplasmática: mantida (trilaminar), mostrando também a origem da célula neoplásica.
- sistema de microfilamentos: exageradamente desenvolvido. 
- sistema de microtúbulos: desenvolvido, muito aumentado.
- estruturas juncionais (prende à célula vizinha): em menor número, quase não as apresentando.
- retículo endoplasmático: retraído, reduzido.
- ribossomos: predomínio da forma livre, soltos.
- lisossomos: reduzidos em número e volume.
- complexo de Golgi: rudimentar ou inexistente, pois a célula não precisa de elementos específicos.
- mitocôndrias: reduzidas em número e volume.
- polaridade: alterada, invertida e quando produz algum elemento, ela o elimina no interstício.
Características e Propriedades das Células Neoplásicas:
As células neoplásica s fazem um tecido semelhante ao do embrião, já que esta em intensa divisão. Além disso elas tem vencer as defesas do SI, e para que não gaste energia com nada especifico sua constituição bioquímica se torna extremamente simples para que gaste energia apenas com a divisão, assim ela passa ater características morfológicas semelhante as células primeiras.
Características Bioquímicas: é uma célula simplificada e pouco exigente.
Constituição Bioquímica: 
- conjunto enzimático: simplificado para manutenção da vida e multiplicação somente.
- glicose: baixa, muito reduzida, pois se tem um comportamento de proliferação celular aumentada, sendo rapidamente usada.
- glicogênio: baixo quando se tem uma tendência a ter muito glicogênio (células do colo uterino).
- cálcio: baixo.
- lipídeo: igual, raramente tem-se colesterol elevado (quando ocorre muita necrose).
- aminoácido e proteína: aminoácidos muito semelhantes aos das células normais; presença de proteínas iguais e diferentes das células adultas (ex: proteínas presentes apenas em vírus ou em células embrionárias, etc)
- ferro: baixo.
- potássio: maior [].
- sódio: proporcional a água, quase não modificada.
- água: dependente da relação volumétrica núcleo/citoplasma variando conforme cada tecido neolplasico
-glicogenio: variável com tendência a uma diminuiçao. Colouterino quase nenhum glicogenio
- pH: baixo.
-glicose: pouca devido ao alto consumo
-aa e proteínas: quantidade aumentada,assim como na célula embrionária e no caso de infecção por vírus que promove síntese. Proteínas que o individuo ingere + proteínas produzidas 
A célula neoplásica apresenta rápida captação de aminoácidos para síntese de proteínas: proteínas encontradas em pequenas quantidades na vida adulta, proteínas embrionárias, proteínas nunca antes produzidas e proteínas virais.
Enquanto as células neoplásicas estão repletas de proteínas. As células normais do hospedeiro apresentam pequenas taxas de aminoácidos e proteínas, levando à perda de peso do hospedeiro.
Metabolismo:
- glicolítico: elevado e intenso, já que a glicose é utilizada como fonte de energia. O fato da mitocôndria ser pequena é explicada pelo fato da via ser anaeróbica, devido a isoenzimas desreprimidas. Como as mitocôndrias são rudimentares, a via para obtenção de energia é a glicólise anaeróbica, que consome mais glicose para obtenção de uma mesma quantidade de energia, o que gera um pH baixo. A realização dessa glicose anaeróbica dura apenas por um tempo em uma célula normal (levando à degeneração), porém em uma célula neoplásica, essa glicose anaeróbica ocorre por muito tempo, não sofrendo com isso.
- lipídico: igual. Portanto nada mais é do que uma captação dos lipides ingeridos assim isso explica uma parte da perda ponderal que os pacientes apresentam Obs.: Há aumento de colesterol por causa da necrose. Atuação espoliativa, acarretando em um organismo enfraquecido, com reserva cada vez menor de lipídios.
- protéico: elevado, assim o hospedeiro fica com uma baixa das proteínas e chega a um ponto em que oindividuo perde a fome mas as células neoplásicas não dependem da nutrição já que produzem proteínas em alta escala . Com proteínas diferentes das encontradas nas células normais. Quando o organismo não oferece proteínas (via nutrição), a célula neoplásica é capaz de utilizar elementos novos que estão presentes na neoplasia para sintetizar suas próprias proteínas.
*Características Bioquímicas:
-síntese de isoformas das enzimas predominantes na fase embrionária, que catalisam vias metabólicas menos complexas.
- maior captação de aminoácidos para a síntese protéica.
- alta atividade glicolítica para suprir a quantidade de energia necessária para a alta taxa de divisão celular.
- metabolismo lipídico é pouco alterado.
- composição de gorduras nas células neoplásicas tende a ser semelhante à da dieta do hospedeiro.
- menor adesão entre as células devido à proliferação rápida.
Aspectos Comportamentais:
1. Precariedade de Adesão das células entre si – Adesividade Reduzida devido à(s):
- modificações e irregularidades na membrana plasmática.
- diferentes formas e aumento do volume desta célula neoplásica, que não é capaz de se “encaixar” uma às outras.
- diminuição ou ausência de estruturas juncionais.
- redução de moléculas de adesão, como as caderinas.
- diminuição da fibronectina e laminina que fixam as células na substância fundamental amorfa. 
- grande eletronegatividade na face externa da membrana plasmática, devido ao aumento dos microfilamentos e microvilosidades, aumentando a repulsão elétrica entre as células, sendo também responsável por parte do movimento aumentado.
- diminuição dos íons cálcio (elemento positivo) nas células, que em condições normais, neutralizam as cargas negativas. 
-Desse modo as células não ficam bem grudadas, assim o tecido fica como um mosaico com muitas reentrâncias que não casam.
Isso também explica a facilidade de metástase (risco na cirurgia)
- liberação de enzimas proteolíticas que alteram o glicocálice.
- irregularidades e aumento nas microvilosidades, que diminuem o contato entre as células.
- aumento do ácido siálico nas proteínas da membrana plasmática, que diminui a adesividade das células ao colágeno e à fibronectina.
2. Motilidade Aumentada: 4,5 mm/dia
- redução da adesão.
- perda da inibição por contato.
Obs.: A calona (nas células do colo uterino que são labeis) é um elemento que ativa a inibição por contato, inibindo a movimentação. Encontra-se reduzida nas células neoplásicas, as quais apresentam fatores que estimulam a divisão mais ainda. Além disso, o AMPc também diminui a movimentação, estando em baixas quantidades nas células neoplásicas, sendo um inibidor de contato.
- maior desenvolvimento (do sistema de microfilamentos e microtúbulos) e modificação do citoesqueleto.
- eletronegatividade excessiva funciona como um direcionador para o movimento, sendo que a área mais eletronegativa se move anteriormente. Nesse movimento ela vai seguindo estruturas como nervos, microvasos
- motilidade leva à maior capacidade de infiltração e metastases.
Obs.: As células neoplásicas percorrem 4,5 mm em 24 horas.
Obs.: no organismo normal existem elementos que guiam e norteiam o movimento das células neoplásicas, tais como, filetes nervosos e pequenos vasos, até que elas chegam aos vasos de parede muito delgada, as vênulas ou os capilares linfáticos, nos quais o desgaste é pouco, tendo maior chance de formar um embolo neoplásico.
3. Diminuição ou Desaparecimento da Propriedade de se organizarem segundo um Padrão Tecidual.
- alta rapidez de multiplicação, sendo que o estímulo para se organizarem em tecido não consegue acompanhar. Por isso, geralmente a parte central de um tumor se necrosa, por não formar um estroma com vasos e irrigação suficiente.
4. Alguns Comportamentos das Células Tumorais em relação às Funções Específicas (Diferenciadas):
Hepatocarcinoma – não perde a capacidade de produzir bilirrubina, mas perde a capacidade de formar canais (ductos), que transportam a bilirrubina, que se acumula entre as estruturas hepáticas, formando poços ou lagos de bile.
Câncer de Pele – não perde a capacidade de produzir queratina, mas os queratinócitos apresentam a capacidade de invadir a derme, onde formam estruturas semelhantes aos bulbos de cebola. Com isso, a superfície da pele fica branca e brilhante, como uma pérola, por isso, denominada pérola córnea. *Carcinoma espinocelular – defeito nas células da camada espinhosa que não perderam a sua especifidade, formando queratina. Assim essa neoplasia cresce, formando elevações, mas também infiltra na derme, formando ninhos de células da camada espinhosa produzindo queratina, com queratina amontoada no meio, que não saí, semelhante aos bulbos de cebola.
Obs.: deve-se lembrar que existem condições diferentes em cada tipo de tumor, sendo que algumas não produzem bile ou queratina.
- diferenciados: produzem, possuem especificidade mantida da célula original.
- moderadamente diferenciado: não perdeu completamente sua função.
- indiferenciado: apenas se multiplicam e proliferam
Carcinoma Broncogênico – com capacidade de produzir acetilcolina, hormônio do crescimento, entre outros fatores endócrinos nunca antes produzidos no pulmão. Esses fatores acumulam-se formando grãos de areia disseminados por todo o pulmão.
Adenoma Pleomórfico de Parótida – tumor benigno que produz células epiteliais, formação de tecido conjuntivo, estroma, cartilagem e osso. 
Carcinomas esppinocelular indiferenciado: não há produção de queratina.
Carcinoma espinocelular bem diferenciado: invade a derme e produzem queratina
Existem tumores que possuem funções novas:
Tumores de pequenas células no pulmão – bastante espalhado e produzem todas as substâncias que a hipófise produz.
*Comportamento das Células Malignas “in vitro”: Imortalidade
As células normais apresentam baixa atividade de telomerase, enzima que sintetiza sequências repetidas de bases nitrogenadas. Assim, há um encurtamento do telômero a cada divisão celular. Telômeros curtos sinalizam a parada da divisão celular ou a apoptose celular.
As células malignas apresentam alta atividade de telomerase e, por isso, os telômeros não encurtam, não havendo esse mecanismo de parada da divisão celular e/ou perda celular.
Micro: células pouco aderidas, espaçadas, núcleos hipercorados (tipo A), células de tamanho e de forma variadas, cariocinese e mitoses muito intensas, multi-polares, maior tamanho, células com vacúolos no núcleo (tipo B)
Metástase 
Conceito: A palavra metástase significa mudança de lugar (met = mudança; stase = lugar). Dentro da oncologia, trata-se da formação de uma colônia de células tumorais de uma neoplasia primária em um lugar diferente do de origem por meio de uma via de disseminação.
Obs.: No Brasil, 50% das neoplasias, quando diagnosticadas já apresentam metástases, o que reduz a chance de cura.
Metástases geralmente estão associadas com o tamanho do tumor: quanto maior o tumor, maior a chance de sofrer metástase. Mas isso não é 100% válido.
Geralmente as metástases são as primeiras manifestações clínicas do tumor.
O processo de metástase é um processo muito ineficiente, pois a maior parte das células que entra na corrente sanguínea é destruída.
Importância: marcador de malignidade do câncer; reduz muito a chance de cura do paciente
- Tumor primário: aquele que deu origem à metastase
- Tumor secundário ou metastático.
Vias de Disseminação das Neoplasias:
Via Linfática:
- principal via de disseminação inicial dos carcinomas (e mais tardiamente por via sanguínea).
- penetração de vasos linfáticos e chegam aos linfonodos que drenam aquela área.
- 1º sítio: linfonodo sentinela = primeiro linfonodo da via de drenagem linfática do tumor. *também pode ocorrer metástase em salto ou saltiada, não atingindo o 1º linfonodo mais próximo e sim pulando-o.
- depois, outros linfonodos situados imediatamente adiante podem ser acometidos.
- algumas vezes, as metástases "saltam" o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte.
- linfonodos encontram-se aumentados de volume.
- nem toda linfadenomegalia (linfonodo aumentado de volume) próxima de um câncer significa metástases. Os produtos antigênicos dos tumores são levados aos linfonodos, que reagem por meio de hiperplasia. Para haver certeza de metástase deve fazer biópsia.
- linfadenomegaliapode tratar-se de uma hiperplasia reacional aos antígenos tumorais e não necessariamente de metástases.
Obs.: Linfangite Carcinomatosa = presença de células neoplásicas no interior de vasos linfáticos.
Via Sanguínea (Hematogênica):
- penetração de vasos sanguíneos, principalmente, em vasos sanguíneos de paredes delicadas: vênulas.
- geralmente, primeiro ocorre à penetração de vênulas, para posteriormente haver a penetração de vasos linfáticos.
- células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo.
- quanto maior a drenagem do órgão, maior a chance de desenvolver metástase: fígado e pulmão. Porém nem sempre isso é verdadeiro, porque alguns tumores tem sítios de metástase específicos, tais como: tumor de mama geralmente tem metástase no cérebro, osso, fígado e pulmões; tumor de próstata com metástase na medula óssea.
- via de disseminação predileta de sarcomas (tumores que provem de tecidos mesenquimais – tecidos conjuntivos)
Obs.: Mais de 99% das células tumorais que atingem a corrente sanguínea são destruídas.
Via de Implantes em cavidades naturais
- via predileta de tumores de ovários ( cavidade peritonial
Outras Vias: canais, ductos e implantes em cavidades naturais (peritônio, pleura, pericárdio e cavidades articulares) ou no trajeto de feridas cirúrgicas e de agulhas utilizadas para punções-biópsias.
Ex.:
1. Metástases de carcinomas difusas no peritônio = carcinomatose peritoneal.
2. Células de tumores mucossecretores dos ovários e do apêndice cecal podem cair na cavidade peritoneal, implantar-se na serosa e produzir grande quantidade de material gelatinoso, formando o pseudomixoma peritoneal.
3. Tumor de Krukenberg, no qual formam metástases bilaterais nos ovários a partir de cânceres de órgãos abdominais por disseminação de via peritoneal. Como, p. ex.: câncer de estômago que por via peritoneal atinge os ovários, que apresentam tumor com células em anel de sinete, preenchido por muco, característico do tumor de estômago.
O fígado e os pulmões por receberem sangue venoso são os principais órgãos atingidos por metástases.
Cada câncer apresenta órgãos-alvos específicos, dependendo da presença de fatores quimiotáticos e moléculas de adesão (receptores) de células tumorais de um tipo de câncer específico.
Em resumo, fica claro que componentes tanto da célula neoplásica como dos diferentes órgãos são essenciais para o aparecimento e a localização das metástases. Tudo isso serve de base para sustentar a hipótese "da semente e do solo" formulado por Paget há mais de um século. Segunda ela, a célula maligna que tem potencial de originar metástases (a semente) só forma novo tumor quando encontra um ambiente favorável (o solo).
Células Malignas: infiltração, motilidade, disseminação e metastatisação.
Metástases (metástatis = mudança de lugar): formação de lesão tumoral a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas. É característico de Neoplasias Malignas.
Formação de Metástases (mecanismo de invasão e metástase):
1. Perda da Coesão: células neoplásicas perdem a aderência entre elas (caderinas aderem uma célula a outra).
Permite o destacamento das células da massa tumoral original.
- sinais que induzem proliferação celular inibem ligações mediadas por caderinas.
- diminui ou acaba com a expressão de caderinas.
- durante a progressão da neoplasia, são produzidos fatores de crescimento que alteram a diferenciação, prejudicando o desenvolvimento de estruturas de adesão celular.
2. Motilidade = Ligação aos Componentes da MEC com posterior Degradação da MEC:
Permite o deslocamento dessas células através da matriz extracelular.
- emissão de pseudópodes, via alterações no citoesqueleto.
- *receptor para laminina e fibronectina para se ligar à MEC.
- ponta dos pseudópodes se prende na MEC, via integrinas.
- desmonte da adesão preexistente no pólo antagônico ao que emitiu o pseudópode, via proteólise de proteínas do citossol associadas às integrinas, desfazendo-se suas ligações ao colágeno.
Obs.: A proteólise se dá através de proteases (células metastáticas podem produzir essas proteases ou então induz células do hospedeiro a produzi-las): metaloproteases, serina-proteases e cisteína-proteases do interior das células neoplásicas e do interior das células normais do hospedeiro. Além da presença de colagenases para degradar colágeno tipo IV (MB).
- contração do citoplasma em direção à área de adesão formada.
- receptores de laminina em toda a superfície celular e não apenas na face voltada para superfície de ancoragem.
Células neoplásicas produzem um fator autócrino de motilidade que atua na própria célula fazendo com que ela se movimente. Além disso, a quebra da MEC induz a formação de oligopeptídeos que também ajudam na motilidade.
Locomoção é orientada por fatores quimiotáticos e é facilitada pela destruição da MEC, pela ação de enzimas hidrolíticas do grupo das metaloproteases. A atividade dessas enzimas é modulada por ativadores e inibidores (TIMP – tecido inibidor de metaloproteases) específicos. Baixos níveis de TIMP aumentam o potencial metastático de células tumorais.
No interstício, a célula metastática promove a formação de novos vasos sanguíneos e chega até eles.
3. Invasão de Vasos Linfáticos ou Sanguíneos:
- destruição da membrana basal dos vasos e penetração na luz.
- células isoladas ou grupos celulares se soltam ao baterem na parede dos vasos, transformando-se em êmbolos tumorais (assim, elas devem resistir ao traumatismo). 
4. Sobrevivência das Células na Circulação: células neoplásicas têm que evadir dos mecanismos de defesa inatos e adaptativos. Para isso elas se ligam a outras células do sangue (plaquetas, fibrina, linfócitos, etc).
5. Adesão ao Endotélio Vascular no órgão aonde irão se instalar.
- semelhantes aos mecanismos de aderência leucocitária na inflamação. Moléculas de adesão complementares.
- células tumorais: aumentam a expressão de glicoproteínas ricas em resíduos de carboidratos (adesão às selectinas do endotélio vascular) e de integrinas (adesão às moléculas do grupo das ICAM e VECAM). Por isso, inflamações podem favorecer instalação de metástases.
6. Saída do Vaso para o Órgão:
- transmigração ou diapedese depende da ação de agentes quimiotáticos.
- células neoplásicas têm receptores para quimiocinas produzidas pelos órgãos-alvo preferenciais.
7. Proliferação (crescimento secundário) no órgão invadido.
8. Indução de Vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia.
- crescimento secundário depende da presença de fatores de crescimento no órgão-alvo e da capacidade da célula neoplásica de induzir a angiogênese.
Além de alterações na expressão de oncogenes e genes supressores de tumor e de sinais gerados no estroma do tumor e do órgão onde a metástase se instala.
O aparecimento de metástases depende da expressão de genes para metástases e/ou da inibição de genes supressores de metástases.
Aparecimento de metástases está relacionado com:
- presença de moléculas de adesão complementares às moléculas de adesão do órgão
- órgão forneça condições para que a célula sobrevive e se multiplique
*nas neoplasias malignas há uma instabilidade genômica o que induz mais modificações genéticas que fazem com que as células adquiram mais capacidade de se metastatizar. Assim, o processo de metástase é muito complicado.
Etapas da Invasão e Metástase:
Carcinoma “in situ”.
 Obs.: Carcinoma “in situ” (CIS): restrito à camada epitelial e limitado pela membrana basal, não invade o estroma subjacente.
Capacidade de Invasão.
 Adquire a capacidade de invasão através de uma mutação.
Indução da Angiogênese.
Penetração de Vasos.
Sobrevivência na Circulação.
 Capacidade de Deformação protege as células tumorais contra choques mecânicos.
 Capacidade de Aderir às diferentes células do sangue: hemácias, leucócitos, plaquetas e outras células neoplásicas.
Saída da Circulação para o novo sítio.Sobrevivência e Crescimento no novo sítio.
 Sobrevivência de um grupo de células tumorais no interstício.
 Formação de vasos sanguíneos.
 Crescimento no novo sítio.
Aspectos Morfológicos das Metástases:
Macroscopia: nódulos múltiplos (geralmente brancos), bem delimitados, de tamanhos diversos, na superfície ou na intimidade do órgão. Alguns nódulos tem depressão central (umbilicação) que representa a necrose (morte de células neoplásicas por ausência de circulação), além de angiogênese.
Nas metástases hepáticas, os nódulos superficiais apresentam umbilicação = depressão central resultante de necrose no centro da lesão.
Microscopia: vasos linfáticos dilatados e obstruídos por embolo constituído por células neoplásicas que lembram tecido de origem (ex: glandular). 
Tumor de Mama com metástase via linfático: mama fica avermelhada e quente = linfangite carcinomatosa
Tumor de Krukenborg: metástase no ovário por câncer em órgãos abdominais, mais comumente.
*acredita-se que existem genes que induzem metástase (MET-1) e genes que suprimem metástase (TIMP).
Comportamento Clínico e Biológico: benigno x maligno.
Comportamento clínico é diferente do comportamento biológico.
Um tumor pode apresentar aspecto biológico benigno, mas levar à morte, ou seja, ser clinicamente maligno.
Ex.: 
1. Adenoma Pancreático é benigno, mas ao gerar hiperinsulinemia leva à hipoglicemia que pode levar à morte.
2. Câncer Cerebral com aspecto biológico benigno pode levar à morte, por aumentar a pressão cerebral, levando à morte, dependendo da área atingida pelo tumor.
Graduação de Malignidade dos Tumores:
É neoplasia? É benigna ou maligna? Se maligna, qual o estágio de evolução? Importante para a terapêutica e o prognóstico; saber a sua agressividade ao organismo: quanto mais diferenciado, menos agressivo.
Aspectos Morfológicos (parâmetros):
- diferenciação: neoplasia com alto grau de diferenciação, portanto com boa reprodução do tecido de origem, tenham comportamento menos agressivo.
- pleomosfismo
- índice mitótico: neoplasia com índice mitótico elevado, crescimento mais acelerado, tenham pior prognóstico.
- presença de invasão vascular: presença de êmbolos neoplásicos nos vasos
- limites: definidos ou não.
Grau I: tumores bem diferenciados e com baixo índice mitótico.
Grau IV: indiferenciados ou anaplásicos.
Outros Parâmetros:
- grau de invasão: quanto mais o tumor se infiltra nos tecidos dos órgãos onde se originou, maior é a probabilidade de atingir um vaso ou outra via qualquer de disseminação, resultando em um pior prognóstico.
Parâmetros: diferenciação, pleomorfismo, mitoses, invasão vascular e limites.
Graus:
I – bem diferenciado.
II – moderadamente diferenciado.
III – pouco diferenciado.
IV – indiferenciado.
Pode usar só os 3 graus ou incluir o IV.
Quanto mais indiferenciado é o tumor, mais agressivo, ele é para o hospedeiro.
Ex.: Câncer de Mama: bem diferenciado (células pequenas, baixo número de mitoses, forma túbulos que lembram os normais), moderadamente (núcleos maiores, mais irregulares, mais mitoses, apenas alguns túbulos) e indiferenciado (células infiltram como uma faixa, não forma túbulos, núcleos maiores e mais irregulares, grande número de mitose).
Estadiamento Clínico das Neoplasias Malignas: visa estabelecer o grau de desenvolvimento, extensão e disseminação de um câncer no doente.
Importância: tratamento e prognóstico (estatísticas de vida, chance de metástase)
TNM (União Internacional Contra o Câncer – UICC). Mais largamente utilizado.
T: tumor primário (TX, T0 a T4) – relacionado ao tamanho do tumor.
 T: tamanho do tumor.
 TX: quando não pode avaliar o tumor primário. Ex: após quimioterapia, não se sabe o tamanho do tumor original.
 T0 é usado para carcinoma in situ. Não existe mais neoplasia.
 T1-4 significam tumores com dimensões crescentes. 
N: nódulo linfático (NX, N0 a N3) – relacionado à metástase para linfonodo.
 N: existência de metástases em linfonodos.
 NX significa que não foi possível avaliar os linfonodos para saber se há metástase.
 N0 significa ausência de metástases em linfonodos.
 N1-3 significa presença de metástases em linfonodos e de acordo com o seu número.
 N1: metástase até 3 linfonodos.
M: metástases hematogênicas (MX, M0 a M2) – relacionado à metástase hematogênica para outras estruturas.
 M: presença de metástases em outros órgãos.
 MX significa que não foi possível avaliar a ocorrência de metástases hematogênicas.
 M0 quando não há metástases em outros órgãos.
 M1 quando há metástases em um outro órgão.
 M2 quando há metástases para mais de um órgão.
Comitê da Junta Americana de Câncer (AJCC): estádio de 0 a 4.
0: carcinoma “in situ”
Ex.: Estadiamento do Câncer de Bexiga:
- invasão do urotélio – tumor “in situ” (Tis ou 0).
- invasão da lâmina própria (T1 ou A).
- invasão da camada muscular (T2 ou B1 e B2).
 - camada mais interna da muscular B1.
 - camada mais externa da muscular B2 (infiltrou toda a camada muscular).
- invasão da camada adiposa (T3 ou C).
- invasão do peritônio e já está quase invadindo outro órgão (T4 ou D).
*hamartoma: massa (tumor) constituída por tecidos do próprio órgão onde se encontra só que presentes de maneira desorganizada.
Etiopatogênese das Neoplasias
*Carcinogênese: é um processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam com o surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem a capacidade de invadir os tecidos vizinhos e de dar metástases em órgãos distantes.
Carcinogênese química: transformações dos tecidos levando à formação de uma tumoração devido a substâncias químicas.
Generalidades:
- John Hill (inicio do século XVIII): por anamnese observou que indivíduos de sexo masculino apresentavam uma lesão poliposa no nariz, que levava a um desconforto respiratório e não parava de crescer. Esses pacientes tinham o hábito de fazer uso de rapé (inalação de pó do fumo que estimula o espirro). Esse rapé ficaria impregnado na mucosa das vias aéreas superiores e isso foi o primeiro relato descrito de crescimento de todo o tecido (epitélio com metaplasia, crescimento estromal e de glândulas) da mucosa nasal, gerando o aparecimento do pólipo. 
- Pott (1775): por anamnese de indivíduos do sexo masculino observou que eles apresentavam lesões nodulares, ulceradas, com crescimento na área da bolsa escrotal. Todos possuíam a mesma profissão – limpadores de chaminé e também hábitos culturais comuns – higiene íntima à base de álcool. O tecido do testículo, quando retraído, possui um maior número de dobras, assim dificulta a retirada da fuligem da chaminé, principalmente porque a higiene é precária (álcool). Concluiu que essa impregnação constante da fuligem levava ao carcinoma. 
- Yamagina e Ichikawa (1915): documentaram a produção experimental de um tumor em fases diferenciadas em orelhas de camundongo produzidas por impregnação de substâncias de minas de carvão.
Genes: proliferação e diferenciação das células dependem de grupos de genes, cujos produtos:
1. Estimulam a multiplicação celular como: fatores de crescimento, seus receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de transcrição e moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular, como: ciclinas e cdk. Nesse grupo estão os oncogenes.
- produtos dos protooncogenes: fatores de crescimento, receptores dos fatores de crescimento, proteínas ligadoras de GTP (mutação do gene ras), proteínas citoplasmáticas com atividade cinásica, ciclinas e cdk, e proteínas nucleares.
- ativação de protooncogenes: protooncogenes são genes ativos importantes para as células na sua forma nativa. Podem se tornar oncogenes quando: há alteração na estrutura do gene (mutação), resultando em produto anormal (oncoproteína) ou ocorre aumento da expressão gênica, gerando maior quantidade de proteína (estruturalmente normal) que estimula ocrescimento celular.
- alteração na estrutura do gene por: mutação puntiforme, mutação por inserção, amplificação gênica (duplicações repetitivas de um gene), translocação (Linfoma de Burkitt: translocação recíproca dos cromossomos 8 e 14 e Cromossomo Philadelphia em 90% dos casos de Leucemia Mielóide Crônica: translocação do protooncogene abl do cromossomo 9 para a região bcr (breakpoint cluster region) do cromossomo 22).
2. Controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada tecido, ou seja, genes que codificam moléculas que inibem a proliferação celular, denominados genes supressores de tumores.
- genes supressores de tumor estão envolvidos no controle de pontos estratégicos da cadeia de eventos relacionados ao crescimento e à diferenciação celular, evitando multiplicação celular descontrolada.
- genes supressores de tumor têm por função regular o crescimento celular e não impedir o aparecimento de tumores.
- quando perdidos ou defeituosos favorecem o aparecimento de neoplasias.
- p53 e p27 controlam diretamente o ciclo celular, inibindo complexos ciclinas/cdk.
- pRb controla diretamente o ciclo celular, inibindo fatores de crescimento.
- outros regulam vias que ativam a apoptose, estimulam a diferenciação ou inibem a mitose, como os receptores de TGFβ.
- genes que codificam proteínas: mecanismos de inibição por contato (NF-1 e 2) e síntese de inibidores das metaloproteases (genes dos TIMPs).
Gene Rb (gene do retinoblastoma):
- nas células em repouso, a pRb encontra-se na forma hipofosforilada e ligada ao fator de transcrição E2F. O complexo pRb/E2F recruta a enzima histona diacetilase, a qual promove a compactação da cromatina e impede a transcrição gênica.
Quando isolado, o E2F liga-se ao DNA e estimula a transcrição de inúmeros genes.
- na presença de estímulo mitogênico, as cdk fosforilam a pRb, que se dissocia de E2F e libera e enzima histona diacetilase, permitindo a descompactação da cromatina e a expressão dos genes mediados por E2F, produzindo fatores da divisão celular.
Quando pRb deixa de atuar, ocorre multiplicação celular descontrolada. O gene Rb apresenta papel antioncogênico.
A pRb perde sua função por mutações no gene que alteram o sítio de ligação da pRb com a molécula E2F ou ligação a proteínas de vírus oncogênicos, que ocupam o sítio de ligação dos fatores de transcrição da pRb. A proteína E7 do HPV, a proteína E1A do adenovírus e o antígeno T do vírus SV-40 se ligam à pRb e bloqueiam a ligação com o E2F.
Gene p53:
Pelo menos 50% das neoplasias humanas apresentam alterações no gene p53.
- p53 está envolvida nos processos de crescimento celular, reparo e síntese de DNA, diferenciação celular e apoptose.
- p53 é uma proteína constitutiva, que após sua síntese migra para o núcleo, onde é inibida pela ligação com a proteína mdm; esta facilita o retorno da p53 ao citoplasma.
- p16 (ARF) inibe a mdm, permitindo a atuação da p53.
- em sarcomas e leucemias humanas, há altos níveis de mdm.
- p53 fosforilada desliga-se de mdm, permanece no núcleo e estimula genes para proteínas que inibidoras do ciclo celular, como p21, p27 e p57, que inibem o complexo ciclina/cdk.
- quando defeitos do DNA não são corrigidos, a p53 age no sentido de induzir a célula a entrar em apoptose.
- perda de p53 por: deleção, mutação ou ligação com oncoproteínas de vírus oncogênicos como: antígeno T do SV-40, proteína E1B do adenovírus e proteína E6 do HPV.
3. Regulam a apoptose, evento fundamental na limitação da população celular.
4. Comandam o reparo do DNA, constituindo os genes "guardiões" do genoma.
Genes de Reparo do DNA:
- genes da família MMR (mismatch repair genes) responsáveis pelo reparo do pareamento errado do DNA.
- genes da família UVDR (UV damage repair) que atuam no reparo do DNA após lesão por radiação ultravioleta.
- genes que agem no reparo do DNA lesado por radiação ionizante.
5. Envolvidos nos mecanismos de silenciamento genético, por meio da regulação da metilação do DNA e da desacetilação da cromatina.
As neoplasias surgem quando acontecem anormalidades em um ou mais desses genes.
Carcinogênese Química:
Generalidades:
John Hill (início do século XVIII): durante anamneses, ele observou uma prevalência de homens com uma massa polipóide na cavidade nasal, que obstruía a respiração à noite. Todos faziam uso do rape (retirado do tabaco), que é um pó inspirado para induzir o espirro.
Pott (1775): durante anamneses, ele observou uma neoformação tecidual na bolsa escrotal de limpadores de chaminés. Eles sujavam todo o corpo, mas a bolsa escrotal foi mais afetada, por causa, da sua capacidade de retração ou não dependendo da temperatura ambiente e do hábito cultural, de tomar banho uma vez na semana, no frio, o que deixava a região pélvica mais suja, ou seja, mais exposta à fuligem.
Yamagina e Ichikawa (1915): eles produziram uma neoformação tecidual em laboratório a partir da exposição das orelhas de camundongos a um óleo de alcatrão da hulha (fuligem do carvão).
Cancerígenos Químicos são divididos em carcinógenos diretos e indiretos.
Carcinógenos Diretos: 
- agentes alquilantes: dimetilsulfato e mostarda nitrogenada (guerra do Vietnã).
Obs.: Mostarda: apresenta a capacidade de romper membranas celulares através da formação de bolhas que explodem. Por atuar em nível nuclear, atualmente é utilizada, em doses adequadas, no tratamento de tumores em alta divisão celular.
- agentes acilantes (oncologia experimental): 1-acetil-imidazole e dimetilcarbamil cloride.
Os diretos são agentes alquilantes ou acilantes que já possuem atividade eletrofílica intrínseca.
Os diretos não estão presentes comumente no ambiente da sociedade e só podem ser comprados para experimentação.
Pró-carcinógenos ou Carcinógenos Indiretos: hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (ele mesmo não é carcinogênico, mas a sua combustão e seus elementos derivados são carcinogênicos), aminas aromáticas e azocomposto.
A maioria das substâncias cancerígenas precisa sofrer modificações químicas no organismo antes de se tornarem eletrofílicas e ativas (carcinógenos indiretos).
O metabolismo dos carcinógenos é feito por grande variedade de enzimas solúveis ou associadas a membranas, entre as quais as do citocromo P-450 são as mais importantes.
O fenobarbital é uma droga indutora do sistema enzimático P-450, de modo que sua administração pode aumentar a produção de tumores por carcinógenos indiretos.
Os indiretos estão presentes constantemente no ambiente da sociedade.
Os carcinógenos diretos e indiretos agem sobre o DNA e causam mutações.
1. Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos:
- derivam da combustão incompleta do carvão mineral, petróleo e tabaco (por isso, disseminação da utilização de filtros em carros, chaminés, etc) – neoplasias a nível de vias respiratórias.
- além de produtos alimentícios, principalmente os defumados (queijo, bacon, carne e peixe) – neoplasias em estômago e intestino.
- operários de destilarias de alcatrão.
- em cidades muito poluídas.
2. Aminas Aromáticas:
- produtos de combustão: derivados da anilina.
- utilizados em alimentos, principalmente balas, como corante.
- trabalhadores na indústria de corantes com uroteliomas – neoplasias no sistema urinário, principalmente a nível de bexiga.
- tons verde-azul são mais agravantes do que os vermelhos alaranjados.
3. Azocompostos:
- derivados do azobenzeno.
- muitos corantes de fácil dissolução em meio gorduroso usados na industrialização de produtos alimentares pertecem a essa categoria.
- amarelo-manteiga usado para dar à margarina (origem vegetal) a mesma cor da manteiga (origem animal).
- tumores hepáticos – hepatocarcinoma.
- hoje: usado somente na oncologia experimental (uso restrito e controlado).
4. Alquilantes:
- carcinógenos diretos de baixa potência.
- são radiomiméticos (interagem com o DNA) e, por isso, são usados no tratamento do câncer e como imunossupressores. As