Genética do Câncer (1)

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Genética do Câncer
Barbara Sinhorelli 
Márcia Santos
Juliana Santana
Thais Chagas
Introdução
Caracteriza-se um crescimento celular incontrolado, levando a uma massa de células denominada ‘’neoplasia’’ ( do grego nova formação) ou tumor. 
 Dados indicam que mais da metade da população terá câncer no qual pessoas idosas tendem a sofrer um número maior de probabilidade de câncer;
 O Câncer possuí influências ambientais+ alterações genéticas;
Crescimento celular incontrolado neoplasia tumor.
Introdução 
Eventos Chaves:
 Sinais adicionais de crescimento devem ser produzidos e processados e as células devem tornar-se resistentes aos sinais que normalmente inibem crescimento;
Invalidação do processo de apoptose(morte celular programada);
- Nutrição para o abastecimento sanguíneo obtido por meio da angiogênese;
Introdução
Os sinais inibitórios devem ser superados para que o tumor atinja um estado maligno, no qual a neoplasia invade os tecidos próximos e se espalha – metástase 
Os tumores são classificados de acordo com o tipo de tecido que surgem, sendo estes denominados como:
 Tumor monoclonal: atinge tecido epitelial, tecido conjuntivo, tecido linfático, células glia do sistema nervoso central e órgãos hematopoiéticos. São células de um único ancestral celular, tornando-o clone único.
 Carcinogênese: considera-se como o crescimento do câncer.
Causas do Câncer
Considerações genéticas:
- Alterações genéticas nos sistema regulatórios das células são a base primária para a carcinogênese;
A maioria dos eventos genéticos que levam ao câncer ocorrem nas células somáticas do individuo, tais eventos podem ser alterados por exposição a mutagênicos; 
 Mutações em linhagens germinativas, de uma célula para outra, produzindo famílias com alta frequência a câncer
Cânceres de gene único.
Causas do Câncer
Considerações ambientais:
As mutações podem ser ocasionadas por fatores ambientais;
A exposição a agentes ambientais podem alterar o risco individual de câncer;
Estudo de populações semelhantes com diferentes estilos de vida, prevalência de um país para outro; 
O ambiente vai influenciar cada individuo de forma diferente, assim como os genes;
 Combinação do fator ambiental e genético.
Genes de Câncer
Controle genético do crescimento celular e da diferenciação:
 Os cânceres se formam quando emerge um clone de células que perdeu os controles normais sobre o crescimento e a diferenciação;
Um componente da regulação celular é mediado por sinais externos que chegam até a célula através de fatores de crescimento, produzido por outra célula;
Cada fator de crescimento interage com receptores de fatores de crescimento específicos localizados na superfície celular. A ligação do fator de crescimento ao receptor ativa moléculas que enviam mensagens para o núcleo celular(transdução de sinal);
 
Estas moléculas de transdução incluem cinases protéicas, que podem alterar a atividade de proteínas marcando-as em sítios específicos com uma molécula de fosfato.
Genes de Câncer
Controle genético do crescimento e da diferenciação celular:
O estágio final da transdução de sinal é a regulação da transcrição de o DNA no núcleo . Os componentes interagem com fatores de transcrição nucleares que regulam a atividade de genes específicos cujos produtos proteicos podem influenciar o crescimento celular e a proliferação;
Depois de vários ciclos de divisão celular, as células recebem sinais que as dizem para pararem o crescimento e se diferenciarem em células especializadas. Os sinais serão introduzidos até o núcleo da célula receptora;
 
 Uma célula cancerosa pode emitir a partir de uma população de células em crescimento por meio do acúmulo de mutações nestes genes regulatórios.
 
 
Genes de Câncer
Genes de câncer herdado versus gene somaticamente alterado: 
 Na forma genética do retinoblastoma um indivíduo afetado geralmente tem um dos pais afetados e existe 50% de chance da transmissão genética para cada um dos filhos;
O retinoblastoma herdado é geralmente bilateral( afetando ambos os olhos), enquanto o retinoblastoma esporádico afeta um único olho (unilateral);
 Uma das mutações alteraria o gene do retinoblastoma ; se isto acontecesse na linhagem germinativa , estaria presente em todas as células de uma criança que tivesse recebido o alelo mutante.
Genes de Câncer
Genes de câncer herdado versus gene somaticamente alterado: 
A segunda mutação seria adicional, um evento genético não-específico em uma célula já alterada;
 Essas hipóteses de Knudson é conhecida como o “modelo de carcinogênese de dois eventos” (two- hit);
 A criança que desenvolvesse o retinoblastoma por esta via de dois eventos somáticos improvavelmente desenvolveria mais de um tumor;
 O indivíduo que herdasse o gene mutante do retinoblastoma, no entanto precisaria somente de um único evento genético adicional em um retinoblastoma para que um clone tumoral se desenvolvesse. 
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes que normalmente inibem a proliferação celular (supressores de tumor);
Genes que ativam a proliferação (oncogenes);
Genes que participam no reparo de DNA.
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor: 
A segunda mutação poderia afetar a função de um gene distinto do gene do retinoblastoma, e a presença de dois genes mutantes na mesma célula resultaria no tumor;
O segundo evento poderia inativar ou alterar a cópia restante (normal) do gene do retinoblastoma.
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor: 
Vários mecanismos, incluindo perda e reduplicação, deleção, mutação no gene normal e recombinação somática, podem produzir a perda de um cromossomo ou uma deleção extensa de uma região cromossômica;
A observação da perda de DNA mostra que o segundo evento, que ocorre no feto durante o período no qual os retinoblastos estão se dividindo e se proliferando rapidamente, removeu o alelo normal deste gene; 
A célula com uma alelo RB1 mutado e um alelo RB1 normal não podem formar o tumor.
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor: 
Uma propriedade geral dos supressores de tumor é que eles normalmente bloqueiam a proliferação celular incontrolada que pode levar a o câncer;
A regulação do ciclo celular é acompanhada por uma série complexa de interações entre ativadores e repressores do ciclo pRb e age como um freio mestre no ciclo celular pela ligação ao complexo de transcrição E2F, parando o ciclo celular antes que a fase S comece.
Principais Classes de Genes de Câncer
Principais Classes de Genes de Câncer
Oncogenes:
A maioria dos genes se origina de proto-oncogenes;
Quando uma mutação ocorre em um proto-oncogenese, este pode tornar-se um oncogene, um gene cujo produto constantemente ativo pode levar ao crescimento e à proliferação celular desregulada. 
Oncogeneses são tipicamente ativados por mutações de ganho de função;
Mutações em oncogenes na linhagem germinativa que causam síndromes de câncer herdadas são incomuns.
Principais Classes de Genes de Câncer
Principais Classes de Genes de Câncer
Retrovírus:
Tipo de vírus com RNA capazes de transcrever RNA em DNA utilizando transcriptase reversa;
Estes retrovírus carregam para a célula versões alteradas de determinados genes promotores de crescimento; 
Em um ciclo anterior de infecção, um retrovírus pode ter incorporado um oncogenese mutado a partir do genoma de seu hospedeiro;
Quando o retrovírus invade uma nova célula, ele pode transferir o oncogene para o genoma de seu hospedeiro, transformando, assim, a célula.
Principais Classes de Genes de Câncer
Alterações Genéticas e Imortalidade de Células Cancerosas:
Uma célula é restringida a cerca de 50 a 70 divisões mitóticas. Depois de alcançar este número, a célula se torna senescente e não pode continuar a se dividir;
A célula tumoral deve
vencer a limitação das divisões celulares permitidas para cada célula, para a proliferação ilimitada;
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Quando não identificadas por comportamento bioquímico, os genes tornam-se candidatos a investigações baseadas em Mapeamento Gênico e Detecção de Mutações em pacientes;
Esse mapeamento é realizado de duas formas: 
	- Mapeamento de ligação em família
	- Perdas cromossômicas frequentes associadas a genes 	 supressores de tumor;
As regiões cromossômicas herdadas em tumores são apontadas pelo exame de uma série de marcadores polimórficos intimamente ligados na região e pela perda da heterozigose no DNA.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Neurofibromatose tipo 1:
O gene responsável por NF1 foi mapeado no cromossomo 17q por ligação em família e identificado através de translocação e mutações de ponto em pacientes;
- Herança de uma mutação em um alelo NF1 contribui para o desenvolvimento de neurofibromas e manchas café-au-lait.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Gene TP53:
Mutações somáticas no gene TP53 ocorrem em mais de 50 tipos de câncer diferentes, incluindo os de bexiga, mama, cérebro, cólon, esôfago, etc;
Substâncias carcinogênicas podem induzir mutações específicas em TP53;
- Gene de grande importância médica.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS):
- Câncer herdado, sendo transmitido de maneira autossômica dominante;
- Envolve carcinomas de mama e de cólon, sarcoma de tecidos moles, osteossarcomas, tumores de cérebro, leucemia e carcinomas adrenocorticais;
- 75% dos casos são causados por mutação no gene TP53, o restante ocorre por em outro gene supressor de tumor, o CHK2.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Gene da Polipose Adenomatosa Familiar (APC):
 Caracterizada pelo aparecimento inicial de mais de 100 pólipos adenomatosos no cólon;
 Inicialmente localizado no mapa do braço longo do cromossomo 5 por análise de ligação em família;
 Gene supressor de tumor;
-Influenciado por fatores genéticos e ambientais.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Gene da Polipose Adenomatosa Familiar (APC):
- Teste de Proteína Truncada;
- Síndrome Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada, caracterizada por 10 a 20 pólipos adenomatosos;
- O tratamento do câncer colorretal geralmente envolve resseção cirúrgica do cólon;
- É recomendado uma colonoscopia anual em indivíduos com predisposição genética a partir dos 12 anos de idade.