seminario farmacologia UFRJ

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SEMINÁRIO 3 BMF310
Observando o gráfico abaixo
Para a concentração de 1000 μg/Kg, temos que o Emáx de A é 30, e Emáx de B é 39, apesar de B apresentar 40 de efeito na concentração de 3000 μg/Kg. Temos CE50 de A igual a 10μg/Kg, enquanto que a CE50 de B é igual 30 μg/Kg. 
Emáx corresponde ao efeito máximo alcançado pelo fármaco, enquanto que CE50 corresponde a concentração em que se alcança 50% do efeito. Estes parâmetros podem ser úteis na escolha de qual medicamento é mais eficiente e mais eficaz. Emáx fornece informações sobre eficácia, enquanto CE50 sobre potência.
Observando o gráfico esquemático que demonstra como se observar potência e eficácia e, comparando com o gráfico Potência e Eficácia dos medicamentos A e B, temos que A é mais potente que B, pois o CE50 de A é menor que o de B e, que B é mais eficiente que A, pois o Emáx de B é maior que o de A, e as curvas de Log da concentração versus % de resposta dos medicamentos A e B se comportam como as curvas do gráfico esquemático, o que reforça essa conclusão. A é um agonista parcial, enquanto que B pode ser um agonista pleno. Deve-se considerar os mecanismos contra regulatorios envolvidos no controle da pressão arterial, onde o efeito final é resultado do balanço entre o efeito do fármaco e os efeitos contra regulatórios.
Tanto o antagonismo reversível, quanto o irreversível consistem em antagonismos competitivos. 
No caso do antagonismo reversível, exemplificado no gráfico da esquerda, há a superação da competição com o aumento da concentração do agonista. Nesse tipo de antagonismo não há alteração da curva Log da concentração versus efeito, mas há o deslocamento desta curva para a direita com a adição do agonista. Tal deslocamento é expresso em termos de razão de dose, a qual significa a razão pela qual a concentração do agonista deve ser aumentada para restaurar determinado grau de resposta. Manutenção de Emax, aumento de EC50.
No caso do antagonismo irreversível, exemplificado no gráfico da direita, não há superação do antagonismo, pelo fato do antagonista ou se dissociar do receptor de modo lento ou não se dissociar do mesmo, e mesmo mediante a aplicação do agonista não há a ocupação total dos receptores por esse. Redução da concentração, logo de Emax, pelo fato da ligação do antagonista com o receptor ser covalente e de lenta dissociação.
Com a modelagem PK/PD é possível o entendimento da ação de um fármaco, pois pode-se monitorar as Cp, sendo esse monitoramento um indicador da eficácia clínica ou toxicidade do fármaco. Pode-se também otimizar esquemas terapêuticos predizer? Simular os efeitos do fármaco caso mude a dose, a via de administração ou a posologia, além de promover o desenvolvimento racional de novas formulações ou esquemas terapêuticos.
No caso dos antimicrobianos, a modelagem PK/PD permite avaliar parâmetros como o tempo em que a Cp fica acima de MIC, a relação entre Cmáx e MIC e a relação entre ASC e MIC. Estes parâmetros são muito importantes de serem avaliados em um fármaco, e no caso do Cefotaxime, o qual é uma Cefalosporina, pertencente a classe dos β-Lactâmicos, é mais interessante avaliar o tempo em que Cp fica acima de MIC a fim de obter melhor eficácia.
No gráfico A, que contém a relação entre Cmax e MIC, não há redução do numero deUFC com o aumento da relação, o que se repete no gráfico B que apresenta a relação ASC e MIC, também sem redução de UFC com aumento da relação, o que difere do gráfico C, que apresenta a relação entre tempo e MIC, com redução do numero de UFC, quando o tempo acima do MIC é maior.
Os estudos termodinâmicos de interação fármaco – receptor fornecem informações sobre os mecanismos de ligação molecular, uma vez que sabida a contante de ligação é possivel descobrir a energia livre padrão ΔGº. Os componentes de ΔGº, entalpia e entropia, podem estar relacionados com, respectivamente, as mudanças nas energias das ligações intermoleculares e ao rearranjo das moléculas de água durante a ligação. O fenômeno de discriminação termodinâmica implica que a ligação do agonista a um receptor de membrana é entropia dirigido/orientado, enquanto a ligação do antagonista a esse mesmo receptor é entalpia dirigido/orientado.
No gráfico é apresentando a dependência das constantes de afinidade pela temperatura. Os dados plotados parecem estar dispostos em reta de acordo com a equação ΔGº=-TΔS,mas tal equação pode ser reescrita como ΔHº =Βδs, a qual representa compensação entalpia-entropia, onde tal compensação parece ser um fenômeno comum nas interações fármaco – receptor. Esse fenômeno, vem sendo atribuido a reorganização do solvente que acompanha o processo de ligação ao receptor, em soluções diluídas. Nesse caso ΔG vem sendo determinado pela ligação fármaco –receptor, enquanto que ΔH e ΔS, vem sendo determinandos pela reorganização do solvente. No caso da adenosina, há o fenômeno de discriminação termodinâmica, com a entalpia fortemente direcionada ao antagonista. Os dados de –TΔS versus ΔH° indicam que os agonistas tendem a se agrupar em uma região de endotermicidade, enquanto os antagonistas, se agrupam em região de exotermicidade e mudança de entropia menos favorecida. 
Olhando o gráfico dá para observar que com aumento da temperatura há redução da afinidade da ligação fármaco -receptor.
Com o gráfico de potência dos medicamentos A e B, pode-se observar que A apresente menor CE50 que B, e com isso é mais potente. Já quando se observa o gráfico DL50 dos medicamentos A e B, temos que a DL50 de A é muito baixa, o que implica em uma pequena janela terapêutica, em função de possível de maior toxicidade, se comparado ao medicamento B, que apresenta DL50 bem maior que o medicamento A. Em resumo, apesar de menor potencia, pelo fato de apresentar maior janela terapêutica, o medicamento B é mais promissor para uso clínico. Quanto maior o índice terapêutico maior será a janela terapêutica. Para o fármaco A temos que o índice terapêutico é de 20 (20/1), enquanto que o índice de B é 50 (250/5).