SEMINÁRIO 1 BMF 310

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SEMINÁRIO 1 BMF 310
É importante que um candidato a fármaco apresente uma razoável lipofilicidade ( relacionada com um maior coeficiente de partição lipídio/água) e não muito grande volume molecular a fim de que possa atravessar as membranas (hidrofóbicas) com velocidade adequada. Já a superfície polar e a hidrossolubilidade que o candidato a fármaco deve apresentar influenciam a circulação do fármaco na circulação sanguínea. 
A velocidade de difusão do fármaco de maior lipofilicidade está sujeita a um maior gradiente transmembrana, que o de um fármaco de menor lipofilicidade, com isso haverá uma maior velocidade de difusão. 
O fármaco não pode ser flexível demais, pois assim sofre menos metabolização.
Se um fármaco interage com hERG pode provocar arritmias, logo é interessante que não interaja a fim de não ser cardiotoxico.
Importante observar se o fármaco atua estimulando ou inibindo o CYP450, a fim de verificar possíveis interações medicamentosas.
Outra coisa importante em um candidato a fármaco, é que sua metabolização, geralmente exercida pelo CYP, apresente metabólitos ativos e não tóxicos, e que sofram reações de fase I e fase II a fim de que sejam convertidos em formas mais polares para serem excretados pelos rins, e também, pelas fezes.
O uso clínico do Diazepam como ansiolítico de longa duração se justifica pelo fato de ao ser metabolizado gera metabólitos farmacologicamente ativos como o Nordazepam e o Oxazepam, os quais sustentam o efeito, prolongando sua duração. Outra justificativa é o fato do Diazepam apresentar meia vida de 20 – 40h, e seus metabólitos de 60h, com isso o efeito perdura mesmo após a eliminação do Diazepam. Eh interessante um efeito longo, pois atua no tratamento da ansiedade que é quadro crônico e necessita de efeito prolongado. Não necessariamente as reações de fase II geram apenas metabolitos farmacologicamente inativos.
Já o Midazolam ao sofrer metabolização gera apenas um metabólito ativo hidroxilado, como se o Midazolam fosse uma espécie de pró-fármaco, que não prolonga o efeito após a eliminação do Midazolam. A meia vida do Midazolam é de 2-4h, enquanto do metabólito hidroxilado é de 2h, menor que a do próprio fármaco. No entanto, a ação ultrarrápida do Midazolam é interessante para que atue como um anestésico de curta duração.
Tanto o Indinavir quanto o Nifedipine são fármacos metabolizados pelo CYP3A4, 5,7. A rifampicina é um fármaco que aumenta a atividade dos sistemas microssomais de oxidação e conjugação (reações de fase I e fase II) quando administrados repetidamente, isso significa que é um fármaco indutor do processo, já que influencia ou no aumento da síntese ou na redução da destruição das enzimas microssomais. No caso dos fármacos acima, há a interação medicamentosa com St. John’s Wort (Indinavir) e rifampicina (Nifedipine) que promove o aumento da expressão da glicoproteína p e, a indução do CYP3A4, 5,7, respectivamente.
No caso do Halofantrine, que é um antimalárico metabolizado pelo CYP3A4, ao ser administrado juntamente com grapefruit tem suas concentrações plasmáticas aumentadas em função do grapefruit atuar inibindo o CYP3A4 nos enterócitos. Com essa inibição uma menor quantidade do Halofantrine é metabolizado nos enterócitos chegando em maior quantidade à circulação.
O Fexofenadine é um fármaco anti-histamínico que é transportado pelos transportadores de ânions orgânicos (OAT) – OATP. Essa classe de transportadores ao transportar o Fexofenadine, é alimentada pela troca de ácidos carboxílicos intracelulares como o αcetoglutarato ou pelo cotransporte com Na+ a favor do gradiente de concentração. Os OAT estão presentes em vários locais, como a barreira Hematoencefálica, o TGI, túbulo renal, dentre outros. Grapefruit, maçã e laranja possibilitam a inibição desses transportadores, principalmente no TGI, com isso, uma menor quantidade de Fexofenadine é absorvida no TGI, resultando em sua menor concentração plasmática e menor eliminação renal. Além do fato do grapefruit aumenta a expressão da glicoproteína p, favorecendo o efluxo do fármaco, reduzindo sua concentração plasmática. O Fexofenadine quase não sofre mecanismo de primeira passagem.
Os fármacos Tiopental, Pentobarbital e Barbital, em comparação com o ác. salicílico e a sulfaguanidina, atravessam de modo mais eficaz a Barreira Hematoencefálica e com isso apresentam maior concentração no LCR. Isso se justifica pelo fato de que, em relação aos demais, apresentam maiores frações não ionizadas em pH 7,4, maiores coeficiente de partição, atravessando mais facilmente que os demais a Barreira. O Tiopental é altamente lipofílico e apresenta o maio coeficiente de partição, sendo o mais bem sucedido, enquanto que a sulfaguanidina, apesar de apresentar a maior fração não ionizada, apresenta o mais irrisório coeficiente de partição, sendo bem pouco sucedido ao atravessar a Barreira Hematoencefálica.