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metabolização ou biotransformação de farmacos

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UNIC SINOP / AEROPORTO
Farmacologia
Metalização ou Biotransformação dos Fármacos
1º Sem. Farmácia Noturno
Camila Candida Sobral
Diego Roberto da Silva Ruiz
Introdução
A maior parte das drogas sofre a ação de enzimas no corpo e é convertida a derivados metabólicos chamados metabólitos. O processo de conversão é chamado de biotransformação. Os metabólitos são geralmente mais polares e menos lipossolúveis do que a droga de origem, devido à introdução de oxigênio na molécula, à hidrólise para produzir grupamentos mais altamente polares ou à conjugação com uma substancia altamente polar. Os metabólitos frequentemente mostram menos penetração nos tecidos e menos reabsorção tubular renal do que a droga de origem, de acordo com o princípio da baixa penetração de substâncias polares e alta penetração de substancias lipossolúveis. Os metabolitos conjugados, são menos ativos do que a droga de origem e frequentemente inativos. Mesmo que eles sejam ativos, eles em geral são excretados mais rapidamente. Pode-se dizer que o efeito final usual de biotransformação é de inativação ou desintoxicação.
A biotransformação ocorre principalmente no fígado, embora os rins, a musculatura esquelética, os intestinos ou mesmo o plasma possam ser locais importantes do ataque enzimático de algumas drogas.
Retículo Endoplasmático e Sistema Microssômico
Quando um homogeneizado de células fragmentadas do fígado é preparado, o reticulo se torna fragmentado, e os fragmentos formam estruturas vesiculares chamadas de microssomos. O sistema microssômico é peculiar sob o aspecto de que as oxidações como as reduções exigem o co-fator redutor, que é o dinucleotídeo fosfato de nicotinamida adenina reduzido (NADPH). Isso ocorre porque as oxidações microssômicas atuam através da introdução de oxigênio em vez de desidrogenação, e o NADPH é essencial para reduzir um dos átomos de oxigênio. A droga primeiramente se liga a um citocromo P-450 oxidado. O complexo droga-citocromo é então reduzido pela NADPH-citocromo P-450; o complexo reduzido se combina então com o oxigênio, após o que o metabolito é liberado e o citocromo P-450 oxidado é regenerado. Citocromo P-450 é um termo genérico para uma superfamília de enzimas. Além do citocromo P-450, o reticulo endoplasmático contem monooxigenases de flavoproteínas, que são responsáveis também pelo metabolismo oxidativo de drogas. O mecanismo de oxidação difere daquele do citocromo P-450, e a sua seletividade pelo substrato (qualquer droga que contenha um heteroátomo nucleofílico) é muito menor. A FMO3 é a principal forma hepática humana.
Algumas das enzimas do sistema microssômico são bastante facilmente induzidas; ou seja, uma droga pode aumentar consideravelmente a atividade da enzima através do aumento da biossíntese da enzima. Um aumento na quantidade de retículo endoplasmático algumas vezes ocorre concomitantemente com indução enzimática.
A indução pode criar problemas terapêuticos. Por exemplo, o uso de fenobarbital durante o tratamento com warfarina aumenta a dose necessária de warfarina. Se o médico não estivar ciente dessa interação e deixar de aumentar a dose, o paciente pode sofrer um episódio trombótico. Se a dose de warfarina tiver sido aumentada e o fenobarbital for descontinuado, a taxa de metabolismo de warfarina pode cair para o seu nível anterior, de forma que o paciente terá uma superdose, com consequência hemorrágica. Algumas drogas inibem, em vez de induzir, as enzimas microssômicas, o que reduz a exigência de dose e pode levar a toxicidade. A cimetidina é um exemplo de uma droga que inibe o metabolismo hepático de várias outras drogas.
Metabolismo de primeira passagem
O fígado extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo é conhecido como primeira passagem, resultando em baixa biodisponibilidade, mesmo quando ela é bem absorvida pelo intestino.
O problema do metabolismo de primeira passagem é: 
· É necessária dose maior do fármaco, quando este é administrado via oral do que por outras vias.
· Existem variações individuais da primeira passagem, resultando em situações imprevisíveis quando o fármaco é administrado via oral.
Metabólitos farmacologicamente ativos de substâncias
Em alguns casos, a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Quando a substância original não tem atividade farmacológica, é chamada de Pró-fármaco. Algumas vezes, esses pró-fármacos são desenvolvidos propositalmente, para superar problemas de suprimento. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas. Existem casos em que os metabólitos são igualmente ativos ao fármaco original e caso em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade da substância.
 Tipos de Biotransformações
As biotransformações podem ser de degradação, em que a molécula da droga é diminuída a uma estrutura menor, ou sintéticas, em que um ou mais átomos ou grupamentos podem ser adicionados à molécula. Muito poucas drogas são degradadas completamente. Entretanto, é mais útil categorizar as biotransformações como metabólicas (de não-conjugação) e de conjugação. As primeiras são chamadas de fase 1, a atividade farmacodinâmica pode ser perdida; entretanto, intermediários ativos e quimicamente reativos também podem ser gerados. A polaridade da molécula pode ou não ser aumentada suficientemente para aumentar a excreção acentuadamente. Na fase 2, metabolitos da fase 1 podem ser conjugados, e algumas vezes a droga original pode ser conjugada, ignorando assim a fase 1. A Fase 2 gera metabolitos de alta polaridade, que são excretados imediatamente.
Reação de Fase 1
As reações de fase 1 são catabólicas e seus produtos geralmente são quimicamente mais reativos; por isso, contrariamente, se apresenta mais tóxicos ou carcinógenos do que o fármaco original. As reações de fase 1 geralmente introduzem na molécula um grupo reativo, como funcionalização que serve para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, como o glicuronídeo, onde que as reações de fase 1 precede as reações de fase 2. A fase 1 ocorre principalmente no fígado, algumas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no reticulo endoplasmático liso.
Reações de Fase 2
São de natureza sintética, pois resultam na formação de um metabólito com peso molecular maior; responsáveis por bloquear os efeitos dos fármacos e eliminá-los; as reações de fase 2 dependem de cofatores para catalisar suas reações e ocorrem no citosol (Exceção: Glicuronidação → Retículo Endoplasmático); as reações de Glicuronidação e Sulfatação formam moléculas hidrofílicas (polares).
Glicuronidação, enzima: UDP-glicuroniltransferases (UGT) → transfere o ácido glicurônico do cofator para um substrato para formar ácidos glicuronídeos sensíveis à clivagem pela beta-glicuronidase. O produto final da clivagem será um glicuronídeo.
Obs: Os fármacos que sofrem glicuronidação podem retornar à circulação sistêmica, pois podem ser reabsorvidos por beta-glicuronidases que separam o ácido glicurônico do fármaco. Por difusão passiva ou por transportadores apicais das células intestinais, ele retornará à corrente sanguínea, aumentando a biodisponibilidade do medicamento e prolongando seu efeito.
Sulfatação enzima: sulfotransferase (SULT) → retira o sulfato do cofator e o transfere para o fármaco. Metabolizam substratos endógenos e exógenos.
Conjugação com glutation, enzima: glutationa-S-tranferase (GST) → transfere a glutationa aos eletrófilos reativos, para proteger as ligação entre o substrato X e a glutationa, formando a ligação tioéter (S-X). 
Acetilação, enzima: N-acetiltransferase (NAT) → metaboliza os fármacos e agentes ambientais por acréscimo do grupo fármacos e seus efeitos colaterais.
Metilação, enzima: metiltransferase (MT) → transfere metil para um substrato com O,S ou N, formando um produto metilado.Diferenciam-se por sua alta especificidade pelo substrato em:
1.	COMT: Catecol-O-metiltransferase;
2.	POMT: Fenol-O-metiltransferase;
3.	TPMT: Tiopurina-S-metiltransferase;
4.	TMT: Tiolmetiltransferase.
Referencias
RANG, H. P.; DALE, M. M. Rang & Dale. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
http://www.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacocinetica.pdf

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