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Leucemias Murilo Chermont Azevedo Médico, Ex-Residente do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HCFMUSP Doutor em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade de Medicina da USP Leucemias Proliferações clonais malignas de leucócitos, observadas na MO (sempre) e no sangue (geralmente) Agudas (mielóide ou linfóide): agressiva, proliferação rápida, células imaturas (blastos) Crônicas (mielóide ou linfóide): indolente, lenta, células mais maduras Leucemia Mielóide Aguda Dano no DNA celular, estímulo à proliferação desordenada de um clone de blastos mielóides (mieloblastos) na MO Doença rara, incidência aumenta com a idade Alto índice de mortalidade, mas tem havido melhora Leucemia Mielóide Aguda - patogenia Proliferação e ocupação da MO pelos mieloblastos, que muitas vezes podem ser detectados também no sangue periférico Inibição da apoptose Desregulação causada por alterações cromossômicas e/ou moleculares (única ou várias), específicas ou não Leucemia Mielóide Aguda - causas Primária (causa desconhecida) : maioria Secundária: radiação ionizante, quimioterapia prévia, benzeno, vírus, evolução de síndromes mielodisplásicas ou mieloproliferativas crônicas Leucemia Mielóide Aguda classificação FAB (em desuso, considerava principalmente a morfologia dos blastos p/ classificar em 8 tipos: M0 a M7) Na classificação FAB, destaque para a M3, a leucemia promielocítica aguda EGIL (classificação imunológica, baseada na expressão de moléculas chamadas de CDs, que definem linhagem e estágio de diferenciação) Leucemia Mielóide Aguda classificação WHO / OMS: classificação mais atual e completa, que considera morfologia, imunologia, citogenética e biologia molecular A WHO / OMS também considera se a LMA é primária ou secundária Leucemia Mielóide Aguda quadro clínico Fadiga, palidez, fraqueza, tontura Febre, com ou sem infecções Sangramentos, petéquias, equimoses Hepatoesplenomegalia, adenomegalias Sarcomas granulocíticos Hipertrofia gengival (componente monocítico) Leucemia Mielóide Aguda quadro clínico Se LMA M3 (ou promielocítica): maior tendência hemorrágica, pela hiperfibrinólise e CIVD - coagulopatia Em casos de LMA promielocítica com CIVD severa, pode haver trombose A LMA promielocítica é a mais perigosa inicialmente, mas também a mais curável dos LMA. t (15;17) gen de fusão PML-RARa Leucemia Mielóide Aguda diagnóstico Hemograma Exames de MO: mielograma, imunofenotipagem e cariótipo (análise cromossômica) Ainda na MO, podem ser feitos testes moleculares para alterações específicas (PCR p/ PML-RARa, FLT3, NPM1, etc) Leucemia Mielóide Aguda diagnóstico Leucemia Promielocítica Aguda diagnóstico Scoring System for Markers Proposed by EGIL: Score B-lymphoid T-lymphoid Myeloid cyCD79a CD3 MPO cyIgM anti-TCR cyCD22 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD65 0,5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64 Leucemia Mielóide Aguda tratamento Acima de 70 anos: tratar agressivamente? Quimioterapia é a base do tratamento (associação de 2 ou mais drogas) Suporte com hidratação, cateter central, antibióticos, transfusões quando necessário Quimioterapia intratecal, se infiltração no LCR Transplante de medula óssea alogênico Leucemia Promielocítica Aguda tratamento Correção de coagulopatias com plasma fresco congelado, se sangramentos Manter plaquetas > 50.000 A partir da década de 90, tratamento específico p/ reversão da t(15;17) – PML RARa ATRA (All Transretinoic Acid) oral em associação com quimioterapia sistêmica Refratariedade ou recaída: trióxido de arsênico, transplante de medula óssea alogênico Leucemia Linfóide Aguda Leucemia mais comum em crianças e adolescentes Mais rara conforme a idade Bom prognóstico na faixa etária pediátrica, se tratada agressivamente (70-80% de cura) Pode ser de precursores B (mais comum) ou T Patogenia semelhante à LMA, porém os blastos tem características linfóides Leucemia Linfóide Aguda Patogenia semelhante à LMA Ao contrário da LMA, não existe LLA secundária Classificações: FAB (morfológica), EGIL (imunológica) e WHO/OMS (morfologia, imunologia, citogenética e biologia molecular) Leucemia Linfóide Aguda quadro clínico Semelhante à LMA Maior incidência de hepatoesplenomegalias e adenomegalias Adenomegalia mediastinal (LLA T) Maior infiltração de SNC e testículos Leucemia Linfóide Aguda diagnóstico Hemograma Exames da MO: mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, testes moleculares (análise cromossômica e molecular: papel prognóstico) LCR e USG bolsa escrotal Leucemia Linfóide Aguda diagnóstico Scoring System for Markers Proposed by EGIL: Score B-lymphoid T-lymphoid Myeloid cyCD79a CD3 MPO cyIgM anti-TCR cyCD22 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD65 0,5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64 Leucemia Linfóide Aguda tratamento Poliquimioterapia sistêmica com corticóide (esquema totalmente diferente da LMA) Suporte com hidratação, cateter central, antibióticos, transfusões quando necessário Quimioterapia intratecal Radioterapia de bolsa escrotal (se necessário, em adulto) Transplante de Medula Óssea Alogênico Leucemia Mielóide Crônica Parte das Síndromes Mieloproliferativas Crônicas Malignidade clonal que acomete a série mielóide Clone celular é capaz de amadurecer Pode haver aumento não só na celularidade granulocítica, mas também eritrocítica e megacariocítica (precursor comum) Leucemia Mielóide Crônica Alteração cromossômica característica t(9;22), também chamada de cromossomo Philadelphia Formação do gen de fusão BCR-ABL, atividade de tirosino-quinase Estímulo à proliferação desordenada de um precursor mielóide e inibição da apoptose Aumento de leucócitos na MO e sangue (também hemoglobina e plaquetas) Leucemia Mielóide Crônica fases 1a fase: crônica (poucos sintomas, hemograma com leucocitose, desvio à esquerda, poucos blastos, basofilia, plaquetose) – 3 a 5 anos sem tratamento 2a fase: aceleração (sintomático, maior leucocitose e desvio, mais blastos, maior basofilia e plaquetose) poucos meses 3a fase: crise blástica (quadro de leucemia aguda) Leucemia Mielóide Crônica quadro clínico Assintomático por muito tempo Suspeita em hemograma de rotina Fadiga, dores ósseas, , emagrecimento, hepatoesplenomegalia, em fases mais avançadas Leucemia Mielóide Crônica diagnóstico Descartar outras causas de leucocitose, como doenças inflamatórias sistêmicas, infecções, pós-operatório, etc. Hemograma: leucocitose com desvio, basofilia Mielograma: inespecífico, maior quantidade de precursores granulocíticos Cariótipo de MO com t (9;22) e/ou teste molecular (PCR) p/ gen BCR-ABL : certeza Leucemia Mielóide Crônica tratamento Até meados da década de 90: drogas p/ controlar a leucocitose (hidroxiuréia, bussulfan) ou transplante de medula óssea alogênico (se < 60 anos) A partir de meados de 2000: inibidor de tirosino-quinase (imatinib) Terapia oral p/ reversão da alteração molecular (imatinib) Inibição da atividade tirosino-quinase, reversão do gen BCR-ABL e da t(9;22) Leucemia Mielóide Crônica tratamento Inibição sustentada da via tirosino-quinase = erradicação do clone doente A terapia molecular pode levar à cura definitiva? Inibidores de tirosino-quinase de 2a geração Transplante de medula óssea: em casos selecionados Leucemia Linfóide Crônica Proliferação clonal maligna de linfócitos maduros, geralmente de linhagem B Leucemia mais prevalente no mundo, casos aumentam com a idade, raríssima em jovens Curso longo, na maioria dos casos Incurável Leucemia Linfóide Crônica Não há alteração citogenética ou molecular característica, mas várias delas tem implicação prognóstica Patogenia semelhante à LMC, porém o clone é exclusivamente linfóide Leucemia Linfóide Crônica quadro clínico Pouco ou nenhum sintoma por anos Suspeita em hemograma de rotina Evolução: fadiga, perda de peso, adenomegalias, hepatoesplenomegalia, sintomas de anemia Leucemia Linfóide Crônica diagnóstico Hemograma (linfocitose - anemia ou plaquetopenia em estágio mais avançado) Mielograma Imunofenotipagem (confirmação da monoclonalidade dos linfócitos B) Cariótipo (prognóstico) Leucemia Linfóide Crônica diagnóstico Imunofenotipagem : escore de Matutes 1 pt 0 pt CD5 + - CD23 + - CD22 (CD79b) Faible expression Forte expression FMC7 - + Ig de surface Faible expression Forte expression Escore = 4-5 : LLC provável; Escore = 3 (5% das LLC); Escore <3 : afasta LLC Leucemia Linfóide Crônica tratamento Quando tratar? Doença estável, pouco ou nenhum sintoma: acompanhar Se linfocitose progride rapidamente, anemia ou plaquetopenia: tratar Quimioterápicos orais Se má resposta, esquema mais agressivo, endovenoso