Leucemias

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Leucemias
Murilo Chermont Azevedo
Médico, Ex-Residente do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HCFMUSP
Doutor em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade de Medicina da USP
Leucemias
Proliferações clonais malignas de leucócitos, observadas na MO (sempre) e no sangue (geralmente)
Agudas (mielóide ou linfóide): agressiva, proliferação rápida, células imaturas (blastos)
Crônicas (mielóide ou linfóide): indolente, lenta, células mais maduras
Leucemia Mielóide Aguda
Dano no DNA celular, estímulo à proliferação desordenada de um clone de blastos mielóides (mieloblastos) na MO
Doença rara, incidência aumenta com a idade
Alto índice de mortalidade, mas tem havido melhora
Leucemia Mielóide Aguda - patogenia
Proliferação e ocupação da MO pelos mieloblastos, que muitas vezes podem ser detectados também no sangue periférico
Inibição da apoptose
Desregulação causada por alterações cromossômicas e/ou moleculares (única ou várias), específicas ou não
Leucemia Mielóide Aguda - causas
Primária (causa desconhecida) : maioria
Secundária: radiação ionizante, quimioterapia prévia, benzeno, vírus, evolução de síndromes mielodisplásicas ou mieloproliferativas crônicas
Leucemia Mielóide Aguda classificação
FAB (em desuso, considerava principalmente a morfologia dos blastos p/ classificar em 8 tipos: M0 a M7)
Na classificação FAB, destaque para a M3, a leucemia promielocítica aguda 
EGIL (classificação imunológica, baseada na expressão de moléculas chamadas de CDs, que definem linhagem e estágio de diferenciação)
Leucemia Mielóide Aguda classificação
WHO / OMS: classificação mais atual e completa, que considera morfologia, imunologia, citogenética e biologia molecular
A WHO / OMS também considera se a LMA é primária ou secundária
Leucemia Mielóide Aguda 
quadro clínico
Fadiga, palidez, fraqueza, tontura
Febre, com ou sem infecções
Sangramentos, petéquias, equimoses
Hepatoesplenomegalia, adenomegalias
Sarcomas granulocíticos
Hipertrofia gengival (componente monocítico)
Leucemia Mielóide Aguda 
quadro clínico
Se LMA M3 (ou promielocítica): maior tendência hemorrágica, pela hiperfibrinólise e CIVD - coagulopatia
Em casos de LMA promielocítica com CIVD severa, pode haver trombose
A LMA promielocítica é a mais perigosa inicialmente, mas também a mais curável dos LMA. t (15;17)  gen de fusão PML-RARa
Leucemia Mielóide Aguda 
diagnóstico
Hemograma
Exames de MO: mielograma, imunofenotipagem e cariótipo (análise cromossômica)
Ainda na MO, podem ser feitos testes moleculares para alterações específicas (PCR p/ PML-RARa, FLT3, NPM1, etc)
Leucemia Mielóide Aguda 
diagnóstico
Leucemia Promielocítica Aguda
diagnóstico
Scoring System for Markers Proposed by EGIL:
Score B-lymphoid T-lymphoid Myeloid
 cyCD79a CD3 MPO
 cyIgM anti-TCR
 cyCD22
 CD19 CD2 CD117
 CD20 CD5 CD13
 CD10 CD8 CD33
 CD10 CD65
0,5 TdT TdT CD14
 CD24 CD7 CD15
 CD1a CD64
Leucemia Mielóide Aguda 
tratamento
Acima de 70 anos: tratar agressivamente?
Quimioterapia é a base do tratamento (associação de 2 ou mais drogas)
Suporte com hidratação, cateter central, antibióticos, transfusões quando necessário
Quimioterapia intratecal, se infiltração no LCR
Transplante de medula óssea alogênico
Leucemia Promielocítica Aguda 
tratamento
Correção de coagulopatias com plasma fresco congelado, se sangramentos
Manter plaquetas > 50.000
A partir da década de 90, tratamento específico p/ reversão da t(15;17) – PML RARa
ATRA (All Transretinoic Acid) oral em associação com quimioterapia sistêmica
Refratariedade ou recaída: trióxido de arsênico, transplante de medula óssea alogênico
Leucemia Linfóide Aguda
Leucemia mais comum em crianças e adolescentes
Mais rara conforme a idade
Bom prognóstico na faixa etária pediátrica, se tratada agressivamente (70-80% de cura)
Pode ser de precursores B (mais comum) ou T
Patogenia semelhante à LMA, porém os blastos tem características linfóides
Leucemia Linfóide Aguda
Patogenia semelhante à LMA
Ao contrário da LMA, não existe LLA secundária
Classificações: FAB (morfológica), EGIL (imunológica) e WHO/OMS (morfologia, imunologia, citogenética e biologia molecular)
Leucemia Linfóide Aguda
quadro clínico
Semelhante à LMA
Maior incidência de hepatoesplenomegalias e adenomegalias
Adenomegalia mediastinal (LLA T)
Maior infiltração de SNC e testículos
Leucemia Linfóide Aguda
diagnóstico
Hemograma
Exames da MO: mielograma, imunofenotipagem, cariótipo, testes moleculares (análise cromossômica e molecular: papel prognóstico)
LCR e USG bolsa escrotal
Leucemia Linfóide Aguda
diagnóstico
Scoring System for Markers Proposed by EGIL:
Score B-lymphoid T-lymphoid Myeloid
 cyCD79a CD3 MPO
 cyIgM anti-TCR 
 cyCD22
 CD19 CD2 CD117
 CD20 CD5 CD13
 CD10 CD8 CD33
 CD10 CD65
0,5 TdT TdT CD14
 CD24 CD7 CD15
 CD1a CD64
Leucemia Linfóide Aguda
tratamento
Poliquimioterapia sistêmica com corticóide (esquema totalmente diferente da LMA)
Suporte com hidratação, cateter central, antibióticos, transfusões quando necessário
Quimioterapia intratecal 
Radioterapia de bolsa escrotal (se necessário, em adulto)
Transplante de Medula Óssea Alogênico
Leucemia Mielóide Crônica
Parte das Síndromes Mieloproliferativas Crônicas
Malignidade clonal que acomete a série mielóide
Clone celular é capaz de amadurecer
Pode haver aumento não só na celularidade granulocítica, mas também eritrocítica e megacariocítica (precursor comum)
Leucemia Mielóide Crônica
Alteração cromossômica característica t(9;22), também chamada de cromossomo Philadelphia 
Formação do gen de fusão BCR-ABL, atividade de tirosino-quinase
Estímulo à proliferação desordenada de um precursor mielóide e inibição da apoptose
Aumento de leucócitos na MO e sangue (também hemoglobina e plaquetas)
Leucemia Mielóide Crônica
fases
1a fase: crônica (poucos sintomas, hemograma com leucocitose, desvio à esquerda, poucos blastos, basofilia, plaquetose) – 3 a 5 anos sem tratamento
2a fase: aceleração (sintomático, maior leucocitose e desvio, mais blastos, maior basofilia e plaquetose) poucos meses
3a fase: crise blástica (quadro de leucemia aguda)
Leucemia Mielóide Crônica
quadro clínico
Assintomático por muito tempo
Suspeita em hemograma de rotina
Fadiga, dores ósseas, , emagrecimento, hepatoesplenomegalia, em fases mais avançadas
Leucemia Mielóide Crônica
diagnóstico
Descartar outras causas de leucocitose, como doenças inflamatórias sistêmicas, infecções, pós-operatório, etc.
Hemograma: leucocitose com desvio, basofilia
Mielograma: inespecífico, maior quantidade de precursores granulocíticos
Cariótipo de MO com t (9;22) e/ou teste molecular (PCR) p/ gen BCR-ABL : certeza
Leucemia Mielóide Crônica
tratamento
Até meados da década de 90: drogas p/ controlar
a leucocitose (hidroxiuréia, bussulfan) ou transplante de medula óssea alogênico (se < 60 anos)
A partir de meados de 2000: inibidor de tirosino-quinase (imatinib)
Terapia oral p/ reversão da alteração molecular (imatinib)
Inibição da atividade tirosino-quinase, reversão do gen BCR-ABL e da t(9;22)
Leucemia Mielóide Crônica
tratamento
Inibição sustentada da via tirosino-quinase = erradicação do clone doente
A terapia molecular pode levar à cura definitiva?
Inibidores de tirosino-quinase de 2a geração
Transplante de medula óssea: em casos selecionados
Leucemia Linfóide Crônica
Proliferação clonal maligna de linfócitos maduros, geralmente de linhagem B
Leucemia mais prevalente no mundo, casos aumentam com a idade, raríssima em jovens
Curso longo, na maioria dos casos
Incurável
Leucemia Linfóide Crônica
Não há alteração citogenética ou molecular característica, mas várias delas tem implicação prognóstica
Patogenia semelhante à LMC, porém o clone é exclusivamente linfóide
Leucemia Linfóide Crônica
quadro clínico
Pouco ou nenhum sintoma por anos
Suspeita em hemograma de rotina
Evolução: fadiga, perda de peso, adenomegalias, hepatoesplenomegalia, sintomas de anemia
Leucemia Linfóide Crônica
diagnóstico
Hemograma (linfocitose - anemia ou plaquetopenia em estágio mais avançado)
Mielograma
Imunofenotipagem (confirmação da monoclonalidade dos linfócitos B)
Cariótipo (prognóstico)
Leucemia Linfóide Crônica
diagnóstico 
 Imunofenotipagem : escore de Matutes
1 pt
0 pt
CD5
+
-
CD23
+
-
CD22 (CD79b)
Faible expression
Forte expression
FMC7
-
+
Ig de surface
Faible expression
Forte expression
Escore = 4-5 : LLC provável; Escore = 3 (5% das LLC); Escore <3 : afasta LLC
Leucemia Linfóide Crônica
tratamento
Quando tratar?
Doença estável, pouco ou nenhum sintoma: acompanhar
Se linfocitose progride rapidamente, anemia ou plaquetopenia: tratar
Quimioterápicos orais
Se má resposta, esquema mais agressivo, endovenoso