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www.quimica10.com.br COLESTEROL E METABOLISMO DE ESTERÓIDES O colesterol é o esteróide característico dos tecidos animais e desempenha várias funções essências ao organismo. Por exemplo, o colesterol é componente de todas as membranas celulares, modulando sua fluidez e, em tecidos especializados, é o precursor de ácidos biliares, hormônios esteróides e da vitamina D. ESTRUTURA DO COLESTEROL O colesterol é um composto hidrofóbico. Ele consiste em quatro anéis hidrocarbonados fundidos (A, B, C, D, chamados “núcleo esteróide”), mais uma ramificação constituída por uma cadeia hidrocarbonada de oito carbonos ligada ao anel D. O colesterol apresenta um único grupo hidroxila – localizado no C3 do anel A – ao qual pode ser ligado um ácido graxo, produzindo um éster de colesterol. A maior parte do colesterol plasmático está na forma esterificada (com um ácido graxo ligado ao C3), que é uma molécula ainda mais hidrofóbica que o colesterol livre. O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais. SÍNTESE DO COLESTEROL Acetil-CoA→HMG-CoA HMG-CoA redutase→ Ácido mevalônico → C5 → C10 → C15 → C30 → C27 (colesterol) O colesterol é sintetizado por praticamente todos os tecidos humanos, embora fígado, intestino, córtex adrenal e os tecidos reprodutivos (ovários, testículos e placenta) contribuam com a maior porção do conteúdo de colesterol no organismo. Assim como os ácidos graxos, todos os átomos de carbono no colesterol são fornecidos pelo acetato, e o NADPH fornece os equivalentes redutores. A via obtém energia pela hidrólise da ligação tioéster de alta energia da acetil-CoA e da ligação do fosfato terminal do ATP. O colesterol é sintetizado no citoplasma, por enzimas que se encontram no citosol e na membrana do retículo endoplasmático. A velocidade da rota responde a mudanças na concentração de colesterol, sendo que mecanismos de regulação modulam a velocidade da síntese endógena em função de sua velocidade de excreção. Regulação da síntese de colesterol: A reação catalizada pela HMG-CoA redutase é a etapa limitante da biossíntese de colesterol. A insulina favorece o aumento da atividade da HMG-CoA redutase (aumentando a velocidade da síntese), sendo inibida por glucagon, colesterol intracelular, e sais biliares. www.quimica10.com.br Inibição por drogas: As estatinas, incluindo sinvastatina, lovastatina e mevastatina, são análogos estruturais da HMG-CoA, agindo como inibidores reversíveis, competitivos da atividade da HMG- CoA redutase. Essas drogas são usadas para diminuir os níveis de colesterol plasmático em pacientes com hipercolesterolemia. DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser degradada ate CO2 e H2O. O núcleo esterol é eliminado intacto pela conversão em ácidos e sais biliares, que são excretados nas fezes e pela secreção de colesterol na bile, a qual o transporta até o intestino para eliminação. Ácidos e Sais Biliares: A bile consiste de uma mistura aquosa de compostos orgânicos e inorgânicos. Fosfatidilcolina e sais biliares (ácidos biliares conjugados com a glicina e a taurina que são detergentes mais efetivos - natureza anfipática aumentada) e são os componentes quantativamente mais importantes da bile. Os sais biliares compõem 80% da bile. A bile é sintetizada no fígado e pode ser liberada diretamente no duodeno, pelo ducto biliar, ou pode ser armazenado na vesícula biliar quando não estiver sendo necessitada para a digestão. Os sais biliares são a única forma significativa de excreção do colesterol, sendo produtos do metabolismo do colesterol e agentes que solubilizam o colesterol para a excreção na bile. Fibras da dieta ligam-se a sais biliares e aumentam a sua excreção, senão os sais biliares são reabsorvidos e vão pela circulação entero-hepática parar no fígado e diminuem a degradação do colesterol a sais biliares. A passagem do colesterol do fígado para a bile deve ser acompanhado pela secreção simultânea de fosfolipídeos e de sais biliares. Se a relação entre estas substâncias for rompida e mais colesterol do que pode ser solubilizado passar para a bile, o colesterol precipita na vesícula biliar, iniciando a colelitíase – ou a formação das chamadas pedras na vesícula. Isso geralmente ocorre em conseqüência de problemas sérios na absorção dos sais biliares a partir do intestino ou disfunção hepática grave, levando a anormalidades na produção da bile ou dos sais biliares. A colecistectomia laparoscópica (remoção cirúrgica da vesícula biliar é o tratamento de escolha). Outra alternativa é a administração de ácidos biliares que leva a uma gradual (meses até anos) dissolução das pedras biliares. LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS São complexos macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas específicas (apolipoproteínas) e que tem como função transportar e regular o metabolismo de lipídeos no plasma. . As principais lipoproteínas plasmáticas são: Quilomícron, VLDL (Lipoproteína de Densidade Muito Baixa), LDL (Lipoproteína de Densidade Baixa) e HDL (Lipoproteína de Densidade Alta). Elas diferem na composição lipídica e protéica, no tamanho e na densidade. As lipoproteínas são importantes tanto para manterem solúveis seus componentes lipídicos, como por promoverem um eficiente mecanismo de transporte de lipídeos entre os tecidos. Estrutura de uma lipoproteína: • Quilomícron – é a lipoproteína menos densa e é a maior lipoproteína. • VLDL – é a segunda maior lipoproteína. • LDL – É a principal transportadora de colesterol; seus níveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocárdio. • HDL – atua retirando o colesterol da circulação. Seus níveis aumentados no sangue estão associados a uma diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio. www.quimica10.com.br Estrutura de uma lipoproteína: LIPOPROTEÍNAS ORIGEM COMPOSIÇÃO FUNÇÃO QUILOMÍCRON Intestino TAG muito alto Colesterol baixo Transporte de TAGs da dieta para os tecidos periféricos VLDL Fígado TAG alto Colesterol baixo Transporte dos TAGs sintetizados de novo para os tecidos periféricos LDL Intravascular VLDL TAG baixo Mais alto colesterol Transporte de colesterol para os tecidos periféricos HDL Fígado e intestino TAG muito baixo Alto colesterol Transporte do colesterol para a eliminação COMPOSIÇÃO ESPECÍFICA DAS LIPOPROTEÍNAS QUILOMÍCRON VLDL LDL HDL 90% TAGs, 5% C e EC, 3% Fosfolipídeos 2% Proteínas. 60% TAGs, 20% C e EC, 15% Fosfolipídeos, 5% Proteínas. 50% C e EC, 22% Fosfolipídeos, 20% Proteínas, 8% TAGs. 40% Proteínas, 30% Fosfolipídeos, 25% C e EC, 5% TAGs. O COLESTEROL NO SANGUE O colesterol forma um complexo com os lipídeos e proteínas, chamado lipoproteína. A forma que realmente apresenta malefício, quando em excesso, é a LDL. Nesta interação, a LDL pode acabar sendo oxidada por radicais livres presente na célula. Esta oxidação aciona o mecanismo de defesa, desencadeando um processo inflamatório com infiltração de leucócitos. Moléculas inflamatórias acabam por promover a formação de uma capa de coágulos sobre o núcleo lipídico. www.quimica10.com.br Após algum tempo cria-se uma placa (ateroma) no vaso sanguíneo; sobre esta placa, pode ocorrer uma lenta deposição de cálcio, numa tentativa de isolar a área afetada. Isto pode interromper o fluxo sanguíneo normal (aterosclerose) e vir a provocar inúmeras doenças cardíacas. De fato, a concentração elevada de LDL no sangue é a principal causa de cardiopatias. HORMÔNIOS ESTERÓIDES O colesterol é o precursor de todas as classes de hormônios esteróides: glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona) e hormôniossexuais – (andrógenos, estrógenos e progestógenos). A síntese, que utiliza principalmente oxidases de função mista, ocorre no córtex adrenal (cortisol, aldosterona e andrógenos), nos ovários e na placenta (estrógenos e progestógenos) e nos testículos (testosterona). TESTOSTERONA → ESTRADIOL COLESTEROL → PREGNENOLONA → PROGESTERONA ALDOSTERONA CORTISOL Cortisol: Estimula a gliconeogênese, tem ação antiinflamatória. Aldosterona: Captação de Na+ e excreção de K+. Aumenta a pressão sanguínea. Andrógenos: São convertidos em testosterona e estradiol nos tecidos periféricos.
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