Metabolismo de fase 2

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Biotransformaciones de fase II
• Fase 2
• Son reacciones de conjugación.
• Unen covalentemente al XB: ácido 
glucurónico, sulfatos, glutation, AA, o 
acetato.
• Los compuestos altamente 
conjugados formados son polares, 
generalmente inactivos y eliminados.
Conjugaciones
Biotransformaciones de Biotransformaciones de 
fase II: fase II: ConjugacionesConjugaciones
• Transforman los compuestos polares 
en otros más hidrofílicos
• Los compuestos polares se conjugan con metabolitos 
endógenos: glutation, glucurónico, glucosa, sulfato, 
acetato, AAs, metilo.
• Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan 
en general conjugasas o tranferasas.
CaracterCaracteríísticas de estas reaccionessticas de estas reacciones
• Estas enzimas se encuentran en todo tipo de organismos, 
pero su distribución no es homogenea. 
Conjugaciones
Reacciones de Reacciones de 
BiotransformaciBiotransformacióón de fase IIn de fase II
Conjugaciones
Conjugaciones Cofactores endCofactores endóógenos de las genos de las 
reacciones de conjugacireacciones de conjugacióónn
Grupos funcionales que se transfieren o reaccionan con el XB
2º. -El xenobiótico debe ser activado y entonces reacciona con un 
aceptor endógeno:
XB activado + aminoácido XB conjugado
conjugados de péptidos.
3º.- El xenobiótico o su derivado son reactivos y reaccionan con el 
agente endógeno:
XB o M-XB reactivo + agente conjugante producto conjugado
conjugados con glutation.
Mecanismos de ConjugaciMecanismos de Conjugacióón n 
1º.- El xenobiótico reacciona con un intermedio 
endógeno activado o de alta energía:
XB + agente conjugante activado XB conjugado
incluye glucurónicos, sulfatos, derivados 
metilados y acetilados.
Conjugaciones
1.1.-- FormaciFormacióón del n del áácido cido uridinuridin
difosfodifosfo glucurglucuróóniconico (UDPGA)(UDPGA)
GlucuronidaciGlucuronidacióónn
Conjugaciones
• Inversión del enlace αααα a ββββ en la 
formación del glucurónido
2.- Formación del glucurónido
GlucuronidaciGlucuronidacióónn
Conjugaciones
Grupos de Grupos de glucuronidaciglucuronidacióónn
donde se donde se 
muestra el muestra el 
grupo grupo 
nuclenucleóófilofilo
que va a que va a 
formar el formar el 
conjugadoconjugado
Conjugaciones
GlucuronidaciGlucuronidacióónn: : caractercaracteríísticassticas
• Los compuestos que se conjugan 
con el Ac. glucurónico tienen un 
grupo polar 
• Las reacciones de glucuronidación 
son las conjugaciones mas 
abundantes
• La glucosa activada con UDP se oxida a Ac. 
glucurónico y ésta forma activa es la dadora. 
• La familia de las glucuronil transferasas son un 
grupo de ISOENZIMAS INDUCIBLES. 
Conjugaciones
2.- Formación del glucurónido
de N-hidroxiacetil-aminofluoreno
GlucuronidaciGlucuronidacióónn
Pro-carcinógeno
Conjugaciones
carcinógeno
ToxicidadToxicidad--estabilidad de los estabilidad de los 
gglucurlucuróónidosnidos
• Los glucurónidos pueden ser 
hidrolizados por B-glucuronidasas y 
producir metabolitos reactivos
ββββ-glucuronidasa
Conjugaciones
••1.1.-- ActivaciActivacióón del Sulfato (ATP) APSn del Sulfato (ATP) APS
SulfataciSulfatacióón: n: fasesfases
•• 2.2.-- FormaciFormacióón del n del fosfoAdenosinfosfoAdenosin--
fosfoSulfatofosfoSulfato (PAPS) con ATP(PAPS) con ATP
- Sulfurilasa
- APS-fosfokinasa
2
Sulfurilasa
APS-fosfokinasa
Conjugaciones
FormaciFormacióón de conjugados de n de conjugados de 
sulfato para etanol y fenol sulfato para etanol y fenol 
SulfataciSulfatacióónn
+ PAP
+ PAP
Conjugaciones
•• El tolueno se transforma para su El tolueno se transforma para su 
excrecciexcreccióón con dos reacciones:n con dos reacciones:
1.1.-- OxidaciOxidacióón con n con CitCit P450P450
2.2.-- ConjugaciConjugacióón con sulfaton con sulfato
BiotransformaciBiotransformacióón del tolueno:n del tolueno:
oxidacioxidacióón y sulfatacin y sulfatacióónn
Las Las sulfotransferasassulfotransferasas presentan ISOENZIMAS, presentan ISOENZIMAS, 
pero NO SON INDUCIBLESpero NO SON INDUCIBLES
Conjugaciones
ConjugaciConjugacióón con n con glutationglutation
•• El El glutationglutation es un es un triptripééptidoptido::
γγγγγγγγ--glutamilglutamil--cisteinilcisteinil--glicinaglicina
•• La conjugaciLa conjugacióón con n con glutationglutation es es 
la reaccila reaccióón mayoritaria de n mayoritaria de 
detoxificacidetoxificacióónn de de electrelectróófilosfilos
•• Las Las glutationglutation--transferasastransferasas, localizadas en las , localizadas en las 
fracciones soluble (fracciones soluble (XBsXBs) y microsomal (end) y microsomal (endóógenos) genos) 
y presentan ISOENZIMAS y polimorfismo geny presentan ISOENZIMAS y polimorfismo genéético. tico. 
•• Son ENZIMAS INDUCIBLES por diversos Son ENZIMAS INDUCIBLES por diversos XBsXBs
(dioxinas, antioxidantes, corticoides, )(dioxinas, antioxidantes, corticoides, )
El incremento de suEl incremento de su actividad se relaciona con actividad se relaciona con 
mecanismos de resistencia a mecanismos de resistencia a XBsXBs..
Conjugaciones
La La glutationglutation transferasatransferasa
•• La La glutationglutation transferasatransferasa es una es una 
enzima enzima dimdimééricarica muy estudiadamuy estudiada
•• Es Es inducibleinducible por por XBsXBs y puede y puede 
provocar resistenciasprovocar resistencias
Conjugaciones
Ejemplos deEjemplos de
Conjugaciones conConjugaciones con glutationglutation
Glutation transferasa
Conjugaciones
EtapasEtapas de la formacide la formacióónn del del 
derivadoderivado de de áácido cido mercaptmercaptúúricorico
1.1.-- FormaciFormacióón de un conjugado n de un conjugado 
con GSHcon GSH
Conjugaciones
Etapas de la formaciEtapas de la formacióón del derivadosn del derivados
mercaptmercaptúúricosricos
2.2.-- EliminaciEliminacióón de GLUn de GLU
Conjugaciones
EtapasEtapas de la formacide la formacióón del derivadosn del derivados
mercaptmercaptúúricosricos
3.3.-- EliminaciEliminacióón de GLYn de GLY
Conjugaciones
EtapasEtapas de la formacide la formacióón del derivadosn del derivados
mercaptmercaptúúricosricos
4.4.-- AcetilaciAcetilacióónn de la CYSde la CYS
Ácido
Mercaptúrico
N-Acetil-cisteinil-R
Conjugaciones
FormaciFormacióón de derivadosn de derivados
mercaptmercaptúúricosricos
N-Acetil-cisteinil-R
*
Conjugaciones
ConjugaciConjugacióón con n con glutationglutation
y formaciy formacióón del derivadon del derivado de de 
áácido cido mercaptmercaptúúricorico
N-Acetil
-cisteinil-Ben
Conjugaciones
NN--acetilaciacetilacióónn de algunos de algunos 
compuestos compuestos aminadosaminados
Conjugaciones
CaracterCaracteríísticassticas
de las de las conjugasasconjugasas + activas+ activas
La familia de las glucuronil
transferasas son un grupo de 
ISOENZIMAS e INDUCIBLES
Las Las sulfotransferasassulfotransferasas presentan ISOENZIMAS, presentan ISOENZIMAS, 
pero NO SON INDUCIBLESpero NO SON INDUCIBLES
•• Las Las glutationglutation--transferasastransferasas tienen ISOENZIMAS tienen ISOENZIMAS 
con polimorfismo gencon polimorfismo genéético. Son INDUCIBLES por tico. Son INDUCIBLES por 
diversos diversos XBsXBs (dioxinas, antioxidantes, corticoides)(dioxinas, antioxidantes, corticoides)
El incremento de su actividad se relaciona con El incremento de su actividad se relaciona con 
mecanismos de resistencia a mecanismos de resistencia a XBsXBs
Conjugaciones
Biotransformaciones de Biotransformaciones de 
fase IIfase II
 Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación
 REACCIÓN CAPACIDAD AFINIDAD
 Glucuronidación Alta Baja
 AminoacidaciónMedia Media
 Sulfatación Baja Alta
 Glutationización Baja Alta
 Acetilación Variable Variable
•• Velocidades y actividades de las Velocidades y actividades de las 
diferentes reacciones de diferentes reacciones de 
conjugaciconjugacióónn
Conjugaciones
Posibles Biotransformaciones Posibles Biotransformaciones 
del fenoldel fenol
Fenol fase I Quinol
Sulfato o
Glucurónido
Sulfato o
Glucurónido
fase II fase II
Conjugaciones
NAPBQ
N-acetil
Para-benzo
quinina
Las conjugaciones suelen Las conjugaciones suelen 
DESACTIVAR los metabolitos DESACTIVAR los metabolitos 
reactivos formados por CIT Preactivos formados por CIT P--450450
Conjugaciones