Antidepressivos 2

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ANTIDEPRESSIVOS
PARTE II
IRSN
Dois mecanismos são melhores que um só?
IRSN
ATC eram considerados drogas sujas:
Anticolinérgicos.
Anti-histamínicos.
Antiadrenérgicos.
“Free Lunch”?
Mais mecanismos = Mais efeitos colaterais.
Vale tudo
O objetivo do tratamento deve ser a remissão.
Taxas de remissão mais altas com IRSN que os ISRS.
Duas ações e meia
Os IRSN aumentam a transmissão dopaminérgica no cortex pré-frontal:
Existe pouco DAT no CPF.
O transporte da DA de ser feito pelo NET. 
Logo o bloqueio do NET aumenta o raio de difusão da DA.
Efeitos terapeuticos da inibicao NET
Deficiência de NA/DA = afeto positivo reduzido.
Também relacionado com o aumento do afeto negativo.
Doses baixas de ISRN e os ISRS podem induzir recuperação “apática”.
Efeitos colaterais da inibicao NET
B1 ou B2 no cerebelo: ativação motora e tremor.
Alfa e Beta na amigdala, cortex límbico e CPF-VM: agitação.
Alfa e Beta no tronco cerebral e medula: aumento da PA.
Diminuição do tônus parassimpático: efeito anticolinérgico like
Venlafaxina
A primeira do conceito “maior eficácia com múltiplus mecanismos”.
Metabólito ativo: metilvenlafaxina (CYP450 2D6)- maior inibição SERT e NET.
Maiores taxas de viradas maníacas no TAB.
Farmacocinética
Ingestão de alimentos não interfere com a absorção.
Pico plasmático em 2 horas.
Baixa ligação a proteínas plasmáticas.
Intenso metabolismo de primeira passagem no fígado.
Baixa inibição de enzimas hepáticas.
M1/2: 5 horas.
Fracionamento de dose em 2 ou 3 tomadas diárias.
Dose habitual: 75 a 225 mg.
Reações adversas
Náuseas.
Insônia.
Tremor.
Diminuição da libido.
Sudorese.
Boca seca.
Indicações
TAG.
TP.
TAS.
Desvenlafaxina
Maior inibição SERT e NET.
Bom efeito nos sintomas vasomotores do climatério.
Tratamento de fibromialgia.
Inibição da recaptação de serotonina 11 vezes maior que a da noradrenalina.
Farmacocinética
Metilvenlafaxina.
Biodisponibilidade de 80%.
Pico plasmático: 7,5 horas.
Ingestão de alimentos não interfere com a absorção.
M1/2: 11 horas.
Dose única diária.
Pouca metabolismo por CYP2D6.
Dose habitual: 50 a 200 mg.
Reações Adversas
Náusea.
Boca seca.
Constipação.
Fadiga.
Tontura.
Insônia.
Sudorese.
Cefaleia.
Diminuição do apetite.
Indicações
Sintomas vasomotores associados com a menopausa.
Duloxetina
Neuropatia dolorosa associada ao diabetes.
Efetiva na depressão e em dores crônicas, bem como para sintomas físicos dolorosos crônicos da depressão.
Fibromialgia.
Sintomas cognitivos da depressão geriátrica.
Farmacocinética
Ingestão de alimentos não interfere com a absorção.
M1/2: 12 horas.
Potente inibidor CYP2D6.
Dose habitual: 60 a 120 mg.
Reações Adversas
Sonolência.
Náusea e vômito.
Boca seca.
Redução do apetite.
Sudorese noturna.
Indicações
Fibromialgia.
TAG.
Dor crônica.
Dor neuropática periférica em diabéticos.
Outros
Milnaciprano
Sibutramina
Bicifidina
IRND
A bupropriona é o protótipo.
Pró-droga de múltiplos metabólitos ativos (a radafaxina é o mais potente).
Baixa ocupação NET e DAT (?).
Ocupação alta do DAT: drogas de abuso; baixa: ineficaz.
Circuito DAT do abuso: estriado e nucleo accumbens.
Bupropriona
Aumento do afeto positivo.
Formulações SR e XL diminuíram o risco de convulsões.
Ativadora e até estimulante.
Não causa disfunção sexual.
Boa droga para associação com ISRS e IRSN.
Farmacocinética
Pico plasmático: 3 horas.
SR: 2 doses diárias; XL: 1 dose.
Absorção não sofre influência da ingestão de alimentos.
M1/2: 21 horas.
CYP2B6.
Dose habitual: 150 a 450 mg.
Reações Adversas
Boca seca.
Cefaleia.
Dor de garganta.
Fadiga.
Insônia.
Inquietude.
Náuseas.
Perda de peso.
Taquicardia.
Tremores.
Vertigem.
Visão borrada.
Indicações
TD com padrão sazonal.
TDAH.
Tabagismo.
Outros IRND
Radafaxina.
SEP 227.279.
IRN
Reboxetina- Europa.
Atomoxetina- EUA (TDAH).
Relembrando: Inibição NET aumenta também a dopamina no CPF.
Antagonistas alfa 2 como DISN
Outro mecanismo para aumento de serotonina e noradrenalina.
Cortando os freios: receptores pré-sinápticos tanto em neurônios NA como 5-HT.
No locus ceruleus, neurônios NA fazem sinapse com 5-HT, através de receptores alfa 1. Logo, o aumento da transmissão NA aumenta a liberação de 5-HT nessa região.
Mirtazapina
Antagonista alfa 2: vide sessão anterior.
Agonista 5HT1A: liberação de DA. Efeito antidepressivo, melhora cognitiva e ansiolítica.
Antagonismo 5HT2A/5HT2C: aumento da liberação de NA e DA (DIND)- ansiolíticos, reguladores do sono e antidepressivos. Não causa disfunção sexual.
Mirtazapina
Antagonismo 5HT3: reduz náuseas e problemas gastrointestinais.
Anti-histamínico H1: melhora insônia e reduz ansiedade durante o dia. Pode causar sonolência diurna. Ganho de peso.
Farmacocinética
Pico plasmático: 2 horas.
Alimentos não interferem com absorção.
M1/2: 21,5 horas.
Baixa inibição enzimática.
Dose habitual: 15 a 60 mg.
Reações Adversas
Aumento do apetite.
Boca seca. 
Constipação. 
Ganho de peso. 
Sedação excessiva.
Sonolência.
Tontura.
Indicações
TDM.
AIRS
Trazodona é o protótipo.
Bloqueio dos receptores de serotonina 2A e 2C.
Trazodona
Doses moderadas a altas são necessárias para inibir o SERT.
Doses baixas: trata insônia (antagonismos 5HT2A, alfa 1 e H1).
Os efeitos plenos 2A e 2C dependem da maior concentração de serotonina na sinapse: associação de bloqueadores da SERT ou aumento da dose de trazodona.
Antagonismo 5HT2A
Potencializa a expressão gênica por 5HT1A: facilita a regulação dos receptores de neurotransmissores ou de fatores neurotroficos.
Antagonismo 5HT2A
Potencializa a inibição de 5HT1A sobre a liberação de glutamato: a redução no excesso de glutamato no CPF melhora o processo de transmissão de informações por celulas piramidais traz aumento do afeto positivo.
Antagonismo 2A/2C
Desinibição NA e DA no CPF.
O aumento da ação 5HT1A reduz agudamente a inibição da liberação de NA e DA.
Farmacocinética
Pico plasmático: 30 a 100 min.
Absorção atrasada pela ingestão de alimentos.
M1/2: 5 a 9 horas.
CYP3A4.
Efeito hipnótico em baixas doses (50 mg).
Dose antidepressiva: 150 a 300 mg.
Disponível em liberação lenta.
Reações Adversas
Boca seca.
Cefaleia.
Coriza.
Fadiga.
Ganho de peso.
Gosto desagradável.
Hipotensão postural.
Irritação gástrica.
Náuseas.
Sedação e sonolência.
Tontura e vertigem.
Taquicardia.
indicações
TDM.
Outros AIRS
Nefazodona: não tem efeito em H1, mas tem efeitos sobre NET. Teoricamente sedaria menos e teria melhores efeitos sobre o aumento do afeto positivo e diminuição do negativo.
Grato.