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Exposições Tóxicas agudas a Medicamentos Dra. Maíra Migliari Branco Pimenta 27/09/2014 Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Exposições Tóxicas agudas a Medicamentos Antidepressivos Tricíclicos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Carbamazepina Fenobarbital Exposições a Medicamentos CCI/UNICAMP (01/10/13 a 23/09/14) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica 100 200 300 400 500 600 ANTIEPILÉTICOS ANTIDEPRESSIVOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS ANTIPSICÓTICOS ANSIOLÍTICOS ANTI-HISTAMÍNICOS ANTICOAGULANTES ANTI-INFLAMATÓRIOS E ANTIRREUMÁTICOS NÃO ESTERÓIDES ANTIBACTERIANOS DEPRESSORES DO SNC DESCONGESTIONANTES E OUTRAS PREPARAÇÕES PARA USO TÓPICO E/OU SISTÊMICO Série1 Antidepressivos Tricíclicos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Antidepressivos Tricíclicos • Primeira classe de antidepressivos, utilizados desde a década de 1960 • Apresentações orais Amitriptilina (25mg e 75mg) Imipramina (10 e 25mg) Clomipramina (10, 20, 25 e 75mg) Nortriptilina (10, 25, 50 e 75mg e solução oral de 2mg/ml) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica ADULTOS - Depressão - Fobias - Neuralgias - Dor crônica - Enxaqueca Indicações Terapêuticas CRIANÇAS - Enurese - Transtornos obsessivo compulsivos - Transtorno de hiperatividade - Déficit de atenção Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacocinética • Absorção: Rápida e quase 100% (VO) • Pico sérico: 2-8h • t½ plasmática: 7 a 58h • Ligação a proteínas plasmáticas 90 a 95% Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacocinética • Altamente lipofílicos e possuem grande volume de distribuição nos tecidos • Metabolização: hepática • Eliminação: renal Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacodinâmica • Inibem a recaptação pré-sináptica de noradrenalina e serotonina • São antagonistas competitivos dos receptores colinérgicos muscarínicos • Antagonizam os receptores alfa1 adrenérgicos periféricos • Inibem receptores GABA • Bloqueiam canais rápidos de sódio e canais de potássio nas células do miocárdio Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação • Efeitos Anticolinérgicos • Toxicidade no Sistema Nervoso Central • Toxicidade Cardíaca Jornada de toxicologia e toxinologia clínica As Manifestações Clinicas se tornam evidentes de 6 - 8h após uma exposição tóxica, com pico dentro das primeiras 24 Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos Anticolinérgicos Boca Seca Visão Turva Pupilas Dilatadas Retenção Urinária Motilidade Gastrointestinal Hipertermia Espasmos Mioclônicos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos Anticolinérgicos Boca Seca Visão Turva Pupilas Dilatadas Retenção Urinária Motilidade Gastrointestinal Hipertermia Espasmos Mioclônicos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos no Sistema Nervoso Central Sonolência Coma Convulsões Sinais Piramidais Rigidez Delírio Depressão Respiratória Oftalmoplegia Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos no Sistema Nervoso Central Sonolência Coma Convulsões Sinais Piramidais Rigidez Delírio Depressão Respiratória Oftalmoplegia Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos no Sistema Cardiovascular Taquicardia Sinusal Prolongamento complexo QR / QRS/ QT Mudanças nas ondas ST / T Bloqueios Cardíacos Taquicardia Ventricular Fibrilação Ventricular Assistolia Vasodilatação Hipotensão Choque Cardiogênico Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Efeitos no Sistema Cardiovascular Taquicardia Sinusal Prolongamento complexo QR / QRS/ QT Mudanças nas ondas ST/ T Bloqueios Cardíacos Fibrilação Ventricular Taquicardia Ventricular Assistolia Vasodilatação Hipotensão Choque Cardiogênico Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Toxicidade Cardíaca Jornada de toxicologia e toxinologia clínica L Na+ Ca++ Ca++ 3 Na+ 2 K+ 3 Na+ Ca++ Fibras Musculares Retículo Na+ Na+ Na+ ADTRI Fisiopatologia da Toxicidade Cardíaca Jornada de toxicologia e toxinologia clínica ADT ADT Atrasos na condução se manifestam no ECG como: alargamento do complexo QRS prolongamento nos intervalos PR, QT/QTc Eletrocardiograma Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Eletrocardiograma • QT longo: predispõe a Torsade de Pointes • Pode levar à fibrilação ventricular Eletrocardiograma Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Intervalo PR: 0,12 a 0,2s Intervalo QRS: até 0,12s Intervalo QT: Homens: até 0,46s Mulheres: até 0,48s Intervalo QT corrigido: até 0,44s Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Nomograma de Qt Risco de arritmias Eletrocardiograma Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Alargamento QRS Onda R proeminente Aumento intervalo QT Fisiopatologia da Toxicidade Cardíaca Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Bloqueio dos canais rápidos de sódio e de canais de potássio Anormalidades na condução Arritmias Cardíacas Bloqueio receptores Alfa adrenérgicos Hipotensão Antidepressivos Tricíclicos Avaliação dos Níveis Séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Dosagem sérica de tricíclicos: Nível tóxico: acima de 500ng/mL Pouca relação entre níveis séricos e manifestações clínicas tóxicas Níveis séricos acima de 1000ng/mL: Manifestações clínicas graves: - Coma - Convulsões - Arritmias Manejo da Intoxicação • Medidas de suporte • Lavagem gástrica • Carvão ativado na primeira hora • ECG (seriados) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Ingestão tóxica de Amitriptilina: - acima de 5mg/kg - toxicidade severa: acima de 10mg/kg • Laboratório: gasometria, eletrólitos, uréia, creatinina, creatinoquinase (CK) • Convulsões: benzodiazepínicos • Não usar antiarrítmicos Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica • Tratamento das manifestações cardíacas: Alcalinização sérica com Bicarbonato de Sódio Sulfato de Magnésio Emulsão Lipídica Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Alcalinização Sérica com Bicarbonato de Sódio Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Pacientes com alargamento do complexo QRS: acima de 120ms Hipotensão refratária • Ação do Bicarbonato de Sódio: Aumento do ph plasmático Redução do nível sérico de potássio Aumento da quantidade de sódio extracelular Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação • Administração do Bicarbonato de Sódio: Bôlus: 1 - 2mEq/kg (IV) Bôlus adicionais podem ser realizados(3-5min) Infusão contínua de bicarbonato (12-24h) MANTER PH SÉRICO ENTRE 7,5 E 7,55 Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação Patient’s serial lead II ECG strips showed gradual resolution of wide complex tachycardia after administration of hypertonic sodium bicarbonate. (A) On admission, (B) 30 min after administration of NaHCO3, and (C) 6 h after admission. Resuscitation 82 (2011) 792–793 Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Sulfato de Magnésio Aumento do intervalo Qt: avaliar risco pelo nomograma (Qt e FC) Considerar quando paciente apresenta outros fatores de risco: aumento do intervalo Qt, bradicardia, fibrilação atrial, focos ectópicos, doença cardíaca prévia Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Administração do Sulfato de Magnésio Adultos: 2g Crianças: 25 a 50mg/kg (max. 2g) EV (10 a 15min) Emulsões Lipídicas - mecanismo de ação Formação de um compartimento lipídico no qual compostos lipossolúveis se dissolvem e menos droga permanece disponível para os tecidos Aumentam a oferta de substrato energético para o miocárdio Melhora da função cardíaca pelo aumento de cálcio intracelular Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Emulsões lipídicas – administração Triglicérides de cadeia longa (TCL) a 20% Infusão de 100mL em bôlus ou 1,5mL por kg Seguir com infusão contínua de 0,25 a 0,5 ml/kg/min (dose máxima de 500mL), por 30 a 60 min Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Figure 1. Twelve-lead electrocardiogram on arrival in the Emergency Department demonstrating a broad complex tachycardia (QRS 154 ms, QTc 502 ms, heart rate 130 beats/min). ‘‘LIPID RESCUE’’ FOR TRICYCLIC ANTIDEPRESSANT CARDIOTOXICITY. M. S. Blaber et al. The Journal of Emergency Medicine, Vol. 43, No. 3, pp. 465–467, 2012 Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fatores preditivos de complicações Nas primeiras 24h • ECG: – Alargamento QRS, arritmias, atrasos de condução – Alto Risco: • QRS > 120ms • QTc > 500ms • aumento na razão R/S em aVR (> 0,7) – QRS menor do que 100 ms: baixo risco • Sintomas: alteração do estado mental, convulsões, depressão respiratória e hipotensão Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Carbamazepina Carbamazepina • Sintetizada na década de 60 e aprovada para uso como anticonvulsivante desde 1974 Jornada de toxicologia e toxinologia clínica • Estrutura química similar aos antidepressivos tricíclicos Imipramina Carbamazepina • Apresentação oral: Comprimidos/comprimidos de liberação lenta (200 e 400mg) Solução oral (100mg = 5ml) Carbamazepina Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Indicações Terapêuticas • Antiepiléptico • Dores crônicas (ex: neuralgia do trigêmeo) • Doenças psiquiátricas (transtorno bipolar, manias, depressão,...) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacocinética • Absorção: 70-95% (VO) • Ligação a proteínas plasmáticas 80 a 85% Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Dose Terapêutica Superdosagens Pico Sérico 6 - 24h Até 70h Meia Vida 10- 20h ~ 30h Farmacocinética • Superdosagens: Formação de benzoares Absorção: lenta e errática • Metabolização: Hepática Carbamazepina 10,11- epóxido (metabólito ativo) • Apresenta circulação enteroepática • Eliminação renal Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacodinâmica • Bloqueio dos canais de sódio pré- sinápticos dependentes de voltagem • Inibe a liberação de glutamato nas sinapses Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Bloqueio dos canais de sódio pré-sinápticos dependentes de voltagem Inibe a liberação de glutamato nas sinapses Farmacodinâmica • É um potente inibidor dos receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos • Também inibe os receptores N-metil-D- aspartato e receptores de adenosina no SNC • Em doses maiores pode afetar os canais de sódio do miocárdio Farmacodinâmica Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fisiopatologia da Intoxicação Agudas Neurológicas Cardiovasculares Crônicas Hepáticas Hematológicas Dermatológicas Alterações nas Exposições Tóxicas: Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Sintomatologia da Intoxicação Manifestações neurológicas Convulsões Depressão neurológica Ataxia Nistagmo Distonias Discinesias Tremores Confusão mental Midríase Crises oculógiras Oftalmoplegia Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Sintomatologia da Intoxicação Manifestações neurológicas Convulsões Depressão neurológica Ataxia Nistagmo Distonias Discinesias Tremores Confusão mental Midríase Crises oculógiras Oftalmoplegia Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manifestações Cardiovasculares Taquicardia sinusal Bradicardia Alargamentos complexos PR/QRS/QT Ausência de onda P Bloqueios de ramo Hipotensão Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Intoxicação Aguda por Carbamazepina: Baixa incidência de toxicidade cardiovascular Outras Manifestações Clínicas Náuseas e vômitos Motilidade gastrointestinal Depressão respiratória Hipertermia Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Avaliação dos Níveis Séricos • Nível terapêutico 4-12mg/L • Níveis de CBZ em crianças tóxico: >12mg/L toxicidade grave: >28-35 mg/L • Níveis tóxicos em Adultos tóxico: >20 mg/L toxicidade grave: >40mg/L (coma, depressão respiratória, arritmias ventriculares) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação • Tratamento de suporte • Lavagem gástrica • Carvão ativado dose única • Carvão ativado em doses seriadas: - indicada nos pacientes sintomáticos, que ingeriram quantidades acima de 20mg/kg Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Carvão Ativado em Doses Seriadas Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Carvão ativado seriado Carvão Ativado em Doses Seriadas Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Brahmi et al.Influence of activated charcoal on the pharmacokinetics and the clinical features of carbamazepine poisoning. Am J Emerg Carvão Ativado em Doses Seriadas Jornada de toxicologia e toxinologia clínica • ECG (seriados) • Gasometria arterial • Arritmias: Bicarbonato de Sódio ( = tratamento antidepressivos tricíclicos) • Convulsões: Benzodiazepínicos • Hemodiálise e Hemoperfusão Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Fenobarbital Fenobarbital • Primeiro agente sintético reconhecido como droga anticonvulsivante (1912) • Barbitúrico de ação prolongada • Apresentação oral: Comprimidos de 50 e 100mg Gotas (40mg/ml) Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacocinética • Absorção: VO completa • Pico sérico: 6-18h • t½ plasmática: 50 a 140h Superdosagens: t½ prolongada • Ligação a proteínas plasmáticas 40 a 60% Jornada de toxicologiae toxinologia clínica • Metabolização Hepática • Apresenta circulação enteroepática • Eliminação renal 25% de forma inalterada Farmacocinética Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Farmacodinâmica • Liga-se ao receptor GABA prolongando o tempo de abertura dos canais de cloro • Bloqueia a resposta excitatória induzida pelo glutamato Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Liga-se ao receptor GABA prolongando o tempo de abertura dos canais de cloro Bloqueia a resposta excitatória induzida pelo glutamato Farmacodinâmica Fisiopatologia da Intoxicação • Supressão: Todos tecidos excitáveis – SNC – SNP –Cardiovascular • Depressão da função gastrintestinal Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Sintomatologia da Intoxicação Manifestações neurológicas Alterações do estado mental Fala arrastada Perda da coordenação Ataxia Coma Hipotonia Arreflexia Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manifestações neurológicas Alterações do estado mental Fala arrastada Perda da coordenação Ataxia Coma Hipotonia Arreflexia Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manifestações Cardiovasculares Hipotensão Bradicardia Edema pulmonar Choque Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manifestações Respiratórias Bradipnéia Apnéia Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Outras Manifestações ↓ Motilidade gastrointestinal Hipotermia Nistagmo Retenção urinária Insuficiência renal aguda Rabdomiólise Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manifestações Dermatológicas Lesões bolhosas 6% dos intoxicados 50% das intoxicações letais Sintomatologia da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Feminino, 45 anos, TS com ingestão de depressores SNC, incluindo fenobarbital Avaliação dos Níveis Séricos • Nível terapêutico 10-25mcg/mL(anticonvulsivante) • Nível tóxico >30mcg/mL 65-117mcg/mL → comatoso, reflexos presentes 100-134mcg/mL → ausência de reflexos profundos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação • Tratamento de Suporte • Lavagem gástrica • Carvão ativado dose única • Alcalinização urinária • Carvão ativado dose seriada • Hemodiálise Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Manejo da Intoxicação Alcalinização Urinária • Fenobarbital é um ácido fraco (pKa 7,24) • Não ionizada → Ionizada – Não atravessa as membranas biológicas – Permanece nos túbulos renais – menor reabsorção do fenobarbital para a circulação sistêmica • ↑ excreção renal em 5-10 vezes Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Alcalinização Urinária - Fenobarbital intestino HFEN H+ FEN- sangue HFEN H+ FEN- pH pH FEN- - Proteína Cérebro Coração Tecido Pulmões TGI túbulo renal FEN- HFEN pH pH ⃰HFEN = Fenobarbital não ionizado intestino HFEN H+ FEN- sangue HFEN H+ FEN- pH pH FEN- - Proteína Cérebro Coração Tecido Pulmões TGI túbulo renal FEN- HFEN pH pH ⃰HFEN = Fenobarbital não ionizado Alcalinização Urinária Alcalinização Urinária - Fenobarbital Atenção: controle de pH • pH urinário: 7,50 - 8,00 • pH sanguíneo: 7,4 - 7,45 Alcalinização Urinária - Fenobarbital Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Bicarbonato de Sódio: • Administrar 1mEq/kg em bôlus IV • Repetir as doses de acordo com pH urinário • Considerar infusão contínua de Bicarbonato Carvão ativado em doses seriadas • Fenobarbital apresenta circulação enteroepática • Significativamente mais eficaz do que a alcalinização urinária em aumentar a eliminação de fenobarbital T ½ vida do fenobarbital em horas Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica As duas medidas podem ser realizadas simultaneamente Hemodiálise • Considerar em: Pacientes em estado de Coma prolongado Edema Agudo de Pulmão Insuficiência Renal Aguda Instabilidade Hemodinâmica Manejo da Intoxicação Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Considerações Finais • Farmacotolerância • Farmacogenética/Toxicogenética • Co-ingestão de medicações • Dosagem e avaliação dos níveis séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Considerações Finais • Farmacotolerância • Farmacogenética/Toxicogenética • Co-ingestão de medicações • Dosagem e avaliação dos níveis séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Considerações Finais • Farmacotolerância • Farmacogenética/Toxicogenética • Co-ingestão de medicações • Dosagem e avaliação dos níveis séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Considerações Finais • Farmacotolerância • Farmacogenética/Toxicogenética • Co-ingestão de medicações • Dosagem e avaliação dos níveis séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Considerações Finais • Farmacotolerância • Farmacogenética/Toxicogenética • Co-ingestão de medicações • Dosagem e avaliação dos níveis séricos Jornada de toxicologia e toxinologia clínica Obrigada! Dúvidas? 3521-7555 3521-6700 mairambranco@gmail.com
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