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CONFERENCIA INSULINA - DIB A insulina como toda proteína é sintetizada com o auxilio de ribossomos *Poliribossomos: grupo de ribossomos que se unem ao RNAm *Dois tipos de polirribossomos: Polirribossomos livres que sintetizam proteínas no citosol, e po- lirribossomos que estão aderidos a parede do retículo, formando o retículo endoplasmatico rugoso ** Retículo liso e rugoso são estados diferentes da mesma organela —> quando a célula não esta sintetizando proteína o retículo esta liso; pode acontecer de o retículo rugoso perder seus ribos- somos por alguma razão e se tornar liso ** Retículo liso se comunica com o rugoso -> parte da organela esta com ribossomo (rugoso) e outra parte não (liso) — é tudo dinâmico e depende da situação atual da célula **Ribossomos possui duas subunidades: uma maior e a outra menor -> o RNA se liga na menor — Proteinas sintetizadas por polirribossomos livres vão formar proteínas que estão soltas no cito- sol ou que fazem parte do núcleo e mitocôndrias — Polirribossomos aderidos ao RER produzem proteínas que são: Secretadas; Armazenadas; Proteínas integrais (proteína de transporte, de adesão) **Função do retículo endoplasmatico: além da síntese proteica, o retículo também faz a detoxica- ção de partículas estranhas (retículo do fígado, ex: álcool, drogas) — retículo forma as vesículas de secreção **Ribossomos faz a síntese proteica, mas se não tiver o retículo não sintetiza PARA FAZER A SÍNTESE DA INSULINA: Precisa do gene da insulina que esta no cromossomo 11, esse gene para insulina serve de molde para a síntese de um RNAm (transcrição) ((essa pas- sagem ocorre no núcleo)) —> para ocorrer essa transcrição é necessário enzimas (helicase, dia polimerase) *essas enzimas entraram no núcleo através dos poros (poro -interrupção de membra- na; conjunto de proteínas- é tão grande que é possível ver no microscópio eletrônico) **DEPOIS DA TRANSCRIÇÃO: — A síntese da insulina acontece dentro do retículo ( a insulina tem peptídeo de sinal)— Sempre que vai formar vesícula de secreção a síntese ocorre dentro do retículo — o que é sintetizado no RER, forma vesícula de secreção, proteína de membrana ou lisossomo (3 funções principais— insulina: forma vesícula de secreção) *Como uma célula sabe se a proteína deve ser sintetizada por polirribossomos livres ou no retícu- lo? Quem define isso é o peptídeo de sinal PEPTIDEO DE SINAL: 24 aminoácidos, fica no começo do RNA, se esse pedaço esta presente ele vai pro retículo — É importante fazer a síntese dentro do retículo porque na síntese é liberado muitas proteases e lipases, se fosse no citoplasma destruiria as membranas e proteínas — Toda síntese de proteína começa com polirribossomos livres no citosol (independente se tem peptídeo de sinal ou não)—no citosol existe uma partícula reconhecedora do peptideo de sinal, ao reconhecer o peptídeo de sinal ela se liga a ele, a síntese para, e então seguem para o retículo para a síntese continuar la -> na membrana do retículo existe outra proteína que reconhece a par- tícula que reconheceu o peptídeo de sinal (receptor da partícula reconhecedora do peptídeo de sinal) -> lá o ribossomo gruda e fixa (isso perto do translocom) ->**TRANSLOCOM: tipo um cani- nho que comunica o retículo com o citosol, faz a translocação da fita de RNA para dentro do retí- culo -> assim que começa essa translocação o peptídeo de sinal encontra a peptidase (enzima que quebra/remove o peptídeo de sinal) aderida a face interna do RER, a peptidase remove o peptídeo de sinal (primeira proteólise) -> então começa a tradução de verdade ** Ao cortar o peptídeo de sinal acontece a conversão da pré-pró-insulina em pró-insulina. POR- TANTO, a diferença da pré-pró-insulina para pró-insulina é que a pré-pró-insulina tem o peptídeo de sinal e a pró-insulina ja perdeu — Só que assim que a proteína é sintetizada ela esta na sua conformação primaria (linear) e nes- sa conformação ela não desempenha sua função, ela deve então ser dobrada para ir para sua conformação terciaria - quem faz isso é a chaperona (conjunto de proteínas que dobra a outra proteína para elas adquirirem seu dobramento apropriado) MODIFICAÇÃO PÓS TRADUCIONAL: depois que o RNA foi traduzido à proteína, é adicionado substancias a ela para deixar a proteína ativa (proteólise, adição de açúcar((golgi)), adição de fos- fato…); as modificações podem ocorrer tanto no Golgi como no retículo SAÍDA DO RETÍCULO: A tendência é sai do retículo e ir para o Golgi -> sai dentro de uma vesícu- la (a membrana da vesícula é própria do retículo) -> se funde com o golgi na face de entrada dele (face cis) -> na cisterna do Golgi elas sofrem mais modificações -> saem na face trans do Golgi de onde brotam as vesículas de secreção ja contendo a insulina pronta *Vesícula de transporte/ elemento de transição: São vesículas de transporte que brotam do retícu- lo e vão para o Golgi (as vesículas brotam da parte lisa do retículo- REL) *Vesícula de secreção: sai do Golgi PRÓXIMO PASSO: é a fusão das vesículas de secreção com a membrana plasmática— exocito- se da insulina/proteina para ela ser liberada no sangue **Papeis importantes do Golgi: É uma central de redistribuição — ele recebe uma “encomenda" e da destino para essa “correspondencia" — Para saber pra onde vai cada coisa que ele recebe é de acordo com o que ele adiciona (adiciona H, adiciona açúcar etc) ———————- -Células produtoras de insulina: células beta do pâncreas -Células alfa do pancreas: secreta glucagon -Células alfa e beta sao contra hormônios, o que um faz o outro desfaz *Pâncreas endocrino: lança seu produto direto na circulação (caso da insulina) * A circulação das ilhotas de Langerhans (ilhotas do pâncreas) é de dentro para fora * Essas células possuem capilares adjacentes a elas e na medida que essas vesículas de secre- ção vão sendo formadas e ja vão sendo lançadas na circulação — Eles também fornecem a cé- lula a quantidade de açúcar presente no sangue **Os capilares pancreáticos são penestrados - são como uma peneira, cheio de furinho, que per- mite maior comunicação entre o capilar e a célula — A insulina vai sendo levada pela circulação, depois ela sai do vaso e vai para os tecidos de dife- rentes órgãos - nesses tecidos tem as células alvo **Células alvo: para ser considerada célula alvo ela deve ter o receptor, nesse caso, o receptor para a insulina **Essa comunicação de células é chamada de comunicação hormonal ou endócrina: a insulina/ proteina foi lançada na circulação e ela vai agir no corpo todo (distancia muito grande de onde ela foi produzida) **Terminação nervosa colinérgica: próxima a célula (também serve de estimulo) - A glicose é o principal fator de secreção de insulina — a célula beta do pâncreas funciona como se fosse um sensor de glicose— MAS a glicose não é o único estimulo para secreção de insuli- na — No final do Golgi, nos gânglios de secreção, vai ter a segunda proteólise que remove o peptí- deo conector (conecta cadeia A com a B) — Na circulação é lançado tanto a insulina como o peptídeo C (peptideo conector) ** Não é possível medir a quantidade de insulina através da própria insulina, então é usado o pep- tídeo C para medir - para cada 1 peptídeo C tem 1 insulina * A síntese de insulina é um processo demorado, leva mais ou menos 40 minutos, portanto é ne- cessário ter insulina pronta em vesículas, para quando precisar apenas liberar - a insulina que é liberada é aquela armazenada e não a que você esta produzindo no momento • PRÉ-PRÓ-INSULINA: Tem o peptídeo de sinal e o peptídeo conector • PRÓ-INSULINA: Depois de tirar o peptídeo de sinal, ainda tem o peptídeo conector • INSULINA: Depois de tirar o peptídeo conector * Diferença da insulina do porco para humana: um aminoácido na posição 30 na cadeia beta— essa diferença pode dar reação alérgica * Portanto, atualmente ainsulina usada por diabéticas é sintetizada por bactérias EXOCITOSE: - GLICEMIA ALTA: Se há uma grande oferta de glicose na corrente sanguínea, vai entrar muita gli- cose através do GLUT 2 no pâncreas (no pâncreas, o GLUT 2 tira glicose da circulação e a coloca dentro das células pancreáticas, células beta); como entrou muita glicose nas células beta, a glicose vai passar por uma série de reações metabólicas (glicólise, fosforilação, oxidação) que farão com que a glicose produza ATP – glicose metabolizada gera ATP. Quanto mais ATP dentro da célula, mais glicose entrou porque tinha mais glicose fora da célula (difusão facilitada – GLUT 2 – glicose entra a favor da diferença de concentração); a razão ATP/ADP aumentada fecha o canal de potássio e potássio não sai mais de dentro da célula (tem mais potássio dentro do que fora); muito ATP fecha o canal de potássio, tendo como consequência o acúmulo de potássio, o lado interno da célula fica mais positivo e ocorre a despolarização do lado interno, gerando uma ddp e abrindo o canal de cálcio controlado por voltagem, que está mais concentrado fora e tem a tendência de entrar na célula devido a diferença de concentração; ao aumentar a concentração de cálcio no citoplasma da célula, vai haver mais despolarização e o aumento de cálcio é impor- tante para que haja a exocitose de insulina que já estava formada entra glicose – aumenta ATP – fecha canal de potássio – ddp (diferença de voltagem) – despo- larização - abre canal de cálcio – entra cálcio dentro da célula – aumenta [Ca2+] dentro da célula – exocitose de insulina - quanto maior a quantidade de cálcio dentro da célula, maior a exocitose de insulina - estímulo para a célula beta das ilhotas de Langerhans produzir insulina/estímulo para a transcri- ção do gene da insulina: cálcio; a entrada de cálcio, além de promover exocitose da insulina esto- cada, ativa o gene da insulina via Krebs Translocação: Uma das ações da insulina — a insulina diminui a glicemia do sangue por aumen- tar a quantidade de GLUT - quando a insulina se liga na celula, vai GLUT para membrana GLUT 4: é o único controlado por insulina — células do músculos e adiposo tem GLUT4 aumen- tado por efeito da insulina MECANISMO DE AÇÃO DE FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO DA DIABETES - há um canal de potássio que é sensível ao ATP - o excesso de ATP fecha o canal de potássio e não permite a saída do potássio, aumentando sua [ ] dentro da célula - do lado do canal que se fecha em razão ATP/ADP, tem um receptor de sulfenil ureia para o fármaco usado; quando a droga se encaixa no receptor, fecha o receptor, evitando o aumento de ATP provocado pela entrada da glicose; o aumento de ATP tem a consequência de fechar o canal de potássio – acumula potássio, fica mais positivo dentro da célula, tem a despolarização, abre canal de cálcio, o cálcio entra e o influxo de cálcio provoca a exocitose do grânulo de secreção da insulina - para controlar a doença, usa-se fármacos que aumentem a atividade do pâncreas Sulfunorreia e gibenclamida: fecha canal de potassio; funciona como o ATP
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