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Bioenergética e oxidação biológica – uma introdução ao metabolismo Disciplina: Bioquímica Médica Prof. Thiago Freitas Importância biomédica Bioenergética/Termodinâmica bioquímica Alterações de energia em sistemas biológicos isotérmicos Balanço energético: nutrição excessiva e desnutrição (DPE) Marasmo (inanição)/Caquexia/Kwashiorkor Taxas metabólicas – hormônios tireoidianos (T3 e T4): desenvolvimentos de doenças Obesidade/Doença cardiovascular/Diabetes tipo 2/Síndrome metabólica Envelhecimento/estresse oxidativo – restrição calórica/jejum periódico/jejum intermitente O ciclo jejum-alimentação Anamnese nutricional Energia livre – energia útil em um sistema Conceitos: Variação de energia livre de Gibbs (∆G) 1ª e 2ª Leis da termodinâmica em sistemas biológicos – conservação de energia e entropia ∆G negativo – reações espontâneas (exergônica) ∆G positivo – reações não espontâneas (endergônica) ∆G = 0 (sistema em equilíbrio) As enzimas alteram o ∆G de uma reação?? Alteram a espontaneidade de uma reação?? Como podemos criar ordem sem burlar a 2ª lei da termodinâmica?? – desenvolvimento humano!! Acoplamento de reações – um mecanismo essencial para as reações bioquímicas!! Ex: reação da hexoquinase Na prática, um processo endergônico pode existir de forma independente? Metabolismo: catabolismo e anabolismo Conceitos: Catabolismo – reações exergônicas Anabolismo – síntese de biomoléculas (carboidratos, lipídeos, proteínas etc.) O anabolismo também compreende reações exergônicas?? A relação energética entre as vias catabólicas e anabólicas Outro tipo de acoplamento de reações comum no metabolismo NAD+/NADH NADP+/NADPH FAD/FADH2 VITAMINAS/COENZIMAS!! A + C I B + D Síntese de compostos intermediários de alta energia para transferência de energia e acoplamento Vantagem deste mecanismo? Utilização de ~E em processos endergônicos que necessitam de energia!! ?? Fosfatos de alta energia – captura e transferência de energia Ligação fosfoanidrido ou anidrido fosfórica Ligação éster ou fosfoéster Organismos autotróficos e heterotróficos * * Ligações fosfato de alta e baixa energia A posição intermediária do ATP na escala de potencial de transferência de energia!!! Origem da energia proveniente da hidrólise da ATP Por que a hidrólise do ATP possui variação de energia livre alta? O que favorece quimicamente este processo de hidrólise? Outro esquema semelhante mostrando as bases químicas para a grande variação de energia livre associada à hidrólise de ATP Exemplo de reação de hidrólise de ATP em duas etapas Hidrólise do Fosfoenolpiruvato Hidrólise da fosfocreatina Hidrólise da acetil-coenzima A Vitamina!!! Os fosfatos de alta energia atuam como a “moeda energética” da célula Pool total de ATP/ADP Velocidade de reciclagem 3 fontes principais de fosfato de alta energia que participam da conservação ou captura de energia Enzimas – fosforilação em nível de substrato!! Transferência de fosfato de alta energia entre ATP e glicose Transferência de fosfato de alta energia entre ATP e creatina – Fosfogênios!! Biossíntese de creatina-fosfato e creatinina Creatinina – marcador de função renal!! Suplementação de creatina!! O ATP permite o acoplamento de reações desfavoráveis a favoráveis termodinamicamente Ciclos de fosfato e interconversão de nucleotídeos de adenina ATP + UDP ADP + UTP Nucleosídeo Difosfato quinase Oxidação biológica – níveis de oxidação do carbono em biomoléculas Conceitos: O que é oxidação/redução? Reações de oxi-redução – oxirredutases (oxidases, desidrogenases, hidroperoxidases e oxigenases) Agente oxidante/Agente redutor Reações de hidro/desidrogenação Reações de oxidação com oxigênio – respiração celular Reações catalisadas por oxigenases – o sistema citocromo P450 (metabolização de fármacos, poluentes e xenobióticos) Potencial redox – outra forma de expressar as variações de energia livre As oxidases utilizam oxigênio como aceptor de hidrogênio A citocromo-oxidase (citocromo aa3) é uma hemoproteína - CTE Intoxicação por bloqueadores: CO HCN H2S Os grupos prostéticos de citocromos – grupo heme Enzimas flavoproteínas – outro tipo de oxidase Grupamentos prostéticos: FMN ou FAD Ex: L-aminoácido-oxidase e xantina oxidase Vitamina / β-oxidação de ácidos graxos!! * Cofator / Coenzima / Apoenzima GOTA – um distúrbio metabólico do catabolismo de purinas!! PRPP-sintase / Hidroclorotiazida!!! Desidrogenases Não há participação direta do oxigênio!! Funções principais: transferência de hidrogênio por coenzimas carreadoras Glicólise / CK / CTE!!! Desidrogenases dependentes de coenzimas nicotinamidas A niacina não é estritamente uma vitamina!! Forma oxidada e reduzida da coenzima nicotinamida (NAD+/NADH) Vias biossintéticas!!! Exemplo de desidrogenase dependente de NAD+ Metabolismo do álcool Doença hepática alcoólica (DHA):Esteatose hepática/Cirrose Aumento da razão NADH/NAD+ Aumento da razão lactato/piruvato Metabolismo via citocromo P450 Deficiência enzimática: acetaldeído desidrogenase Desidrogenase dependente de riboflavina Citocromos classificados como desidrogenases * Exceção para citocromo-oxidase!! Hidroperoxidases – outro tipo de oxirredutase Substrato: peróxido de hidrogênio ou peróxido orgânico Exemplos: peroxidase e catalase Função: proteção contra EROs (câncer, aterosclerose, envelhecimento...) H2O2 + AH2 2H2O + A PEROXIDASE 2H2O2 2H2O + O2 CATALASE Xantina-oxidase * Glutationa-peroxidase nas hemácias Selênio!! Biossíntese de glutationa Tripeptídeo γ-glutamilcisteinilglicina Vitamina C – redução de H2O2 Vitamina E – principal antioxidante lipossolúvel das membranas celulares e das lipoproteínas plasmáticas Interação entre os dois principais antioxidantes – Vitaminas C e E Oxigenases – transferência direta e incorporação de oxigênio molecular ao substrato Dioxigenases: A + O2 AO2 Ex: homogentisato-dioxigenase; 3-hidroxiantranilato-dioxigenase; L-triptofano-dioxigenase (triptofano-pirolase) Monoxigenases (ou hidroxilases): A-H + O2 + ZH2 A-OH + H2O + Z Ex: Citocromos P450 e b5 Citocromos P450 e b5 no retículo endoplasmático * Destoxificação de medicamentos!! Síntese de ácido graxo insaturado não essencial - Dessaturação Ciclo do citocromo P450-hidroxilase Biossíntese de ácidos biliares Biossíntese de hormônios esteróides Biossíntese de esteroides suprarrenais Formação e hidroxilação da vitaminas D3 Pontos importantes para o estudo de uma via metabólica: Localização intracelular – o metabolismo é tecido específico Objetivo bioquímico e fisiológico do funcionamento da via metabólica Precursor(es) – origem e via de síntese Pontos de ramificação (entrada e saída de intermediários) e destino metabólico Produto(s) final(is) e destino metabólico – finalidade bioquímica para o deslocamento!! Regulação geral da via por balanço energético ou oxirredução – relação ATP/ADP e/ou NADH/NAD+ Pontos de regulação enzimática – regulação alostérica (regulação por retroalimentação/feedback), covalente/hormonal (fosforilação), gênica (mRNA) e por compartimentalização Efeitos gerais no metabolismo mediante inibição ou mal funcionamento de uma via metabólica – erros inatos do metabolismo!! Etapas de síntese e/ou consumo de ATP – enzimas catalisadoras Etapas de utilização de coenzimas – vitaminas precursoras Tipos de reação química e grupamentos funcionais envolvidos: oxi-redução, hidrólise, fosforilação. Transformações químicas e estruturais ao longo da via (ataques nucleofílicos) Transformações energéticas ao longo da via – ∆G, espontaneidade e irreversibilidade de reações Localização intracelular das vias metabólicas Vias metabólicas: São reações bioquímicas coordenadas (sequencias e ramificadas) As vias e suas enzimas catalisadoraspodem ser tecido ou órgão específico Isoformas de enzimas e regulação gênica A velocidade das vias é coordenada de acordo com especificidades metabólicas de cada tecido ou órgão Catabolismo X Anabolismo!! Biologia da obesidade Regulação fisiológica do equilíbrio energético Fatores liberados pelo adipócito Leptina Fisiopatologia da síndrome metabólica Biologia do envelhecimento Agentes antienvelhecimento Caso clínico: Referencias
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