3 anemia_falciforme

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ANEMIA FALCIFORME
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ANEMIA
Diminuição da concentração de hemoglobina 
Homem – 13g/dl
Mulher – 12g/dl
Criança e gestante – 11g/dl
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HEMÁCIA
Hemoglobina é o pigmento que dá cor as hemácias e tem a função vital de transportar oxigênio dos pulmões aos tecidos.
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ANEMIA FALCIFORME
SÍNTESE DAS HEMOGLOBINAS
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HEMOGLOBINA 
Heme + Globina
ANEMIA FALCIFORME
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GENES RELACIONADOS COM A SÍNTESE DE HEMOGLOBINAS
P.C.NAOUM, 2001
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CONCEITOS GENÉTICOS DAS ANEMIAS FALCIFORMES
A SÍNTESE BALANCEADA ENTRE OS GENES
DAS GLOBINAS ALFA (CROMOSSOMO 16) 
E DAS GLOBINAS BETA (CROMOSSOMO 11)
RESULTA NO EQUILÍBRIO ENTRE GLOBINAS
ALFA E BETA, ALFA E DELTA E ALFA E GAMA.
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HEMOGLOBINAS NORMAIS
APÓS O 6º MÊS DE VIDA AS HEMOGLOBINAS NORMAIS SE APRESENTAM COM AS SEGUINTES CONCENTRAÇÕES:
		Hb A: 96 a 98%
		Hb A2: 2 a 4%
		Hb Fetal: 0 a 1%
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ANEMIA FALCIFORME
Doença hereditária causada pela mutação de ponto no gene da globina beta da hemoglobina.
Esta mutação leva à substituição do aminoácido ácido glutâmico por valina, com conseqüente modificação fÍsico-química da molécula de hemoglobina.
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A ORIGEM DA Hb S E DA ANEMIA FALCIFORME
Como resultado das radiações cósmicasno período paleolítico (sentido hipotético) o complexo gênico das hemoglobinas de habitantes de pelo menos três regiões da África foi afetada por uma mutação de bases nitrogenadas (Adenina por Timina). 
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A ORIGEM DA Hb S E DA ANEMIA FALCIFORME
RESÍDUOS
AMINOÁCIDOS
B. NITROGENADAS
B. NITROGENADAS
AMINOÁCIDOS
RESÍDUOS
...5
PRO
CCT
CCT
PRO
...5 
...6
GLU
GAG
GTG
VAL
...6 
7...
GLU
GAG
GAG
GLU
7...
Hb A
Hb S
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A ORIGEM DA Hb S E DA ANEMIA FALCIFORME
A troca de um único aminoácido na posição 6 da globina Beta, onde o ácido glutâmico (GAG) foi substituído pela valina (GTG), desestruturou a molécula da hemoglobina em situações específicas. Essa modificação se manifesta quando a molécula da hemoglobina perde o oxigênio e se torna desoxigenada. 
Local da mudança de 
ácido glutâmico por
valina.
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A ORIGEM DA Hb S E DA ANEMIA FALCIFORME
A representatividade da mudança de um aminoácido da globina beta frente aos outros aminoácido normais da molécula de Hb SS.
Cada molécula de Hb tem 574 aminoácidos: 141 por cadeia alfa (282) e 146 por cadeia beta (292). Assim na molécula de Hb SS há duas globinas beta com a mutação Glu>Val.
Modelo estrutural da molécula
de hemoglobina 
 6
 6
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Esta modificação estrutural é responsável por alterações físico-químicas da molécula de Hb no estado desoxigenado, culminando no evento conhecido como falcização.
O processo primário é a polimerização da deoxiHbS.
Sob desoxigenação estabelecem-se contatos intermoleculares, originando agregado de Hb polimerizada.
A polimerização progride, com adição sucessivas moléculas de HbS, à medida que a saturação de oxigênio diminui.
Sob completa desoxigenação forma-se células em forma de foice.
PRINCIPAIS EVENTOS BIOQUÍMICOS PROVOCADOS
PELA PRESENÇA DE MOLÉCULAS DE HB S
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A POLIMERIZAÇÃO COMO CAUSA DA FALCIZAÇÃO
A troca do aminoácido Glutâmico por Valina na posição 6 da globina beta desencadeia um processo de agregação entre as moléculas de Hb S na desoxigenação, fato que não ocorre na hemoglobina normal, ou Hb A.
Início da polimerização das moléculas de Hb S durante a desoxigenação .
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A POLIMERIZAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE Hb S
SEQUÊNCIA DA NUCLEAÇÃO DAS MOLÉCULAS DE Hb S
A formação de polímeros de moléculas de Hb S.
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COMPARAÇÕES ENTRE ERITRÓCITOS NORMAL E FALCIZADO
Microscopia eletrônica das células normal e falciforme. A modificação morfológica da célula falciforme amplia a sua superfície de contato e expõe moléculas de adesão, principal causa da oclusão vascular nesta doença.
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FATORES QUE INFLUENCIAM O GRAU DE POLIMERIZAÇÃO DA DEOXIHbS
Porcentagem de HbS intracelular
Grau de desidratação celular
Concentração de hemoglobina corpuscular média
Tempo de trânsito dos glóbulos vermelhos na microcirculação
Composição das hemoglobinas dentro das células
pH
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INFLUÊNCIA DA FALCIZAÇÃO NA MEMBRANA DA CÉLULAS
A modificação da morfologia do eritrócito discóide para a forma falcizada altera a disposição da dupla camada lipoprotéica, cuja camada externa normalmente composta por fosfatidilcolina e esfingomielina tem a “invasão” de moléculas de fosfatidilserina
Estrutura normal da dupla camada lipoprotéica do eritrócito discóide.
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Hb A
Hb S
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
Invasão de fosfatidilserina na camada lipoprotéica externa da membrana
REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA INVASÃO DA FOSFATIDILSERINA NA CÉLULA FALCIFORME
Disposição desorganizada das proteínas de superfície de membrana da célula falciforme.
Disposição organizada das proteínas de membranas no eritrócito normal.
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MICROSCOPIA ELETRÔNICA DO CITOESQUELETO DA SUPERFÍCIE DOS ERITRÓCITOS 
NORMAL
FALCÊMICO
Microscopia eletrônica da disposição organizada das proteínas de membrana do eritrócito normal.
Microscopia eletrônica da disposição desorganizada das proteínas de membrana do eritrócito falcêmico.
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RELAÇÃO ENTRE A SUPERFÍCIE ANORMAL DA CÉLULA FALCIFORME E SUA ADERÊNCIA AO ENDOTÉLIO VASCULAR.
As modificações da disposição das proteínas de membrana da célula falciforme associada ao seu processo de falcização aumenta a superfície de contato com as células endoteliais promovendo a aderência entre as duas e a oclusão vascular.
M.E. de varredura do eritrócito falcizado no momento da sua aderência.
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A OCLUSÃO VASCULAR DA CÉLULA FALCIFORME
A “invasão” da fosfatidilserina promove a assimetria da bicamada lipoprotéica das células falciformes. Essa assimetria expõe componentes protéicos e químicos da membrana que reagem com receptores celulares do endotélio e causam à adesão cumulativa das células falciformes ao endotélio e consequentemente a oclusão vascular. 
M.E. da oclusão vascular
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MECANISMOS DE ADERÊNCIA ENTRE AS CÉLULAS FALCIFORMES E AS CÉLULAS ENDOTELIAIS
Corte transversal de uma artéria mostrando o rolamento de eritrócitos normais no fluxo sangüíneo.
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MECANISMOS DE ADERÊNCIA ENTRE AS CÉLULAS FALCIFORMES E AS CÉLULAS ENDOTELIAIS
Eritrócito normal
O eritrócito normal, discóide e bicôncavo apresenta um posicionamento simétrico de suas proteínas de membrana, fato que permite um rolamento normal da célula no fluxo sangüíneo.
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Eritrócito
falcêmico
MECANISMOS DE ADERÊNCIA ENTRE AS CÉLULAS FALCIFORMES E AS CÉLULAS ENDOTELIAIS
O eritrócito falcêmico é deformado pela polimerização da hemoglobina que desajusta a simetria das proteínas de membrana, fazendo com que ocorra contatos anormais com as células endoteliais e consequentemente o processo de aderência das células falciformes ao endotélio.
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ALTERAÇÕES E COMPLICAÇÕES NA ANEMIA FALCIFORME
Oclusão vascular
M.E. de Célula Falciforme
Oclusão e Congestionamento Vascular
Tromboses e obstrução de pequenos vasos (necroses de ossos, cegueira, necroses do baço, enfartos de pulmão, AVC.)
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
Úlceras de membros inferiores.
Febre – secundária aos episódios de crise dolorosa. Resultado da isquemia tecidual e liberação de pirógenos endógenos.
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
Crises dolorosas (musculares, dores abdominais, priapismo). Em crianças, edema doloroso dos dedos das mãos e dos pés (dactilite).
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
Crises hemolíticas (anemia e icterícia)
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
Crise de sequestração pelo baço (anemia intensa)
Pode levar a choque hipovolêmico. 
Paciente com esplenomegalia
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
AVC – formação de trombos
Priapismo – vasooclusão no fluxo de saída de sangue
 Crescimento e desenvolvimento
Alterações renais – anemia crônica crises vasooclusivas na medula renal
Complicações pulmonares – hemácias chegam deoxigenadas e com grande quantidade de polímeros de HbS
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CONSEQUÊNCIAS DAS DEFORMAÇÕES DAS CÉLULAS FALCIFORMES - ANEMIA FALCIFORME
Cirurgia e anestesia – hipóxia, hipoperfusão, estase e acidose
Gravidez – placenta menor, grande índice de aborto, retardo do crescimento intra-uterino, perto prematuro e mortalidade perinatal
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Eritrócitos:	4.000.000/mm3
Hemoglobina:	10,0 g/dl
Hematócrito:	29%	
VCM		72	
HCM		25	
CHCM		34	
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Presença de HbS
Presença de Hb Normal
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Teste de falcização positivo em portador de traço falciforme (Hb AS) após cinco horas de incubação do sangue com metabisulfito de sódio a 2%. 
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A
S
A
A
A
A
A
Jogo dos cartões – no momento de gerar filhos, cada um fornece ao acaso um de seus fatores.
Aconselhamento Genético
S
S
S
S
S
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Jogo dos cartões – no momento de gerar filhos, cada um fornece ao acaso um de seus fatores.
Aconselhamento Genético
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Conclusão:
O evento genético que causou a origem da Hb S é muito mais amplo do que se imagina.
As reações bioquímicas com efeitos celulares e fisiopatológicos provocadas pela desoxigenação da Hb S são apenas a “ponta do iceberg” do desastre celular causado pela mutação 6 Glu  Val. 
Há ainda outras conseqüências impostas por essa patologia que serão conhecidas no futuro.
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Referências Bibliográficas
Naoum PC, Alvarez Filho F, Domingos CRB et al. Hemoglobinas anormais no Brasil. Prevalência e distribuição geográfica. Revista Brasileira de Patologia Clínica. 1987; 23: 68-79.
Naoum PC. Hemoglobinopatias e Talassemias. Editora Sarvier, São Paulo, 1997.
Naoum PC. Interferentes eritrocitários e ambientais na anemia falciforme. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia. 2000; 22: 05-22.
WHO: Update of the progress of haemoglobinopathies control. Report of 3rd and 4rd Annual Meeting of the WHO Working Group of the Community Control of Hereditary Anemias, Bangkok, 1985. 
ANVISA: Manual de Diagnóstico e Tratamento de Doença Falciformes. – Brasília, 2001.142p.
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