Aula de Metabolismo Atual 2014

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Metabolismo de fármacos 
Metabólitos estáveis/inativos Xenobiótico, eg. Fármacos 
Excretados 
Fase II 
Glicuronidação 
Sulfatação 
Conj. Glicina 
Conj. Glutationa 
Acetilação 
Metilação 
 
Metabólitos 
Hidroxilados 
Fase I Fase II 
Metabólitos 
Reativos 
Estresse oxidativo 
Aduto fármaco-proteína Ligações covalentes 
Apoptose Injúria-imune Necrose celular 
Detoxicação 
Fase III 
glutationa 
Oxidações 
Reduções 
Hidrólises 
O-desalquilação 
N-desalquilação 
 
FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS 
• biotransformação é a transformação enzimática dos 
fármacos em metabó1itos com características mais 
hidrofílicas, tendo como objetivo facilitar a excreção pelo 
organismo. 
 
 
 
Biotransformação e o Papel do CYP. 
 
 
O órgão onde ocorre a maioria das reações de 
biotransformação é o fígado 
 
 FÍGADO apresenta várias enzimas ou complexos 
enzimáticos especializados (as mono-oxigenases do 
complexo enzimático CYP, as redutases, as esterases 
e as transferases 
REAÇÕES DE FASE 1 OU BIOTRANSFORMAÇÕES 
Objetivo 
Complexo enzimático (Famílias e subfamílias de CYP 450) 
Processos de Bioativação (Pro-fármaco; toxicidade) 
Processos de Bioinativação 
Reações de Oxidação 
Hidroxilação alifática, alílica, aromática, benzílica, 
a-heteroátomo e epoxidação (catalisadas pelo CYP 450) 
Oxidações de aminas, amidas etc (catalisadas pelo CYP 450) 
Antagonista de rec. opióides
naloxona 
O
O
H3C
N
O
O
O
H3C
N
O
OH
CYP450
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
OH
O
NH2
*
vigabatrin
(S)-eutômero
OH
O
NH2
O
*
vigabatrin
(S)-eutômero
CYP 450
Reações de Oxidação 
 S-dealquilação 
S
N
N
S
CH3
CH3
tioridazina (antipsicótico)
CYP 450
S-dealquilação
S
N
N
SH
CH3
S
N
R
S
CH3
S
N
R
S O
H
S
N
R
SH
CYP 450
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
 N-dealquilação 
N
N
CH3
CH3
imipramina
CYP450
N-demetilação N
N
H
CH3
CYP450
N-demetilação N
N
H
H
Metabólito ativo Metabólito ativo 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
Reações de Redução 
Azo-derivados (processos microssomais) 
Azo-redutases
H2N NH2
N N
S
NH2
O O
Prontosil
H2N NH2
NH2
H2N
S
NH2
O O
+
sulfanilamida
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
In vitro: sem atividade farmacológica 
N
N
CH3
CH3H
O
H2N
procainamida
amidases OH
O
H2N
N
CH3
CH3
H2N
+
PABA
Reações de Hidrólise - AMIDASES 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
CH3
CH3
N
O
N
CH3
CH3H
xilocaína
amidases
CH3
CH3
N
H
H
O
N
CH3
CH3
HO
+
minoritários
Biotransformações Não Microssomais 
N
NH2
HO
H
serotonina
MAO
N
NH2
HO
H
O
H
N
OH
HO
H
O
MAO
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
Reações de Fase 2 ou Reações de Conjugação 
Glicuronidação - Glicuronato transferase 
 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
Sulfatação - SULFOTRANSFERASE 
Metilação - COMT 
HO
NH2HO
OH
N-metil-transferase
feniletanol
noradrenalina
HO
NHO
OH H
CH3
adrenalina
COMT (catecol o-metil-transferase) COMT
HO
NH2H3CO
OH
HO
NH3CO
OH H
CH3
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
N
HO
H
NH2
serotonina
N-metil-transferase
FASE 2
N
HO
H
N
H
O
CH3
hidroxi-indol O-metil-transferase
N
O
H
N
H
O
CH3
H3C
melatonina
Metilação - N- metil transferases 
METABOLISMO DE FÁRMACOS 
Metabolismo e Toxicidade 
Efeitos adversos: anorexia, naúseas, vômitos, 
 injúria e insuficiência hepática, sangramento, etc. 
N
H
O
CH3
HO
acetaminofeno
(TylenolR, 1949)
N
H
O
CH3
HO3SO
N
H
O
CH3
GlicO
ou
metabólitos inativos
Glic=glicuronídeo
N
O
CH3
O
iminoquinona
metabólito ativo
sulfatação
Glicuronidação
CYP450 1A2
CYP450 2E1
necrose celular
ausência/ou deficiência
de Glutationa
N
H
O
CH3
HO
SG
metabólito inativo
acelerada pelo álcool
 induzida por:
 overdose; álcool;
isoniazida; fenobarbital
SG=glutationa
necrose hepática
ca. 5-15%
Metabolismo e Toxicidade 
O-desalquilação
CYP 450[O]
CYP 450
(TylenolR, 1949)
acetaminofeno
N
H
O
CH3
O
H3C
fenacetina
N
H
O
CH3
HO
acetanilida
N
H
O
CH3
N
H
O
H3C
H
amidases
p-fenetidina
metabólito ativo
Nefrotoxicidade
N
H
O
CH3
acetanilida
(analgésico e antipirético, 1886)
Danos hepáticos
N
H
O
CH3
O
H3C
fenacetina Danos hepáticos
N
H
O
CH3
HO
acetaminofeno
(ParacetamolR, 1953)
nefrotóxico hepatotóxico 
Metabolismo & Toxicidade 
Importância do estudo do metabolismo 
Planejamento de fármaco com estudo no metabolismo 
Importância do estudo do metabolismo 
Vantagens do aumento da estabilidade metabólica 
1. Aumento da biodisponibilidade 
2. Maior tempo de meia vida 
Permite doses menores e 
menos frequentes 
Estratégias para aumentar a estabilidade metabólica 
O metabolismo pode ser reduzido através de incorporação de : 
 
1. Crupos funcionais estáveis em sítios metabolicamente vulneraveis 
 
Ex: bloq. da oxidação de posição específicas no anel Ar (CF3, ~SO2NH2) 
 Introdução de N-t butil p prevenir a N-desalquilação 
 Troca de uma lig ester lábil por uma amida, etc 
 
2. Diminuir a lipofilicidade do fármaco 
 
 
Os derivados imidazólicos foram escolhidos como materiais 
de partida porque eram geralmente bem tolerados e, 
também, porque ofereciam a vantagem de um modo de ação 
seletivo – a inibição de uma enzima crucial na biossíntese do 
ergosterol da membrana de fungos: a C-14 desmetilase2 
A descoberta do antifúngico fluconazol 
Planejamento de fármaco com estudo no metabolismo 
Derivados imidazólicos 
Bis-triazólicos 
Por ser + polar pode ser administrado 
intravenosa 
Planejamento de fármaco com estudo no metabolismo 
A estabilidade metabólica do fluconazol foi conseguida pela combinação 
de 3 elementos estruturais: 
 
1. Resistência dos anéis triazólicos ao ataque oxidativo 
2. Bloqueio de –OH aromática pela presença dos 2 átomos de –F 
3. Impedimento estérico da –OH, um sítio possível de conjugação 
 
 
Relação estrutura-atividade (SAR) para essa 
classe indicaram que a natureza do anel Ar e dos 
substituintes na posição PARA era determinante 
na seletividade a B1 e na absorção e metabolismo 
do B-bloq 
Sofre metabolização hepática com 
baixa biodisponibilidade e tempo de 
ação 3-5 H. 
Aumentou biodisponibilidade e 
tempo de ação 14-22 H. 
Tempo de meia vida muito curto 8 
minutos 
A descoberta dos beta bloqueadores (1 e 2) 
Planejamento de fármaco com estudo no metabolismo 
Desenvolvimento do pró-fármaco enalapril 
Desenvolvimento do pró-fármaco bambuterol 
N,N-dimetil 
carbamato