Anticolinesterásicos 27.08 Raquel

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ANTICOLINESTERÁSICOS
No gânglio, sempre é a Ach que está sendo liberada, independente se for do simpático ou do parassimpático. 
Receptor colinérgico nicotínico atuação no músculo esquelético contração muscular
Uso terapêutico dos colinolíticos usados como MPA (Ex: atropina – reduzir a secreção de saliva, facilitar a intubação, anti-emético) 
Tbm pode ser usado em casos de intoxicação por anticolinesterásicos.
Receptor M2 no coração
Experimento: 
○ Quando injeta Ach (2microg/kg) e ela atua no coração, atuando no receptor M2, a tendência é que a FC diminua bradicardia. Ocorre tbm a redução da pressão arterial. O organismo tenta compensar isso, havendo uma taquicardia reflexa. A FC aumenta e normaliza. A Ach é degradada pela AchE, sendo assim, portanto, um efeito transitório desse neurotransmissor. Há correção da pressão pelo barorreflexo. Tanto pressão quanto FC voltam ao normal. 
○ Aumentando a dose de Ach (50microg/kg) redução maior da FC e da pressão arterial (PA) Taquicardia reflexa mais acentuada para que haja retorno para condições normais Barorreflexo e AchE atuam para tentar normalizar a FC e a PA.
○ Colocando a Atropina (2mg/kg) Antagoniza receptores do tipo M2, ocupando o espaço da Ach no receptor Não permite que a Ach atue Aumento da FC.
Atropina tem mais afinidade pelos receptores muscarínicos que a Ach. Há um predomínio do SNSimpático sobre o SNParassimpático Aumento tbm da FC.
Não ocorre alteração da PA relaxamento do vaso e depois vaso tenta se fechar Acaba não alterando a PA (Ach iria baixar a pressão adrenalina atua para aumentar pressão um compensa o outro e a PA não altera.)
○ Colocando uma dose grande de Ach novamente (50microg/kg) Receptor está ocupado pela atropina Nesse momento a FC não se altera, mesmo com dose maior de Ach, não consegue baixar a FC Os receptores estão ocupados pela Atropina 
○ Agora coloca uma dose muito maior de Ach (5mg/kg) Ocorre um aumento muito grande da FC O esperado era que baixasse bastante Muita Ach (não é muito específica) acaba indo atuar no SNSimpático, atuando nos receptores nicotínicos nos gânglios do SNS Libera Noradrenalina Aumento da FC descarga simpático adrenal
Descarga simpático adrenal
Na adrenal, não há um neurônio pós-ganglionar Ocorre uma estimulação (descarga) direta sobre a glândula Atua sobre receptores nicotínicos na adrenal Adrenal sendo estimulada e libera Adr e Nor No vaso sanguíneo faz vasoconstrição No coração, faz cardioestimulação (aumento da frequência e aumento da força)
ACETILCOLINESTERASE quebra a Ach em colina e acetato
Anticolinesterásicos vão agir contra a AchE
AchE tem sítio aniônico (que predomina carga -) e sítio esterásico (sem carga)
O N quaternário da Ach sofre uma atração pela carga negativa do sítio aniônico. No sítio esterásico tem ligação por pontes de H com H presente na Ach ocorre a quebra gerando colina (recaptada pelo neurônio pré-sináptico) e acetato (degradado)
Fármacos que inibem a enzima faz com que sobre Ach, aumentando a oferta de Ach, gerando efeitos colinérgicos Esses fármacos são chamados de colinomiméticos de ação indireta
Quando houver fármacos que atuem inibindo a AchE, a Ach atua tanto no SNS e SNP ocorre uma generalização dos efeitos 
Ex: excesso de produção de saliva, contração muscular exacerbada (fasciculação)
Muitas vezes esse aumento leva à toxicidade
São ainda mais tóxicos em bovinos: o número de AchE é baixo, tendo normalmente, uma quantidade maior de Ach na fenda. Se houver um fármaco bloqueando a AchE, a qtd de Ach fica ainda maior, sendo extremamente tóxica para o animal.
Reversíveis de curta duração
Reversíveis de longa duração Diferença do tempo de hidrólise da Ach
Irreversíveis 
Reversíveis de curta duração
Dura somente minutos
- Edrofônio
Sinais: salivação aumentada, bronquioconstrição, espasmos musculares (contrai de forma desordenada), aumento da defecação, aumento da miccção.
Não é tão preocupante pq dura pouco tempo. A dose terapêutica não é tóxica. 
A ponte de hidrogênio formada no sítio estérico é bem instável, acaba logo se desligando. AchE fica livre para se ligar a moléculas de Ach.
Reversíveis de longa duração
- Neostigmina
- Fisostigmina
- Piridostigmina
São do grupo dos carbamatos. A estrutura tem uma porção carbâmica, que se liga na AchE no sítio estérico como uma ligação covalente, que dura mais tempo. 
Dura horas.
Sinais: salivação, miose, aumento defecação e micção. 
Os espasmos musculares ficam mais acentuados faz contrair tanto que o receptor nicotínico que está sendo estimulado sofre dessensibilização relaxamento muscular nos músculos da respiração acarretam em uma parada respiratória
Tratamento: fármacos antagonistas colinérgicos (Atropina). Bloqueia os efeitos causados pelo excesso de Ach. Compete pelos receptores nicotínicos.
Chumbinho: carbamatos, organofosforados, anticoagulantes, ativadores do SNC
- Aumento da produção de secreções dificuldade respiratória
- Diarreia, vômitos, salivação, tremores musculares (fasciculações), contração da pupila, bradicardia, broncoespasmo (fechamento das vias aéreas)
- Convulsões (atravessam a barreira hemato-encefálica), alteração de estado mental, depressão respiratória e morte.
Sequestro tecidual moléculas do chumbinho podem ser sequestradas e ir parar na gordura, se acumulando no tecido adiposo. Dentro de 24h pode ocorrer efeito rebote e os efeitos do chumbinho voltarem. 
Uso clínico:
○ Para reverter imobilização Usa bloqueadores neuromusculares (neostigmina) não é interessante deixar relaxado por muito tempo não deixa o animal acordar da anestesia, só faz a movimentação involuntária voltar 
○ Doença de Alzheimer deficiência de Ach nas sinapses leva à falta de cognição e redução das capacidades funcionais
○ Glaucoma colírio à base de ecotiopato
Aumento da pressão intraocular humor aquoso se acumula na câmara anterior e pressiona o globo ocular aumentando a pressão fármacos colinomiméticos promovem miose, os músculos se aproximam, fechando, aumentando o espaço facilita passagem do humor aquoso. 
Anticolinesterásicos aumentam a oferta de Ach miose redução do glaucoma
○ Miastenia gravis
Doença auto-imune corpo produz anticorpos que atuam contra o receptor nicotínico presente na fibra muscular da placa motora sem contração da forma adequada flacidez dos músculos
A face é o primeiro local afetado, principalmente os músculos do olho
Boca – fraqueza do sorriso
Tem Ach na forma normal, mas o receptor não consegue atuar da forma correta
Tratamento: aumentar a capacidade contrátil desses músculos aumenta a oferta de Ach dependendo do número de receptores que ainda sobraram, consegue uma boa resposta.
Cloreto de edrofônio (menor duração) + neostigmina (dura horas, o efeito pode ser tóxico)
É limitado, de acordo com o número de receptores que foram perdidos
Irreversíveis ou inativadores
Dura semanas
Grupo dos organofosforados (agrotóxicos, antiparasitários, guerras químicas)
Fósforo faz uma ligação covalente dupla Por isso o efeito dura muito tempo
Enquanto a enzima estiver ligada a essa porção, ela está fosforilada e inativada.
Excesso de Ach por muito tempo na fenda sináptica
- DFP (diisopropilfluorfosfato)
- Paration (gás utilizado em guerras químicas, muito lipossolúvel, aumenta qtd de Ach no SNC)
- Ecotiopato (não tem o mesmo potencial tóxico dos outros)
Fármacos para tentar reativar a enzima 
Fisiologicamente não tem como ela reverter sozinha só depois de semanas novas enzimas serão sintetizadas para começar a diminuir a qtd de Ach
♦ Oximas (só servem para organofosforados)
- Pralidoxima consegue se ligar no sítio do DFP que está ligado ao sítio estérico da AchE A AchE consegue ser reativada Sem o fármaco, ela nunca conseguiria ficar livre de forma natural
Em casos de intoxicação por carbamatos, não funciona!
A ligação carbâmica fica ligada no sítio estérico, as oximas não conseguem se ligar nessa porção pqsó se ligam ao fósforo e no carbamato tem o nitrogênio.
Ecotiopato consegue se ligar aos 2 sítios, se ligando fortemente Oxima não consegue agir, pq um dos sítios vai continuar ligado à enzima