Apostila - Imuno - Doenças Auto-Imunes

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C A P Í T U L O 1 5 
DOENÇAS AUTO-IMUNES 
O sistema imune evoluiu no sentido de reconhecer estruturas presentes em bactérias, vírus, 
células tumorais e células transfundidas ou transplantadas. Os linfócitos T auxiliares são as principais 
células reguladoras da resposta imune, porque pela interação com as outras células, modula as suas 
funções. O reconhecimento efetuado pelos linfócitos T é de alto risco para o organismo porque o TCR 
reconhece estruturas próprias do MHC associadas com peptídeos oriundos das moléculas estranhas 
(Capítulos 6 e 9). 
A seleção tímica é um dos principais mecanismos que impede que células T auto-reativas 
circulem no organismo; no entanto, muitas células auto-reativas não morrem e tornam-se anérgicas, ou 
seja, não respondem para os antígenos (Capítulo 14). Estas células em determinadas circunstâncias 
(infecção, desequilíbrio na produção de mediadores) podem perder a anergia e serem ativadas. 
O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem 
estruturas próprias; por exemplo, anticorpos anti - citocinas parecem fazer parte de um mecanismo de 
controle destas moléculas. No entanto, a produção de anticorpos auto-reativos pode se tornar 
desequilibrada e levar a doenças de auto-agressão, as doenças auto-imunes (DAI). 
Estas doenças podem ser limitadas a um determinado órgão, como no caso da Doença de 
Graves, cujo órgão alvo é a tireóide ou pode ser sistêmica como no Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) 
em que vários órgãos (cérebro, pele, articulações, vasos e rins) podem ser afetados. 
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RELAÇÃO ENTRE AS DOENÇAS AUTO-IMUNES E O MHC 
A importância que as moléculas do MHC têm na resposta imune levou os cientistas a tentar 
correlacionar a expressão destas moléculas e as doenças auto-imunes. A existência ou não desta 
correlação é dada pelo cálculo do Risco Relativo, que é realizado de acordo com a seguinte fórmula: 
Risco Relativo = 
 
Onde: 
! p+ = número de pacientes com a DAI que expressam um determinado gene do MHC. 
! p- = número de pacientes com a DAI que não expressam este gene do MHC. 
! c+ = número de pessoas normais que expressam este gene do MHC. 
! c- = número de pessoas normais que não expressam este gene. 
Na tabela 1, estão listadas algumas doenças auto-imunes e os riscos relativos correspondentes a 
um determinado tipo de MHC. 
Como se pode notar a única doença que têm um alto valor de RR (87,4) é a espondilite 
anquilosante, doença que envolve as articulações sacro-ilíacas, espinhal e articulações periféricas 
maiores. Esta correlação têm sido associada à reação cruzada entre epítopos do HLA-B27 e da 
Klebsiella pneumoniae. 
No caso da artrite reumatóide têm sido observadas reações cruzadas entre epítopos do HLA-
DR4 e Proteus mirabilis. 
p+ X c- 
 
p- X c+ 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
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Tabela 1 – As doenças auto-imunes, o HLA e o Risco Relativo 
Doença Alelo HLA Risco Relativo Razão Sexual 
(F/M) 
Espondilite anquilosante 
 
B27 87,4 0,3 
Uveíte anterior aguda 
 
B27 10,04 < 0,5 
Síndrome de Goodpasture 
 
DR2 15,9 ? 
Esclerose Múltipla 
 
DR2 4,8 10 
Doença de Graves 
 
DR3 3,7 4-5 
Miastenia gravis 
 
DR3 2,5 ≅≅≅≅ 1 
Lupus eritematoso sistêmico 
 
DR3 5,8 10-20 
Diabetes melitus insulino 
dependente 
DR3 e DR4 3,2 ≅≅≅≅ 1 
Artrite reumatóide 
 
DR4 4,2 3 
Pênfigo vulgar 
 
DR4 14,4 ? 
Tireoidite de Hashimoto 
 
DR5 3,2 4-5 
Alterações na seqüência de aminoácidos do MHC têm sido detectadas no caso de pacientes 
com diabetes. Estas alterações ocorrem na posição 57 da cadeia beta do HLA-DQ: em indivíduos 
normais, o aminoácido presente nesta posição é o ácido aspártico enquanto que em diabéticos os 
aminoácidos podem ser a Valina, a Serina ou a Alanina (Tabela 2). 
Estas alterações também ocorrem em camundongos NOD (diabéticos não obesos) que são 
usados como modelo experimental de diabetes. Estes camundongos apresentam na posição 57 o 
aminoácido Serina enquanto que os animais normais da mesma linhagem apresentam o ácido aspártico. 
Várias hipóteses existem para explicar a relação entre a expressão de um tipo de aminoácido e 
a presença de uma doença auto-imune. Como o aminoácido 57 é importante na formação da cavidade 
que se associa ao antígeno, a alteração deste aminoácido pode modificar a ligação do peptídeo, sua 
conformação espacial e levar ao reconhecimento de moléculas próprias como estranhas. 
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Tabela 2 Alterações no aminoácido 57 da cadeia ββββ HLA-DQ 
CAUSAS PRINCIPAIS DO SURGIMENTO DAS DAI 
As doenças auto-imunes podem ocorrer em decorrência da alteração de vários mecanismos que 
regulam a resposta imune (falha na tolerância central e periférica), pela reação cruzada entre epítopos 
próprios e os de origem externa, pela exposição de antígenos seqüestrados (escondidos) ou pela 
alteração de epítopos em decorrência de infecções ou contato com agentes físicos ou químicos. 
Falha na tolerância central 
Existem poucas evidências clínicas e experimentais para esta hipótese; no entanto, existe a 
possibilidade de que células T com receptores de alta afinidade para antígenos próprios associados ao 
MHC escapem da ocorrência de apoptose no timo por não entrarem em contato com quantidades 
suficientes de auto-antígenos. Esta idéia é sugerida no caso da esclerose múltipla, em que os antígenos 
estão presentes na bainha de mielina no cérebro, órgão em que há uma maior seletividade na passagem 
de células do sistema imune através da barreira hemato - encefálica. 
Falha na tolerância periférica 
Neste caso a perda da tolerância ocorre em células T ou B que já migraram para os órgãos 
linfóides secundários. Existem evidências experimentais e clínicas da falha na tolerância principalmente 
de LT. As principais causas da perda da tolerância de células T são: 
HLA-DQββββ Aminoácido 57 
Indivíduos normais ácido aspártico 
Indivíduos diabéticos caucasóides Val/ Ser/ Ala 
camundongos NOD (I-Aββββ) Ser 
camundongos não obesos normais ácido aspártico 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
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1. Falha na anergia de LT 
Para que as APCs ativem linfócitos T, estas precisam expressar moléculas co-estimulatórias, 
tais como CD40 e B7 (Capítulo 9). Macrófagos, linfócitos B e células dendríticas teciduais 
normalmente expressam estas moléculas co-estimulatórias em baixos níveis; no entanto, durante uma 
infecção, inflamação ou necrose tecidual, estas células passam a expressar um maior número destas 
moléculas podendo levar à perda de tolerância e doenças auto-imunes. 
Exemplos deste tipo de mecanismo são os modelos experimentais de esclerose múltipla, 
tireoidite e diabete dependente de insulina em que ocorre indução de B7 nos macrófagos quando 
antígenos próprios são administrados com adjuvantes. Nestes casos, outras células além das tradicionais 
APCs podem passar a apresentar antígenos, pela indução pelo IFN-γde moléculas do MHC classe II e 
moléculas co-estimulatórias. 
A inibição da ativação dos linfócitos T é dependente da expressão de CTLA-4 que se associa a 
B7 expressa nas APCs (Capítulo 9); a falha na expressão desta molécula pode levar a doenças auto-
imunes com infiltração de linfócitos T no pâncreas, coração e outros órgãos. 
2. Falha na morte celular induzida por ativação por antígenos próprios 
Quando os antígenos às quais as células estão expostas encontram-se em altas concentrações, a 
estimulação repetitiva causa a morte celular por apoptose (Capítulo 14). Falhas neste mecanismo têm 
sido evidenciadas em modelos experimentais de LES: camundongos de duas linhagens isogênicas, 
lpr/lpr (linfoproliferação)e gld/gld (doença proliferativa generalizada) apresentam defeitos nos genes 
que codificam Fas e Fas-Ligante, respectivamente, impedindo a morte dos linfócitos T induzida por 
ativação. Os linfócitos T nestes camundongos proliferam e reagem com antígenos próprios ainda não 
identificados. 
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3. Falha na supressão de LT auto-reativos por citocinas regulatórias 
A supressão de LT auto-reativos pode ocorrer pela produção de citocinas tais como a IL-10 e o 
TGF-β, que tornam estas células anérgicas. Apesar de não existirem evidências experimentais ou 
clínicas deste tipo de mecanismo, esta possibilidade existe. 
4. Ativação policlonal de linfócitos 
Clones anérgicos podem ser ativados por ativadores policlonais tais como o LPS 
(lipopolissacarídeo bacteriano) ou superantígenos (presentes em estafilococos e estreptococos) (Capítulo 
14). Os superantígenos associam-se diretamente às moléculas do MHC sem a necessidade de serem 
processados pelas APCs e além disso, não se ligam à fenda de associação do antígeno nas moléculas do 
MHC. Por este tipo de associação com o MHC, os superantígenos são reconhecidos por vários TCRs e 
por isso ativam policlonalmente as células T. 
Reação cruzada entre antígeno próprio e estranho. 
A semelhança entre antígenos próprios e antígenos de origem externa podem levar também a 
doenças auto-imunes. Na febre reumática, infecções de garganta com alguns sorotipos de estreptococos 
beta-hemolíticos levam à produção de anticorpos contra uma proteína da parede célular (proteína M) 
(Figura 1). Alguns destes anticorpos reagem de forma cruzada com proteínas do sarcolema do miocárdio 
e miosina, levando à inflamação local (cardite). 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
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Figura 1 – Reação cruzada dos anticorpos anti - Streptococcus com proteínas do sarcolema 
Exposição de antígenos sequestrados por trauma, infecções 
Existem alguns locais no organismo que estão sequestrados (escondidos) do sistema imune e as 
proteínas próprias destes tecidos não são apresentadas no timo e não induzem tolerância. Exemplos 
destes antígenos são as proteínas intraoculares e proteínas dos espermatozóides. Alterações locais tais 
como inflamação seguida ou não de infecção, injúria isquêmica ou trauma podem levar à exposição 
destes antígenos próprios, que ativam linfócitos, induzindo uma resposta auto-imune. Doenças auto-
imunes tais como uveíte pós-traumática, orquite associada ou não com vasectomia parecem ocorrer pela 
liberação de antígenos próprios sequestrados e indução de uma resposta de auto-agressão. 
LTh1 
Streptococcus 
Céls. do miocárdio 
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Alteração de epítopos após infecção ou lesões físicas ou químicas. 
A liberação de moléculas tóxicas durante uma infecção, o contato com substâncias químicas ou 
radiação pode levar às alterações em algumas moléculas presentes nas células e levar a uma resposta de 
auto-agressão. É o caso das anemias hemolíticas, da púrpura trombocitopênica e da agranulocitose 
associadas à ingestão de determinados medicamentos ou de infecções. 
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS PRESENTES NAS DOENÇAS AUTO-IMUNES. 
Os mecanismos imunológicos presentes nas doenças auto-imunes podem ser associados a 
reações de hipersensibilidade (Tabela 3): 
! citotóxica, com a produção de anticorpos e conseqüente ativação do sistema complemento 
e lise celular, opsonização e ADCC (Capítulo 12). 
! do complexo imune, com a produção de anticorpos em altas concentrações na presença de 
baixas concentrações de antígenos, gerando o depósito de pequenos complexos em locais 
de alta pressão sanguínea e indução do processo inflamatório a partir da ativação local do 
sistema complemento (Capítulo 12). 
! tardia, com a ativação de células Th1 e macrófagos, responsáveis pela secreção de 
citocinas que perpetuam a resposta inflamatória na presença constante do antígeno gerador 
do processo (Capítulo 13). 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
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Tabela 3 - Doenças auto-imunes mediadas por mecanismos de hipersensibilidade 
Hipersensibilidade tipo II 
Síndrome Autoantígeno Conseqüências 
Anemia hemolítica auto-
imune 
Rh, Ag I Hemólise, opsonização, anemia 
Púrpura 
trombocitopênica 
Integrina plaquetária lise de plaquetas, anomalias no 
sangramento 
Síndrome de 
Goodpasture 
colágeno tipo IV vasculite, insuficiência renal, 
hemorragia pulmonar 
Pênfigo vulgar 
 
Caderina epidérmica Vesiculação cutânea 
Febre reumática aguda Ag de parede de 
estreptococos-reação cruzada 
com células do músculo liso 
artrite, miocardite, cicatrizes 
tardias das válvulas cardíacas 
Hipersensibilidade tipo III 
Síndrome Autoantígeno Conseqüências 
Endocardite bacteriana 
subaguda 
Ag bacteriano Glomerulonefrite 
Crioglobulinemia 
esssencial mista 
Complexos de fator 
reumatóide IgG (associado ou 
não com Ags da hepatite C) 
Vasculite sistêmica 
Lupus eritematoso 
sistêmico 
DNA, histonas, ribossomos glomerulonefrite, vasculite, 
artrite 
Hipersensibilidade tipo IV 
Síndrome Autoantígeno Conseqüências 
Diabetes melito insulino 
dependente 
Ag pancreático das células ββββ Destruição das células ββββ 
Artrite reumatóide Ag desconhecido das 
articulações sinoviais 
Inflamação e destruição das 
articulações 
Encefalomielite auto-
imune experimental 
(EAE), esclerose múltipla 
Proteína básica da mielina, 
proteína proteolipídica 
Invasão cerebral pelos LT CD4, 
paralisia 
 
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MECANISMO IMUNOLÓGICO DE ALGUMAS DOENÇAS AUTO-IMUNES 
Lupus eritematoso sistêmico 
O Lupus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença auto-imune crônica, multi-sistêmica, com 
períodos de exacerbação e remissão. É uma doença que afeta predominantemente mulheres (Tabela 1). 
O LES desenvolve-se na dependência da associação entre fatores genéticos, hormonais e ambientais. 
Quanto ao aspecto genético, o surgimento do LES tem sido correlacionado a expressão de 
determinados alelos das moléculas do MHC-II: nos indivíduos caucasianos, do alelo HLA-DR3 e nos 
orientais do alelo HLA-DR2. Quanto aos aspectos ambientais, o LES tem sido associado à exposição à 
luz ultravioleta (UV), principalmente a UV-B, e a medicamentos tais como procainamida, hidralazina, 
clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa. 
Estes fatores provavelmente levam a um desequilíbrio na regulação da resposta imune e à 
produção de diferentes anticorpos auto-reativos. Estes anticorpos reagem, com maior frequência, contra 
constituintes nucleares, particularmente DNA, ribonucleoproteínas, histonas e antígenos presentes nos 
nucléolos. 
Os complexos imunes formados por estes anticorpos e os respectivos antígenos não são 
removidos da circulação e são depositados nos glomérulos renais, nas articulações, na pele e nos vasos, 
levando a um processo inflamatório local (Hipersensibilidade do complexo imune). A redução nos 
níveis de C4 observada com freqüência nos pacientes com LES pode contribuir para a não retirada dos 
complexos imunes da circulação pelos macrófagos presentes no fígado e baço. 
A produção de anticorpos anti-hemácias e anti-plaquetas pode levar também respectivamente à 
anemia hemolítica e trombocitopenia, observadas nestes pacientes. 
O mecanismo de produção de anticorpos anti-DNA ocorre provavelmente pelo reconhecimento 
pelos linfócitos B do DNA próprio alterado associado a proteínas nucleossomais. A endocitose das Igs 
de membrana dos linfócitos B associadas com o DNA-proteína leva ao processamento deste complexo e 
a apresentação de peptídeos para os linfócitos T auxiliares. Os LT auxiliares ativados estimulamos 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
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Linfócitos B que passam a produzir autoanticorpos que reagem contra o DNA e outros componentes do 
complexo. 
Ainda não se sabe se o defeito patogênico primário ocorre nos linfócitos B (falha na tolerância 
periférica ou central) ou nos linfócitos T auxiliares ou em ambos. A maior população de LT auxiliares 
presentes em pacientes com LES reage com peptídeos derivados de proteínas nucleossomais. 
Pacientes com lupus apresentam um aumento na expressão das moléculas CD40L e FasL. 
Embora o CD40L seja um marcador de LT, nos pacientes com lupus este também está aumentado na 
superfície dos Linfócitos B e como os dois tipos de linfócitos expressam CD40, a interação CD40-
CD40L pode aumentar a ativação destas células. Por outro lado, a morte por apoptose induzida por 
ativação também está reduzida nestes pacientes, que apresentam redução na produção de TNF-α e na 
expressão do CD3ζ, importantes neste mecanismo de morte. 
Artrite reumatóide 
A artrite reumatóide (AR) é uma doença auto-imune caracterizada por inflamação crônica das 
articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas e ósseas. As principais 
articulações afetadas são as das mãos, punhos, joelhos e pés e geralmente de forma simétrica. Em 20-
25% dos pacientes, ocorrem manifestações extra-articulares, como vasculite e nódulos subcutâneos. 
Fatores hormonais provavelmente estão envolvidos pois a incidência maior ocorre em mulheres (3:1) de 
35 a 50 anos de idade. 
Além dos fatores hormonais, agentes infecciosos têm sido associados ao surgimento desta 
doença, sendo eles: micoplasma, vírus da rubéola, citomegalovírus, herpes vírus, parvovírus B19, o 
vírus Epstein-Barr e o Mycobacterium tuberculosis. 
Existe associação entre a expressão das moléculas HLA-DR4 e HLA-DR1 e a artrite. O estudo 
de seqüências peptídicas associadas à molécula HLA-DR4 demonstrou que estas são similares àquelas 
da Proteína de Choque Térmico 65 (Hsp 65) em micobactérias e do colágeno α1 humano. Estes dados 
são sugestivos de que possa ocorrer uma reação cruzada entre antígenos de micobactéria e do colágeno. 
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O líquido presente em uma articulação sinovial normal é acelular; no entanto, quando a artrite 
reumatóide se desenvolve, este fica enriquecido predominantemente de neutrófilos embora macrófagos, 
linfócitos T e células dendríticas estejam presentes. A membrana sinovial composta de 1-2 camadas 
celulares torna-se infiltrada por células provenientes do sangue e passa a apresentar de 6 a 8 camadas. 
Estas camadas são compostas, na parte mais externa, principalmente por macrófagos ativados 
(denominados sinoviócitos tipo A) com uma camada subjacente de células tipo fibroblastos 
(sinoviócitos tipo B). As camadas mais profundas dentro da membrana sinovial têm folículos linfóides 
que circundam os vasos sanguíneos e linfócitos esparsos entre eles. Ocorre neovascularização e as 
células endoteliais apresentam-se ativadas. Na membrana sinovial predominam macrófagos e linfócitos 
T mas estão presentes plasmócitos, células dendríticas e fibroblastos ativados. 
O local de maior lesão na articulação ocorre na junção da membrana sinovial com a cartilagem 
e o osso, uma região denominada pannus, uma área rica em macrófagos. As células do pannus migram 
para a cartilagem subjacente e o osso subcondral, causando erosão tecidual. A destruição da cartilagem 
deve-se a produção de metaloproteinases, enzimas produzidas pelos macrófagos e fibroblastos ativados 
pela IL-1 e TNF-α. Além das metaloproteinases, a catepsina B, uma endopeptidase também pode 
contribuir para a clivagem de proteoglicanos e colágenos (I, II, IX, X e XI) presentes nas cartilagens e 
ossos. 
Os linfócitos T na membrana sinovial das articulações de pacientes com AR são na sua maioria 
células CD4+Th1 e a presença de IL-12 nestes locais sugere que as células ativadas estão induzindo a 
resposta Th1, durante a fase inicial, e contribuindo para a sua manutenção, em períodos mais tardios da 
resposta inflamatória. Outro tipo de Linfócito T abundante na membrana sinovial são os com TCR γ/δ, 
sugerindo que proteínas de choque térmico (Hsps) reconhecidas por estas células possam estar 
envolvidas na patogênese. 
As citocinas envolvidas na hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial são produtos da 
ativação crônica de macrófagos: PDGF, FGF e TGF-β. O TGF-β está associado tanto com o reparo das 
lesões quanto com a fibrose nas articulações. O TGF-β, produzido na membrana sinovial, estimula a 
produção de colágeno tipo I e XI e inibe a produção de metaloproteinases contribuindo para a inibição 
dos mecanismos de destruição dos tecidos; no entanto, em lesões crônicas, quando é produzido em altas 
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concentrações pode contribuir para a migração de macrófagos e fibroblastos e para a angiogênese, pela 
indução do Fator de Crescimento de Células do Endotélio Vascular (VEGF – Vascular Endothelial Cell 
Growth Factor). 
As quimiocinas-α (IL-8, Groα, ENA-78) são as responsáveis pelo acúmulo de neutrófilos no 
fluido sinovial enquanto que as quimiocinas-β (RANTES, MCP-1, MIP-1α) induzem a migração de 
linfócitos T e monócitos. As quimiocinas-α também são as responsáveis pela neovascularização. 
Citocinas anti-inflamatórias tal como a IL-10, que inibe a produção de IL-1 e TNF-α, estão 
também presentes no sangue e membrana sinovial de pacientes com AR, sugerindo que mecanismos 
imunoregulatórios são ativados. Isto é corroborado pelo fato de que pacientes que apresentam Igs anti-
IL-1α apresentam um melhor prognóstico, com uma doença menos erosiva. 
Linfócitos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a porção Fc da 
IgG. Estes anticorpos, denominados fatores reumatóides, reagem com carboidratos alterados nesta 
porção da IgG. O fator reumatóide mais comum é uma IgM, embora anticorpos IgG e IgA também 
apresentem estas características. Acredita-se que infecções ou respostas inflamatórias locais sejam as 
responsáveis pela alteração dos carboidratos da IgG. A presença destes anticorpos aumenta a resposta 
inflamatória no local pela ativação do sistema complemento e a liberação de anafilatoxinas e fatores 
quimiotáticos. 
Os níveis elevados de fator reumatóide estão associados a manifestações extraarticulares, tais 
como os nódulos reumatóides. Estes podem estar presentes nas superfícies extensoras e tipicamente no 
antebraço e também na pleura, esclerótica e miocárdio. 
Diabetes mellitus insulino-dependente ou tipo I. 
O diabetes é uma doença auto-imune na qual são destruídas as células β (Beta), produtoras de 
insulina, das ilhotas de Langerhans do pâncreas. A destruição das células β acarreta na diminuição da 
produção de insulina, resultando em hiperglicemia e na necessidade da administração de insulina 
exógena. O desenvolvimento desta doença como no caso de outras doenças auto-imunes, está associada 
a fatores genéticos, ambientais e hormonais. 
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Em 95% dos pacientes observa-se a expressão dos alelos das moléculas do MHC-II - HLA-
DR3 e/ou HLA-DR4. No entanto, quando estes alelos são expressos associados ao HLA-DR2 ocorre 
uma redução na probabilidade de desenvolvimento da doença. Outro alelo importante que tem sido 
associado ao desenvolvimento do diabetes tipo I é o HLA-DQ. O seqüenciamento dos aminoácidos 
destes alelos humanos tem demonstrado que a susceptibilidade está associada à expressão de serina, 
alanina ou valina na posição 57 da cadeia beta do HLA-DQ enquanto que a resistência está relacionada 
a expressão de ácido aspártico. Esta mesma associação é observada emmoléculas análogas em 
camundongos NOD (nonobese diabetic), o principal modelo animal de diabetes. 
A hipótese que tem sido mais aceita é de que a imunidade contra as células beta decorre da 
similaridade entre o HLA-DQ e uma sequência de aminoácidos presente em vírus ou bactérias. Infecção 
pelos vírus coxsackie B-4 pode preceder o início do diabetes e supõe-se que a infecção altere moléculas 
próprias das ilhotas, resultando em uma resposta de auto-agressão. 
Infecção congênita pelo vírus da rubéola em indivíduos HLA-DR3 aumenta a prevalência do 
diabetes tipo-I. Este vírus apresenta uma seqüência na proteína E1 idêntica ao segmento do alelo HLA-
DQ em pacientes diabéticos. Além das infecções virais, as proteínas do leite de vaca, o glúten do trigo e 
alguns medicamentos (penicilamina, hidralazina, metimazole) podem, também, estar associados ao 
aumento da incidência de diabetes tipo I. 
Em pacientes com diabetes a maioria das ilhotas que apresenta redução no número de células β 
apresenta um infiltrado constituído principalmente de LT CD8+, com uma proporção variável de 
linfócitos TCD4+, linfócitos B, células NK e macrófagos. Observações em modelos experimentais e nos 
pacientes têm levado a idéia de que vários mecanismos podem contribuir para a destruição das células 
β. Como a maior infiltração nas ilhotas é a de LT citotóxicos, acredita-se que os mecanismos principais 
sejam os mediados pela secreção de perforina e granzimas e pela morte por apoptose via Fas-FasL. A 
ativação de mecanismos dependentes de perforina/granzima é sugerida pelo aumento da expressão das 
moléculas do MHC-I na superfície das células β das ilhotas. 
A ocorrência de mecanismos dependentes de Fas também é sugerida pelo fato das células β 
normalmente não expressarem Fas e no entanto, o fazerem durante o processo inflamatório nas ilhotas. 
Citocinas, tais como a IL-1β têm sido associadas com a produção de Óxido Nítrico local, que induz a 
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expressão de Fas nas células β. Estes dados são corroborados pela detecção de LT FasL+ associados 
com células β Fas+ apresentando um fenótipo apoptótico durante o processo inflamatório nas ilhotas de 
Langerhans. 
Além dos LTc, os LTh1 também podem participar no desenvolvimento da lesão das células β 
da ilhota e isto é sugerido pelos seguintes fatos: a susceptibilidade está associada a alelos do MHC-II 
(HLA-DR3/DR4), os linfócitos Tc dependem dos LT auxiliares para serem ativados e as moléculas do 
MHC-II estão expressas em altas concentrações nos macrófagos, nas células endoteliais e nas células β 
sobreviventes. 
A expressão das moléculas do MHC-II pelas células pode ser induzida pelo IFN-γ produzido 
por LTh1 ou por células NK, aumentando a lesão local. Além dos linfócitos Th1 e LTc, anticorpos 
produzidos contra inúmeros antígenos das células das ilhotas estão presentes, dentre eles, os anti-
insulina, anti-carboxipeptidase e anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GAD). 
Durante certo tempo, estes anticorpos foram indicados como os principais responsáveis pela 
lesão das ilhotas. No entanto, acredita-se que as células Th1, específicas para cerca de 8 a 10 antígenos 
das ilhotas, são as responsáveis pela auto-agressão. Metade dos pacientes no início do diabetes 
apresentam linfócitos T que reconhecem GAD, que é apresentada associada ao HLA-DR4. Os 
anticorpos pela capacidade de ativarem o sistema complemento e as células NK podem contribuir para o 
agravamento das lesões. 
Tireoidite de Hashimoto 
A doença de Hashimoto é uma doença inflamatória crônica que afeta a tireóide causando 
hipotireoidismo. A tireóide afetada apresenta um infiltrado celular que consiste em 50% de linfócitos T 
numa proporção de 4:1 em relação aos linfócitos CD4+/CD8+, 20% de macrófagos e 30% de linfócitos 
B ou plasmócitos que podem formar folículos linfóides e centros germinativos. 
Os pacientes apresentam dois tipos de anticorpos: o anti-peroxidase tireoídea e o anti-
tireoglobulina. A peroxidase tireoídea é uma enzima presente na borda apical das células da tireóide e 
cuja função está associada a iodação da tireoglobulina. Os anticorpos contra esta enzima são produzidos 
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em altas concentrações e além de destruir as células pela ativação do sistema complemento, interferem 
na ação catalítica contribuindo para o surgimento do hipotireoidismo. 
Os anticorpos anti-tireoglobulina são produzidos em baixas concentrações, não fixam 
complemento e não parecem estar associados com os mecanismos patogênicos da doença. 
Doença de Graves 
A doença de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, oftalmopatia infiltrativa e dermopatia 
infiltrativa. Ocorre um infiltrado linfocítico na glândula tireóide que se caracteriza pela predominância 
de linfócitos TCD4+, numa proporção de 2:1 em relação aos linfócitos TCD8+, com um percentual 
menor de linfócitos B (10%) do que aquele observado na doença de Hashimoto. 
Os pacientes apresentam um anticorpo que reconhece o receptor do Hormônio tireo-
estimulante (TSH), e compete com este pelo mesmo sítio de ligação no receptor. 
A contínua ativação da tireóide pelo anticorpo leva a um aumento dos hormônios tiroxina (T4) 
e triiodotironina (T3) e a uma redução do TSH. Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmopatia, com 
protuberância dos olhos, desconforto e às vezes, dor. O tecido periorbitário e os músculos são infiltrados 
com linfócitos mas não se sabe se esta reação inflamatória ocorre em decorrência de um antígeno 
comum de 64 kDa presente no olho e na tireóide ou se pela presença do receptor de TSH nos tecidos 
retroorbitários. 
Miastenia grave 
A miastenia grave (MG) é uma doença auto-imune que afeta a junção neuromuscular levando a 
fraqueza de músculos estriados. Os músculos mais susceptíveis a doença são os associados com os 
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos casos, os músculos oculares. A fraqueza 
muscular geralmente surge após um evento estressante tal como infecção ou anestesia. Na maioria dos 
casos, no entanto, o fator desencadeante da síndrome não é identificado. No entanto, em alguns casos, 
os indivíduos apresentam timoma (tumor do timo) ou estão submetidos ao tratamento com D-
penicilamina, medicamento utilizado no tratamento da artrite reumatóide. Neste último caso, a 
CAP. 16 - DOENÇAS AUTO-IMUNES 
 
193 
interrupção do tratamento reduz o quadro clínico que se caracteriza pela fraqueza muscular associada a 
produção de anticorpos contra o receptor de Acetil-colina (rAc) presente em células musculares. 
O rAc é constituído de duas cadeias alfa, uma cadeia β, uma δ e outra γ. Os anticorpos anti-rAc 
reconhecem a cadeia alfa e quando se associam a esta molécula, além de bloquear a associação da 
acetil-colina, ativam o sistema complemento e levam à lesão da placa neuromuscular pela indução de 
uma resposta inflamatória local (Figura 2). A associação entre timoma e a miastenia gravis levou a 
descoberta de uma molécula presente no timo que é homóloga estruturalmente à cadeia alfa do rAc. O 
timo normal apresenta um tipo de célula semelhante a células musculares e que expressam rAc. 
Acredita-se que o tumor deva induzir a produção de anticorpos contra esta proteína presente no timo e 
que atuam na musculatura periférica. Indivíduos com miastenia grave não associada a timoma também 
apresentam uma hiperplasia tímica, com a presença de centros germinativos e células T circundantes, 
que lembram um folículo linfóide dos linfonodos e baço. Estas células tímicas produzem in vitro 
anticorpos contra o rAc. 
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Figura 2 – A. Junção neuro-muscular normal B. Junção neuro-muscular na Miastenia gravemúsculo 
Influxo de Na+ 
Contração muscular 
Sem influxo de Na+ - 
sem contração 
muscular 
rAcetilcolina 
rAcetilcolina 
internalizam e são 
degradados 
Neurônios 
IgG Anti - cadeia αααα 
do rAcetilcolina 
Acetilcolina 
Acetilcolina 
A. 
B. 
	DOENÇAS AUTO-IMUNES
	RELAÇÃO ENTRE AS DOENÇAS AUTO-IMUNES E O MHC
	Tabela 1 – As doenças auto-imunes, o HLA e o Risco Relativo
	Tabela 2 Alterações no aminoácido 57 da cadeia ( HLA-DQ
	CAUSAS PRINCIPAIS DO SURGIMENTO DAS DAI
	Falha na tolerância central
	Falha na tolerância periférica
	Reação cruzada entre antígeno próprio e estranho.
	Figura 1 – Reação cruzada dos anticorpos anti - Streptococcus com proteínas do sarcolema
	Exposição de antígenos sequestrados por trauma, infecções
	Alteração de epítopos após infecção ou lesões físicas ou químicas.
	MECANISMOS IMUNOLÓGICOS PRESENTES NAS DOENÇAS AUTO-IMUNES.
	Tabela 3 - Doenças auto-imunes mediadas por mecanismos de hipersensibilidade
	MECANISMO IMUNOLÓGICO DE ALGUMAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
	Lupus eritematoso sistêmico
	Artrite reumatóide
	Diabetes mellitus insulino-dependente ou tipo I.
	Tireoidite de Hashimoto
	Doença de Graves
	Miastenia grave
	Figura 2 – A. Junção neuro-muscular normal B. Junção neuro-muscular na Miastenia grave