Aula 05 - Princípios gerais de ação dos fármacos

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Princípios gerais de ação dos fármacos
Profª Msc. Ana Luíza Martin
Cap.02 - Dale
Introdução
+
Componentes macromoleculares
do organismo
Mudanças bioquímicas e
fisiológicas
EFEITO
2
Ligação fármaco-célula
Interação química entre fármaco e tecido
Especificidade
Afinidade 
Proximidade do fármaco com os constituintes celulares
Um fármaco não agirá, a menos que esteja ligado
Alvos farmacológicos
Alvos protéicos
Receptores
Enzimas 
Moléculas carreadoras
Canais iônicos
Receptores Farmacológicos
Alvo farmacológico X Receptor
Receptor: é uma unidade macromolecular sintetizada pelo organismo na qual se destina a ligação de substâncias endógenas , mas também pode se ligar a substância exógenas (estrutura quimica semelhante) e promover uma alteração biológica
Sistema chave de comunicação química
Interação fármaco-receptor
A ocupação de um receptor por uma fármaco
Ativação 
Presença de resposta tecidual
Agonista
Não ativação
Não gera resposta tecidual
Antagonista
Agonista pleno
Agonista parcial
Agonista inverso
Antagonista
7
Interação fármaco-receptor
Resposta
Não 
 Resposta
Ligante primário
Agonista 
Antagonista 
Afinidade
Eficácia
Noradrenalina
Dopamina
0
Resposta (%)
Concentração Agonista
100
10
1
Quanto maior a afinidade, menor a dose utilizada
Quanto maior afinidade, maior POTÊNCIA
Menor Potência
Maior Potência
Resposta (%)
Concentração Agonista
100
10
1
Fármaco A
Fármaco B
Fármaco C
Qual o mais potente???
A
Qual o mais eficaz???
A e B
% de supressão da tosse
0
Dose de codeina (mg/Kg)
10
30
50
60
70
80
40
20
90
100
100
75
25
50
DE50
% de sedação
DT50
IT = 
DT50
DE50
Ex.: DE50 = 42 IT = 63/42 = 1,5
 DT50 = 63
11
Agonista 1
Resposta (%)
0
25
50
75
100
[AGONISTA]
Agonista 2
CE50
CE50
AGONISTA MAIS POTENTE
(MAIOR AFINIDADE)
AGONISTA MENOS POTENTE
(MENOR AFINIDADE)
12
O efeito de um fármaco é proporcional a quantidade de receptores ocupados por ele 
Interação fármaco-receptor
Curva dose-resposta
Emáx 
CE50
Receptores de Reserva
% de diminuição do núm. de convulsões
Conc de agonistas do receptor GABA
% de aumento do núm. de convulsões
0
100
100
A
B
C
Agonista
Antagonista
Agonista 
Parcial
Alta eficácia
Sem eficácia
Baixa eficácia
Resposta 
Máxima (1)
Sem
Resposta (0)
Resposta sub-máxima
Agonista 
Inverso
Eficácia Negativa
Resposta negativa (-1)
Resposta 
entre (0 e 1)
Resposta 
inversa
15
Antagonismo farmacológico
Antagonismo 
Químico
Farmacocinético
Por bloqueio de receptor
Competitivo e não competitivo
Fisiológico
Antagonismo farmacológico
Químico
Duas substâncias se combinam em solução
Efeito do fármaco ativo é perdido
Ex: Tetraciclina com leite
Ex: Dimercaprol com metais pesados
Antagonismo farmacológico
Frmacocinético
Substância (“antagonista”) reduz a [fármaco ativo] em seu sítio de ação
Velocidade de absorção reduzida
Atropina 
Adrenalina X anestésicos
Velocidade de degradação aumentada
Varfarina X Fenobarbital 
Velocidade de excreção aumentada
Mudança do pH da urina
Antagonismo farmacológico
Por bloqueio de receptor
Competitivo (Reversível ou irreversível)
O aumento da [agonista] aumenta a velocidade de dissociação do complexo REC+ANTA
Antagonismo farmacológico
Por bloqueio de receptor
Não-competitivo
Bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que leva a reposta do agonista
Verapamil 
Impede o infuxo de Ca++
Bloqueia a ação de contratora de outros fármacos
Ligação do antagonista nem outro sítio “esterásico”
Diminuição da resposta máxima
Resposta (%)
Concentração Agonista
100
10
1
Agonista
Agonista
 + Antagonista
Irreversível
Resposta (%)
Concentração Agonista
100
10
1
Agonista
Agonista
 + 
Antagonista
reversível
Antagonismo farmacológico
Fisiológico
Duas substâncias produzem efeitos fisiológicos opostos
Histamina X Omeprazol
Adrenalina
Acetilcolina 
Taquicardia
Bradicardia 
Taquifilaxia 
Efeito diminuido com a administração repetida
Dessensibilização
Poucos minutos
Tolerância
Dias ou semanas
Resistência
Perda da eficácia (ATB)
Dessensibilização
Alteração nos receptores
Se liga no receptor, mas não ativa a cascata
Perda de receptores
Redução no número (endocitose)
Depleção nos mediadores
Anfetaminas 
Aumento da degradação de um fármaco
Tolerância 
Adaptação fisiológica
Diminuição do efeito adverso
Aspectos moleculares
Alvos para ação de fármacos
Cap. 3 – Rang Dale
Alvos para ação de fármaco
Tipos de receptores
28
Canais iônicos
Canais iônicos (não receptores)
 Cátions e Ânions
Receptores acoplados à proteína G
Alvos da Proteína G
Segundos mensageiros
Adenilato –ciclase
Formação de AMPc
Fosfolipase C
Formação de IP3 e DAG
Canais iônicos
Cálcio e potássio
Adenilil ciclase/AMPc
AMPc
Formado apartir do ATP dentro da célula
Inativado por uma família de enzimas: fosfodiesterases
Estimulatória ou inibitória
Ativação de Proteínas quinases
Divisão e diferenciação celular
Transporte de íons
Lipólise
Metabolismo da glicose
Fosfolipase C
Fosfatidilinositol 4,5 difostato (PIP2)
Clivado em diacilglicerol (DAG) e trifosfato inositol (IP3)
DAG (membrana): Ativa proteína quinase C (PKC)
IP3 (citosol): Libera cálcio intracelular
Proteina Gq
Receptores ligados à quinase
Receptores tirosina quinase
Fator de crescimento, insulina
Serina/treonina quinase
Fator de transformação de crescimento
Receptores de citocinas
Ativa a Jak 
Acoplados à guanilil ciclase
Receptor para “peptideo natriuretico atrial”
Receptores ligados à quinase
Receptores ligados à quinase
Receptores nucleares
Receptor encontra-se no citosol