Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Fármacos eficazes no tratamento da epilepsia
Goodman e Gilman
introdução
Tratamento é sintomático ->inibem as convulsões;
Não existe profilaxia eficaz e nem cura.
Adesão ao tratamento é um problema por ser prolongado e ter inúmeros efeitos colaterais;
Mecanismo de ação é dividido em 3 categorias: inativação de canal de Na+ voltagem dependente; inibição sináptica mediada pelo GABA e canal de Ca+ ativado por voltagem de corrente T. 
introdução
Fármacos contra as formas mais comuns de convulsões, crise tônico-clônicas parciais e secundariamente generalizadas funcionam pelo mecanismo de inativação dos canais de Na+ voltagem dependentes e inibição sináptica pelo GABA.
Fármacos usados na crise de ausência funcionam pelo mecanismo de ativação de canal de Ca+ voltagem corrente T dependente.
Terminologia e classificação epilépticas
Convulsão -> alteração de comportamento causada pela ativação desordenada, sincrônica e rítmica de grupos de neurônios cerebrais.
Epilepsia -> distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões.
Terminologia e classificação epilépticas
Crises convulsivas -> podem ser não-epilépticas no cérebro normal por tratamento como eletrochoque ou convulsivante químico e podem ser epilépticas quando ocorrem sem estímulo evidente.
Os anticonvulsivantes inibem as convulsões , mas não é claro o seu valor profilático na sua prevenção (epileptogênese).
Terminologia e classificação epilépticas
Acredita-se que as convulsões surjam no córtex cerebral.
São classificadas as convulsões em: 
Parciais: de origem do córtex
Generalizadas que envolvem ambos hemisférios cerebrais desde o início;
As manifestações da crise dependem do local no córtex na qual elas se originam.
Terminologia e classificação epilépticas
Convulsão parcial simples tem preservação da consciência
Convulsão parcial complexa tem acometimento da consciência
O tipo da convulsão determina o fármaco de escolha para o tratamento.
Síndrome epiléptica se refere ao conjunto de sintomas associados ao tipo de convulsão, etiologia, idade do início dos sintomas e outros fatores.
Terminologia e classificação epilépticas
As epilepsias parciais podem consistir em qualquer tipo de convulsão parcial e respondem a quase 60% do total das epilepsias.
Lesões no córtex podem ser causadas por tumor, malformação, trauma, acidente vascular, entre outros, que costumam ser evidentes em exames de imagem (RM).
Epilepsias genéticas são mais comuns nas convulsões generalizadas e são 40% de todas as epilepsias.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
Neurônios sofrem despolarização e desencadeiam potenciais de ação de alta frequência, típico de convulsão.
Inibição seletiva do padrão de disparo reduz as convulsões e os efeitos indesejados, os fármacos carbamazepina, lamotrigina, fenitoína e ácido valproico inibem o disparo de alta frequência em concentrações eficazes.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
A inibição dos disparos de alta frequência é mediada pela redução da capacidade dos canais de Na+ de se recuperar da inativação.
A abertura de canais de Na+ desencadeada por despolarização é necessária para um potencial de ação, após a abertura os canais se fecham espontaneamente devido ao processo de inativação.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
A inativação causa o período refratário durante o qual não é possível evocar outro potencial de ação. 
A recuperação da inativação permite aos canais de Na+ serem balanceados para participar de outro potencial de ação.
O disparo em baixas velocidades permitem que os canais de Na+ tenham tempo para se recuperar da inativação, esta passa a ter pouco ou nenhum efeito sobre os disparos de baixa frequência.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
A redução da taxa de recuperação dos canais de Na+ da inativação limitaria a capacidade de um neurônio disparar em altas frequências o que é o efeito da carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, topiramato, ácido valpróico e zonisamida contra as convulsões parciais.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
O mecanismo das convulsões sugerem que a intensificação da inibição sináptica pelo GABA reduz a excitabilidade neural e aumenta a o limiar de convulsão.
Fármacos podem inibir as convulsões ao regular a inibição sináptica GABAérgica por ação em diferentes locais da sinapse.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
O principal receptor pós sináptico é o GABAA. A ativação desse receptor altera a inibição da célula pós sináptica por aumentar o fluxo intracelular de Cl-, o que hiperpolariza o neurônio.
Concentrações de benzodiazepínicos e barbitúricos aumentam a inibição mediada pelo receptor por diferentes ações
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
É este o mecanismo que fundamenta a eficácia desses compostos nas convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.
Concentrações mais elevadas (como as usadas em estado epiléptico) podem inibir o disparo de alta frequência de potenciais de ação.
O ϒ-vinil GABA (vigabatrina) inibe a enzima GABA transaminase, o que aumenta a quantidade de GABA disponível na sinapse.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias parciais (fisiologia):
O aumento da inibição mediada pelo GABA é o mecanismo anticonvulsivante da tiagabina, esta inibe o transportador do GABA (GAT-1) e reduz a captação neuronal e glial de GABA.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
Surgem do disparo recíproco entre o tálamo e o córtex cerebral.
São as mais estudadas.
A estimulação de baixa frequência, no tálamo, desencadeava ritmos corticais ao EEG semelhantes às descargas espiculadas típicas das crises de ausência.
Registros intracerebrais mostraram o envolvimento talâmico e neocortical na descarga espiculada das crises de ausência.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
As descargas espiculadas são marcadas no EEG com frequência de 3/s, são bilaterais sincrônicas registradas em eletrodos no tálamo e neocórtex. São associadas a disparos de potenciais de ação e onda lenta subsequente com inibição prolongada, devido a conexões sinápticas excitadoras entre tálamo e neocórtex.
Corrente de Ca+2 regulada por voltagem de corrente T produz o padrão da onda.
Natureza e mecanismos das convulsões e fármacos
Epilepsias de início generalizado: crise de ausência
Os fármacos usados na crise de ausência, etussuximida, trimetadiona e ácido valproico, atuam na corrente T.
Anticonvulsivantes
Fenobarbital foi o primeiro agente orgânico sintetizado com atividade anticonvulsivante, foi usado por sua propriedade sedativa que se mostrou também eficaz na supressão das convulsões.
Fenitoína foi capaz de suprimir convulsões sem ter o efeito sedativo.
Testes em modelos animais com eletrochoque são eficazes para rastrear os fármacos eficazes contra convulsões parciais e tônico-clônicas em humanos.
Anticonvulsivantes
Indução de convulsões por pentilenotetrazol é útil para identificar a eficácia de fármacos contra crises de ausência.
Hidantoínas
FENITOÍNA
Eficaz contra todos os tipos de convulsões parciais e tônico-clônicas, mas não nas crises de ausência.
Composto relacionado estruturalmente ao fenobarbital, porém sem ação sedativa.
Doses tóxicas: produz sinais excitadores.
Doses letais: rigidez de descerebração.
Hidantoínas
FENITOÍNA
A fase tônica pode ser abolida, mas a convulsão clônica residual pode ser exacerbada e prolongada.
Lentifica a taxa de recuperação da inativação dos canais de Na+ ativados por voltagem.
Em concentrações terapêuticas
tem efeitos seletivos sobre os canais de Na+.
Metabolização pela P450.
Hidantoínas
FENITOÍNA
A meia vida varia de 6 e 24h (abaixo de 10 ug/ml).
Gera metabólito inativo.
Degradação de outros fármacos, como a varfarina é comprometida, já a de contraceptivos orais são aumentadas.
Tem baixa hidrossolubilidade, o que causa problemas na via IV, por isso foi criada a fosfenitoína.
Hidantoínas
FENITOÍNA
Efeitos tóxicos principais são os cerebelares-vestibulares.
Podem causar hirsurtismo.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
FENOBARBITAL
Primeiro anticonvulsivante orgânico
Toxicidade relativamente baixa
Potencializa a inibição sináptica por agir no receptor GABAA, ele aumenta as respostas ao GABA qdo aplicado por via iontoférica.
Níveis acima das concentrações terapêuticas: limita a deflagração repetida mantida, que é um efeito anticonvulsivante, principalmente no estado epiléptico.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:
Pento: inibe convulsões nas doses de sedação acentuada;
Feno: inibe em doses que tem efeitos sedativos desprezíveis.
Ambos estimulam as correntes mediadas pelo receptor GABAA. Mas possuem efeitos diferentes.
Feno: seu efeito máximo no aumento das respostas do GABA corresponde aos 40% do isômero ativo do pentobarbital.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
FENOBARBITAL E PENTOBARBITAL:
Pento: inibe os canais de Ca+2 ativados por voltagem com potência maior que a do Fenobarbital.
Ao inibir os canais de Ca+2 ocorre o bloqueio da entrada de Ca+2 nas terminações nervosas pré-sinápticas, inibindo liberação de neurotransmissores como o glutamato reduzindo a transmissão sináptica excitadora.
Inibição da corrente de Ca+2 e aumento máximo das respostas do GABA explicam as ações sedativas do pentobarbital.
Barbitúricos Anticonvulsivantes
FENOBARBITAL
Metabolizado pela P450
Sedação é o efeito indesejável.
Produz tolerância
Doses excessivas causam nistagmo e ataxia
Alergia: erupção cutânea escarlatiniforme ou morbiliforme, dermatite esfoliativa (rara).
Gestante: hipoprotrombinemia em recém-natos. Vitamina k é eficaz no tto e profilxia.
Tto prolongado com fenobarbital produz anemia megaloblástica (que responde ao folato) e osteomalácia (que responde a altas doses de Vit D).
Barbitúricos Anticonvulsivantes
FENOBARBITAL
Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas parciais
Baixa toxicidade e baixo custo
Não é agente de escolha pois tem efeitos sedativos e alteram o comportamento das crianças.
Mefobarbital é um N-metilfenobarbital sua atividade durante tto prolongado é atribuída ao acúmulo de fenobarbital, logo suas propriedades farmacológicas e efeitos tóxicos são os mesmos do fenobarbital.
Desoxibarbitúricos
PRIMIDONA
Eficaz contra convulsões parciais e tônico-clônicas
Assemelha-se ao fenobarbital, mas é menos potente no antagonismo às convulsões induzidas por pentilenotetrazol.
Seus efeitos são atribuídos ao fármaco e seus metabólitos ativos (fenobarbital e feniletilmalonamida – PEMA-).
Meia vida varia de 5-15h
Meia vida da PEMA é de 16h
PEMA e fenobarbital se acumulam no tto prolongado
Desoxibarbitúricos
PRIMIDONA
Causa sedação, vertigem, tonteira, nâuseas, vômitos, ataxia, diplopia e nistagmo.
Efeitos adversos: são raros, erupções cutâneas maculopapulares, leucopenia, LES e linfadenopatia. Psicose aguda. Doença hemorrágica do recém-nato, anemia megaloblástica e osteomalácia.
Eficaz nas convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas. Não é eficaz nas crises de ausência, mas é útil em convulsões mioclônicas em crianças pequenas
iminostilbenos
CARBAMAZEPINA
Fármaco de escolha no tto de convulsão parcial e tônico-clônicas.
Produz resposta terapêutica em maníaco-depressivos
Efeito antidiurético
Lentifica a taxa de recuperação de inativação dos canais de Na+ ativados por voltagem.
Não agem no GABA ou glutamato.
Possui metabólitos ativos 
É metabolizada pela P450
iminostilbenos
CARBAMAZEPINA
Intoxicação aguda pode levar ao estupor ou coma, hiperirritabilidade, convulsões e depressão respiratória.
Sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e borramento visual são os efeitos indesejáveis.
Útil nos pacientes com convulsões tônico-clônicas generalizadas e convulsões parciais simples e complexas, deve ser acompanhada a função renal, hepática e hematológica
iminostilbenos
CARBAMAZEPINA
Principal agente para o tto de neuralgia do trigêmio e do glossofaríngeo. Alivia a dor da tabes dorsalis 
iminostilbenos
OXCARBAMAZEPINA
Análogo cetônico da carbamazepina
Pró-fármaco, é imediatamente convertida no metabólito ativo 10-monoidroxi
Mecanismo de ação é semelhante ao da carbamazepina
Indutor enzimático menos potente que carbamazepina
Substitui a carbamazepina qdo é associado fenitoína ou ácido valpróico ao tto.
Succinimidas
ETOSSUXIMIDA
Agente de escolha nas crises de ausência
Reduz as correntes de Ca+2 de baixo limiar (T) nos neurônios do tálamo, este desempenha importante papel na geração dos ritmos de ponta-onda de 3 Hz das crises de ausência.
Reduz corrente T sem modificar a dependência de voltagem da inativação do estado de equilíbrio e nem o tempo de recuperação de inativação.
Succinimidas
ETOSSUXIMIDA
Não atua sobre GABA
Meia vida de 40-50h em adultos e 30h em crianças
Efeitos colaterais comuns: queixas digestivas e do SNC
Eficaz contra crises de ausência.
Ácido valpróico
Eficaz contra convulsões tônico-clônicas parciais e generalizadas, crises de ausência e mioclônicas.
Age nos canais de Na+
Não age sobre o GABA
Reduz corrente de Ca+2 de baixo limiar (T)
Isso o torna eficaz contra convulsões parciais, tônico-clônicas e de ausência
Metabolizado por UGT e β-oxidação hepática
Ácido valpróico
Produz metabólitos ativos (ácido 2-propil-2-pentenóico e ácido 2-propil-4-pentenóico) que são tão potentes quanto o próprio ácido valpróico
Meia vida de 15h
Sintomas digestivos transitórios e no SNC são efeitos colaterais
Complicação rara: hepatite fulminante
Benzodiazepínicos
Sedativos ansiolíticos.
Clorazepato, clonazepam, diazepam e lorazepam são usados.
Ação anticonvulsivante ocorre em doses não sedativas
Aumentam a inibição sináptica mediada pelo GABA
Atuam como subconjunto do receptor GABAA e aumentam a frequência (não o tempo) de abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA
Benzodiazepínicos
Podem ser adm por via IV.
Diazepam: metabólito ativo N-desmetildiazepam. Meia vida de 1-2 dias (diazepam) e 60h (metabólitos)
Clonazepam causa sonolência e letargia
Depressão cardiovascular e respiratória podem ocorrer após adm IV de diazepam, clonazepam e lorazepam.
Clonazepam: tto das crises de ausência, convulsões mioclônicas em crianças. Tolerância ocorre após 1-6 meses de adm
Benzodiazepínicos
Diazepam: tto do estado epiléptico, porém por ser de curta ação ele é associado à fenitoína IV. Não pode ser adm mais que 100mg em um período de 24h.
Clorazepato: eficaz ao ser associado com outros fármacos no tto de convulsão parcial. Não é recomendado para crianças menores de 9 anos.
Gabapentina
Agonista do GABA
Alta lipossolubilidade
Meia vida em monoterapia é de 5-9h
Não altera as concentrações plasmáticas de fenitoína , carbamazepina, fenobarbital e do valproato.
Sonolência, vertigem, ataxia e fadiga são os efeitos adversos mais comuns
Lamotrigina
Age sobre os canais de Na+
Eficaz nas convulsões parciais e secundariamente generalizadas
É um monoterápico e adjuvante para convulsões parciais, tônco-clônicas secundariamente generalizadas em adultos e na síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e adultos.
Existem evidências de sua eficácia contra a epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia de ausência
Lamotrigina
Vertigem, ataxia, borramento visual ou diplopia, nâuseas, vômitos e erupções cutâneas são os efeitos adversos mais comuns.
Felbamato
Eficaz no tto de convulsão parcial
Leva à ocorrência de anemia aplásica
Inibe NMDA e potencializa as respostas ao GABA
É eficaz nas convulsões parciais e secundariamente generalizadas mal controladas
Tbm
é eficaz na síndrome de Lennox-Gastaut
Tiagabina
Eficaz no tto de convulsões parciais em adultos qdo utilizado junto com outros fármacos.
Inibe transportador de GABA (GAT-1), o que reduz sua captação pelos neurônios da glia.
Apresenta eficácia contra as convulsões clínicas parciais e tônico-clônicas.
Meia vida de 8h
Eficaz como adjuvante de convulsões parciais refratárias com ou sem generalização secundária
Vertigem sonolência e tremor são os principais efeitos adversos
Contra-indicada em epilepsia generalizada de ausência
Topiramato
Eficaz na convulsão parcial de adultos
Atua nas correntes de Na+ reduzindo-as
Aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor de GABAA e limita ativação do AMPA cainato do receptor glutamato
Inibe fracamente a anidrase carbônica
Meia vida de 24h
Eficaz nas convulsões parciais refratárias com ou sem tônico-clônicas secundariamente generalizadas
Convulsões tônico-clônicas na snd de Lennox-Gastaut
Tônico-clônicas e mioclônicas de adultos e crianças com epilepsia primária generalizada.
Sonolência, fadiga, perda ponderal e nervosismo são efeitos colaterais
Escolha do fármaco para o tto
O tipo de convulsão determina a escolha do fármaco
Eficácia associada aos efeitos indesejáveis de cada fármaco determina qual será ideal para cada paciente
Quando iniciar o tto? De acordo com o tipo de convulsão, idade, histórico familiar, exame de imagem e EEG.
É usado apenas um único fármaco (salvo exceções – estado epiléptico)
Escolha do fármaco para o tto
A dose inicial é a que estabelece a concentração do fármaco em um platô associado à eficácia clínica.
Para minimizar efeitos adversos é iniciado com doses reduzidas que progressivamente aumentam.
Se ocorrer convulsão mesmo com níveis ideais do medicamento é analisado os potenciais fatores precipitantes (falta de sono, doença febril, substâncias químicas- cafeína- e medicamentos) que diminuem o limiar da convulsão.
Escolha do fármaco para o tto
Se a adesão for confirmada e a convulsão continua é trocado o medicamento, a dose é diminuída gradualmente para minimizar o risco de recorrência de convulsões, enquanto que a dose do novo medicamento é aumentada.
Medicação em associação só devem ser usadas em casos especiais, sendo atuantes em mecanismos diversos para a convulsão (Na+, GABA e Ca+2).
É melhor considerar cirurgia como alternativa, ao invés de politerapia.
Escolha do fármaco para o tto
O paciente deve ser acompanhado rotineiramente.
A adesão e a tomada regular dos medicamentos são de suma importância para a eficácia do tto.
É feito acompanhamento por EEG e por dosagem plasmática dos fármacos, o que ajuda a saber se há a adesão do paciente, reajustar a dose e identificar toxicidade devido a um fármaco específico
Escolha do fármaco para o tto
O risco de recidiva é maior em pacientes com convulsões parciais complexas e para aqueles com EEG persistentemente anormal.
Suspensão do tto medicamentoso é estudado caso a caso
Escolha do fármaco para o tto
Convulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:
Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína e primidona são eficazes.
Fenitoína e carbamazepina são as mais eficazes.
Primidona tem maior incidência de toxicidade inicial no tto.
Lamotrigina é eficaz em convulsões parciais e tônico-clônicas generalizadas
Escolha do fármaco para o tto
Convulsão simples e parciais complexas e tônico-clônicas secundariamente generalizadas:
Valproato foi semelhante à carbamazepina
Há correlação entre convulsões tônico-clônicas secundariamente generalizadas com convulsões parciais e a carbamazepina, fenitoína e lamotrigina são os fármacos de escolha.
Escolha do fármaco para o tto
Crise de ausência
Etossuximida e valproato são eficazes, quando a crise de ausência é acompanhada com convulsões tônico-clônicas o valproato é o agente de escolha.
Escolha do fármaco para o tto
Convulsões mioclônicas
Ácido Valproico é o fármaco de escolha na snd da epilepsia mioclônica juvenil, cujas convulsões mioclônicas coexistem com as tônico-clônicas e convulsões de ausência. Se o ácido valpróico for ineficaz a lamotrigina pode o substituir.
Escolha do fármaco para o tto
Convulsões febris
Geralmente ocorre em crianças, com risco de 10% de desenvolver epilepsia se a criança tiver todos os fatores de risco predisponentes (distúrbio neurológico pré existente ou retardo do desenvolvimento, história familiar de epilepsia ou convulsão febril complicada).
Administração retal de diazepam durante a febre pode prevenir a recorrência de convulsões e evitar os efeitos colaterais do tto crônico.
Escolha do fármaco para o tto
Convulsões em lactentes e crianças pequenas
Espasmos infantis com hipsarritmia são refratários aos anticonvulsivantes habituais.
Lennox-Gastaut é uma forma grave de epilepsia com início na infância que acarreta comprometimento cognitivo e diversos tipos de convulsão (T-C, tônica, atônica, mioclônica e crises de ausência atípicas) que é tta com lamotrigina. Felbamato tbm é eficaz, mas foi afastado pela ocorência ocasional de anemia aplásica.
Escolha do fármaco para o tto
Estado epiléptico e outras emergências convulsivas:
Estado epiléptico é emergência neurológica (mortalidade de 20% em adultos).
Tto tem objetivo de terminar rápido a atividade comportamental e elétrica da convulsão, qto maior o tempo de permanência do estado epiléptico mais difícil é o seu controle e maior o risco de lesão cerebral permanente.
Escolha do fármaco para o tto
Estado epiléptico e outras emergências convulsivas:
Tto é imediato com fármaco eficaz em dose adequada e com atenção à respiração do paciente.
Fármacos são IV: 1) diazepam seguido de fenitoína; 2) lorazepam; 3) fenobarbital e 4) fenitoína. Todos possuem eficácia semelhante.
Tto anticonvulsivante e gestação
Eficácia de contracepção oral é reduzida (metabolização por mesma via)
Efeito teratogênico – cardiológico congênito, no tubo neural, outros. Uma maneira de minimizar os efeitos no tubo neural é o aumento na dose de folato que as mulheres grávidas devem tomar.
No último mês de gestação é feito tto com vit K1 para profilaxia de deficiência de vit K (que causa coagulopatia e hemorragia intracerebral no neonato).