fatores acao farmacos

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MMóódulo: Princdulo: Princíípios de pios de 
FarmacologiaFarmacologia
Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a 
aaççãão dos fo dos fáármacosrmacos
Prof. Ronaldo RibeiroProf. Ronaldo Ribeiro
Percurso da Droga no OrganismoPercurso da Droga no Organismo
ADMINISTRAÇÃO
SEM ABSORÇÃO
MembranaMembrana
PLASMAPLASMA
Droga LivreDroga Livre
Droga LivreDroga Livre
Droga + Droga + ProteinaProteinaABSORABSORÇÇÃOÃO
Tecidos: gordura, ossos, etc.Tecidos: gordura, ossos, etc.
DEPDEPÓÓSITOSITO
Local de aLocal de açção paraão para
efeito terapêuticoefeito terapêutico
Local de aLocal de açção paraão para
efeito colateralefeito colateral
EFEITO 
TERAPÊUTICO
EFEITO 
COLATERAL
FFíígado:gado:
AtivaAtivaççãoão
InativaInativaççãoão
Rins, Pulmões, Rins, Pulmões, 
V. Biliar, etc. V. Biliar, etc. 
BIOTRANSFORMABIOTRANSFORMAÇÇÃOÃO
EXCREEXCREÇÇÃOÃO
DISTRIBUIDISTRIBUIÇÇÃOÃO
ELIMINAELIMINAÇÇÃOÃO
Urina, Fezes, Ar Urina, Fezes, Ar 
Expirado, etcExpirado, etc . 
ADMINISTRAÇÃO
COM ABSORÇÃO
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1. Fatores relacionados ao fármaco:
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
1.2 Formulação farmacêutica
1.3 Associação Medicamentosa
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
• Lipossolubilidade;
• Coeficiente de partição óleo/água;
• Tamanho e forma molecular
• Carga elétrica
Membrana CelularMembrana Celular
•• Camada Camada bimolecularbimolecular de lipde lipíídeos que deve ser transposta para deos que deve ser transposta para 
que o fque o fáármaco atinja a circularmaco atinja a circulaçção ou alcance o seuão ou alcance o seu local de alocal de açção.ão.
FosfolipFosfolipíídeosdeos
CarboidratosCarboidratos
ProteProteíínasnas
ColesterolColesterol
GlicolipGlicolipíídeosdeos
ProteProteíínasnas
MEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
ReceptorReceptor
DrogaDroga
CanalCanal
GlicoproteGlicoproteíínana
Transporte de FTransporte de Fáármacosrmacos
•• Os fOs fáármacos podem atravessar as membranas rmacos podem atravessar as membranas 
celulares por:celulares por:
–– Difusão passiva (filtraDifusão passiva (filtraçção e difusão simples)ão e difusão simples)
–– Difusão mediada por transportadoresDifusão mediada por transportadores
–– Transporte ativoTransporte ativo
–– EndocitoseEndocitose
Difusão PassivaDifusão Passiva
•• DissoluDissoluçção na Membrana ão na Membrana LipLipíídicadica
•• Difusão a favor de um Gradiente de ConcentraDifusão a favor de um Gradiente de Concentraççãoão
•• Utilizadas por MolUtilizadas por Molééculas Nãoculas Não--PolaresPolares
–– Gases: CoGases: Co2 2 e Oe O22
–– SaisSais
–– AnestAnestéésicossicos
–– Sedativos, Sedativos, TranquilizantesTranquilizantes e Narce Narcóóticosticos
–– AntibiAntibióóticosticos
–– AlcalAlcalóóidesides
–– OrganofosforadosOrganofosforados
–– Hormônios, etcHormônios, etc
Difusão PassivaDifusão Passiva
Drogas lipossolDrogas lipossolúúveisveis
ÁÁguagua
MolMolééculas polaresculas polares
ÍÍonsons
DIFUSÃO SIMPLESDIFUSÃO SIMPLES FILTRAFILTRAÇÇÃOÃOMEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR
MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR
– A constante de dissociação pKa é dada pela 
equação de Henderson-Hasselbalch:
pKa= pH + log10 
[BH+]
[B]
ou pKa= pH + log10 
[A-]
[AH]
• pH e ionização
– A reação de ionização para um ácido fraco 
e uma base fraca é:
BH+ B+H+
Ka
AH A-+H+
Ka
Forma protonada = não ionizada Forma protonada = ionizada
Forma não ionizada
Passagem através de barreiras celulares
Forma ionizada
Difusão Passiva: Difusão SimplesDifusão Passiva: Difusão Simples
•• A maioria das drogas penetra nas cA maioria das drogas penetra nas céélulas por lulas por 
difusão na forma nãodifusão na forma não--ionizada atravionizada atravéés da s da 
membrana celular:membrana celular:
AB AAB A++ + B+ B--
NãoNão--ionizada Lipossolionizada Lipossolúúvel Bem vel Bem 
absorvidaabsorvida
•• Bases Fracas: boa absorBases Fracas: boa absorçção em pHão em pH↑↑↑↑↑↑↑↑
•• ÁÁcidos Fracos: boa absorcidos Fracos: boa absorçção em pHão em pH↓↓↓↓↓↓↓↓
Não IonizadaNão Ionizada IonizadaIonizada
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:
• Grau de ionização da droga:
- pka da droga e pH do meio
- Equação de HENDERSON-HASSELBACH
Para Ácidos: pka – pH = log [NI] / [ I ]
Para Bases: pka – pH = log [ I ] / [NI]
Ácido fraco
Não-ionizado ionizado
pKa=4,4HA A- H++
Barreira Lipídica
Plasma pH=7.4
HA A- H++
[1] [1000] 1001
Total
[HA] + [A-]
Suco gástrico pH=1.4
HA A- H++
[1] [0.001] 1.001
Transporte através da membrana
Difusão PassivaDifusão Passiva
•• Na difusão simples, as molNa difusão simples, as molééculas atravessam as membranas culas atravessam as membranas 
liplipíídicasdicas na forma na forma nãonão--ionizadaionizada (NI).(NI).
•• A distribuiA distribuiçção da forma NI ão da forma NI éé funfunçção do ão do pKapKa da drogada droga e do e do 
pH do meiopH do meio, sendo expressa pela equa, sendo expressa pela equaçção de ão de HendersonHenderson--
HasselbalchHasselbalch..
–– ÁÁcidos fracos:cidos fracos:
pKapKa = pH + = pH + loglog [ NI ][ NI ]
[ I )[ I )
–– Bases fracas:Bases fracas:
pKapKa = pH + = pH + loglog [ I ][ I ]
[ NI )[ NI )
Difusão PassivaDifusão Passiva
•• Influência do pHInfluência do pH
–– A Aspirina e outros A Aspirina e outros áácidos fracos são mais bem cidos fracos são mais bem 
absorvidos no estômago devido ao meio absorvidos no estômago devido ao meio áácidocido..
pKapKa = pH + = pH + loglog [ NI ][ NI ]
[ I [ I ]]
3,5 = 1,5 + 3,5 = 1,5 + loglog [ NI ][ NI ]
[ I ][ I ]
loglog [ NI ][ NI ] = 3,5 = 3,5 -- 1,51,5 3,5 = 6,5 +3,5 = 6,5 +loglog [ NI ][ NI ]
[ I [ I ]] [ I [ I ]]
loglog [ NI ][ NI ] = 2= 2 loglog [ NI ][ NI ] = = -- 33
[ I [ I ]] [ I [ I ]]
[ NI ][ NI ] = 10= 102 2 = = 100100 [ NI ][ NI ] = 10= 10-- 33 = = __1____1__
[ I [ I ]] 11 [ I ][ I ] 10001000
pKapKa da Aspirina = 3,5da Aspirina = 3,5
pH do estômago = 1,5pH do estômago = 1,5
pH do Intestino = 6,5 pH do Intestino = 6,5 
• Eletrólitos fracos e influência do pH
– Distribuição transmembrana é determinada pelo 
seu pKa (constante de dissociação) e pelo 
gradiente de pH através da membrana
pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se 
no estado ionizado e 50% em estado não ionizado
Droga com pKa ácido em meio com pH ácido 
encontra-se geralmente não ionizada
Droga com pKa básico em meio com pH ácido 
encontra-se geralmente ionizada
Passagem através de barreiras celulares
• pH e ionização
Equação de Handerson-Hasselbach para ácidos e bases
Log
(protonado)
(não protonado)
= pKa - pH
Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada 
ou não ionizada?
= 3,4 – 1,4 = 2 = 102 = 100
1 
Log (protonado)
(não protonado)
Forma protonada
Ácido - não ionizada
Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada 
ou não ionizada?
Log (protonado)
(não protonado)
= 8,4 – 3,4 = 5 = 105= 100000
1 
Forma protonada
Base - ionizada
Passagem através de barreiras celulares
Valores de pka para alguns fármacos ácidos e básicos
Conseqüências importante do mecanismo 
partição do pH
• A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e 
retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária 
tem o efeito contrário
• O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que 
fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o 
plasma
• A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que 
fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, 
aumentando a sua toxicidade
• Apartição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em 
compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo 
com as bases fracas.
– Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no 
plasma
– Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos 
tecidos
Passagem através de barreiras celulares
• Partição do pH e seqüestro de íons
– A ionização não só afeta a rapidez com 
que os fármacos permeiam membranas, 
mas também a distribuição no estado de 
equilíbrio estável das moléculas do 
fármaco entre os compartimentos 
aquosos, quando há diferenças de pH
entre eles
Passagem através de barreiras celulares
Diferenças de pH entre os compartimentos aquoso e a distribuição de drogas 
Partição no tecido adiposo corporal
• 15% do do tecido corporal
• Volume cerca de 25% daquele de água 
corporal total
• Dependendo do coeficiente de partição 
adiposo:aquoso de um fármaco este pode se 
depositar no tecido adiposo que forma um 
grande reservatório do fármaco em 
comunicação com o compartimento 
plasmático
Morfina = 0,4 Tiopentona= 10
Fatores que influenciam a distribuição e eliminação 
dos fármacos
• Tecido adiposo – escasso suprimento 
sanguíneo – menos de 2% do débito 
cardíaco
– Os fármacos são lentamente levados ao 
tecido adiposo – distribuição de equilíbrio 
tecido adiposo:aquoso lento
– Importante no caso de fármacos altamente 
lipossolúveis Ex: anestésicos gerais, 
benzodiazepínicos, xenobióticos
Partição no tecido adiposo corporal
Absorção
Fatores que podem influenciar no processo de absorção
• Ligados à via de administração
– Área da superfície absortiva
– Circulação no local de administração
• Ligados ao fármaco
– Solubilidade do fármaco – fatores que influenciam:
• pH no local de absorção
• Tamanho e forma das partículas
• Forma química (sal ou cloridrato)
• Forma farmacêutica (solução, xarope, suspensão, comprimido, 
cápsula)
• Adjuvantes farmacotécnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...)
– Concentração do fármaco no local de absorção
– Estabilidade química
– Grau de ionização
Absorção
Fatores que podem influenciar no processo de 
absorção
• Ligados ao indivíduo
– Efeitos de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade, 
proteínas
– Tempo de trânsito intestinal
• Esvasiamento gástrico
• Alimentos
• Repouso e exercício
• Circulação entero-hepática
– Metabolismo de primeira passagem
– Condições patológicas (aumento ou dim da motilidade
intestinal, retenção no estômago)
• A ligação de um fármaco às proteínas 
plasmáticas limita sua concentração nos 
tecidos e no seu local de ação, visto que 
apenas o fármaco livre está em equilíbrio 
estável através das membranas
Ligação de fármacos a proteínas 
plasmáticas
Luz do vaso 
sanguíneo
Droga livre
Complexo 
proteína plasmática - droga
X
X
Ligação de fármacos a proteínas 
plasmáticas
• A quantidade de um fármaco que se liga 
a proteínas vai depender de três fatores:
– Concentração do fármaco livre
– Afinidade do fármaco pelos locais de 
ligação
– Concentração de proteínas
F
Fármaco 
livre
L
Local de 
ligação
FL
Complexo
+
• A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva
• Fármacos podem competir entre si por locais de ligação 
nas proteínas plasmáticas
• Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação 
na proteína
• Fato importante nas interações medicamentosas
• Situações em que ocorrem variações nas concentrações 
das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindrome
nefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação 
menor
Ligação de fármacos a proteínas 
plasmáticas
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Formulação Farmacêutica: Biodisponibilidade
• Velocidade de desintegração:
• Presença de outros elementos, além do princípio ativo
Influência de alimentos na absorção de 
fármacos
C
o
n
c
e
n
t
r
a
ç
ã
o
 
s
é
r
i
c
a
(
µ
µ µ
µ
g
/
m
l
)
Tempo (horas)
Curva de concentração sérica de um fármaco 
após a administração oral em dose única
C
o
n
c
e
n
t
r
a
ç
ã
o
 
s
é
r
i
c
a
(
µ
µ µ
µ
g
/
m
l
)
Tempo (horas)
Picos de concentração máxima, nível plasmático efetivo 
e concentração máxima tolerada de um mesmo fármaco, 
na mesma dose em diferentes formulações de uso oral
Fatores que podem influenciar a
Biodisponibilidade
FatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar aa
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
•• CaracterCaracteríísticassticas dada drogadroga
–– InativaInativaççãoão antes antes dada absorabsorççãoão no TGIno TGI
–– AbsorAbsorççãoão incompletaincompleta
–– BiotransformaBiotransformaççãoão nana paredeparede intestinalintestinal
–– BiotransformaBiotransformaççãoão no no ffíígadogado ((efeitoefeito de de primeiraprimeira
passagempassagem))
•• Forma Forma farmacêuticafarmacêutica
��NaturezaNatureza dada formulaformulaççãoão dada drogadroga
**tamanhotamanho dada partpartíículacula
**excipientesexcipientes
*forma do *forma do salsal
��SolubilidadeSolubilidade dada drogadroga
��InstabilidadeInstabilidade ququíímicamica
Fatores que podem influenciar a 
Biodisponibilidade
FatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar a a 
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Fatores que podem influenciar a 
Biodisponibilidade
FatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar a a 
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
•• CaracterCaracteríísticassticas do do pacientepaciente
–– Tempo de Tempo de esvaziamentoesvaziamento ggáástricostrico
–– pH do TGIpH do TGI
–– MobilidadeMobilidade no TGIno TGI
–– PerfusãoPerfusão
–– Flora do TGIFlora do TGI
–– EstadosEstados de de mmáá absorabsorççãoão
–– FunFunççãoão hephepááticatica e renale renal
–– GenGenóótipotipo ((acetiladoresacetiladores))
•• InteraInteraççãoão com com outrasoutras substânciassubstâncias no TGIno TGI
–– AlimentosAlimentos
–– DrogasDrogas
Fatores que podem influenciar a 
Biodisponibilidade
FatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar a a 
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Associação Medicamentosa
• Antagonismo:
– Químico; Ex: Acroleína x mesna na cistite
– Fisiológico; Ex: Histamina x Adrenalina
– Farmacológico competitivo e não competitivo.
Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos
1.2 Associação Medicamentosa
• Sinergismo:
– Adição;
– Potenciação.
Curva dose-resposta típica mostrando diferenças na 
POTÊNCIA e EFICACIA
ED50 = dose da droga que 
Apresenta 50% da resposta 
máxima.
ED50 = dose que produz 
efeito desejado em 50% da 
população.
Potência = dose da droga 
necessária para induzir uma 
dada resposta.
Eficácia = resposta máxima 
produzida pela droga. 
ÍNDICE TERAPÊUTICO
• Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que 
mata 50% dos animais de um grupo.
• Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito 
farmacológico desejado em 50% dos animais.
• A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice 
terapêutico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade 
terapêutica de uma droga).
Porcentagem cumulativa de pacientes 
responsívos aos níveis plasmáticos da droga 
Efeitos de Drogas Antagonistas
2. Fatores Relacionados ao Indivíduo:
Variação Individual
•A variabilidade é um problema grave quando as 
drogas são utilizadas clinicamente; pode resultar em:
— ausência de eficácia;
—efeitos colaterais inesperados.
•Os três principais tipos de variabilidade são:
— farmacocinética;
— farmacodinâmica;
— idiossincrásica.
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticasde várias drogas
Droga Recém-nascido Adulto Idoso
Drogas que são excretadas principalmente inalteradas na urina
Ampicilina 4,0 1-2
Meticilina 2,4 0,5
Neomicina 5,4 2,0
Kanamicina 9,0 2,0
Estreptomicina 7,0 2-3
Gentamicina 18,0 2,0
Drogas que são principalmente metabolizadas
Diazepam 25-100 15-25 50-150
Fenitoína 10-30 10-30 10-30
Sulfametoxipiridazina 140 60 100
2.1. Idade e peso;
2.2. Sexo;
2.3. Gravidez:
Útero e outros órgãos;
Feto - toxicidade e teratogenicidade.
2.4. Fatores genéticos;
2.5. Vias de Administração;
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:
2.6. Condições de administração:
Tolerância: aguda (taquifilaxia) e
crônica (individual e cruzada)
(indução enzimática);
Dependência e Síndrome de Abstinência;
Fenômeno de Resistência: antibióticos e drogas
antineoplásicas.
2.7. Variações Fisiológicas;
2.8. Estados Patológicos: insuficiência renal e hepática. 
Taquifilaxia
DessensibilizaDessensibilizaççãoão e e 
TaquifilaxiaTaquifilaxia
•• Esses termos descrevem a perda do efeito de uma Esses termos descrevem a perda do efeito de uma 
substância, comumente observada quando administrada substância, comumente observada quando administrada 
de modo contde modo contíínuo ou repetidamente.nuo ou repetidamente.
•• O tempo decorrido entre o inO tempo decorrido entre o iníício e a recuperacio e a recuperaçção varia de ão varia de 
segundos a dias ou semanas, e existem muitos segundos a dias ou semanas, e existem muitos 
mecanismos diferentes envolvidos.mecanismos diferentes envolvidos.
•• Os mecanismos incluem:Os mecanismos incluem:
–– AlteraAlteraçção nos receptores;ão nos receptores;
–– Exaustão de mediadores;Exaustão de mediadores;
–– Aumento do metabolismo da substância;Aumento do metabolismo da substância;
–– Mecanismos fisiolMecanismos fisiolóógicos compensatgicos compensatóórios;rios;
–– Extrusão da substância das cExtrusão da substância das céélulas (responslulas (responsáável pela resistência vel pela resistência 
a agentes quimiotera agentes quimioteráápicos).picos).
Efeito da idade sobre as meiasEfeito da idade sobre as meias--vidas vidas 
de eliminade eliminaçção plasmão plasmáática de vtica de váários rios 
ffáármacos.rmacos.
1001006060140140SulfametoxipiridazinaSulfametoxipiridazina
1010--30301010--30301010--3030FenitoFenitoíínana
5050--1501501515--25252525--100100DiazepamDiazepam
FFáármacos que são principalmente rmacos que são principalmente metabolizadosmetabolizados
80804040200200DigoxinaDigoxina
48482424120120LLíítiotio
44221010GentamicinaGentamicina
FFáármacos que são excretados principalmente inalterados na urinarmacos que são excretados principalmente inalterados na urina
VelhiceVelhiceIdosoIdosoRecRecéémm--nascido a termonascido a termo
MMéédia ou faixa de meiadia ou faixa de meia--vida (h)vida (h)
FFáármacormaco
Exemplos de fExemplos de fáármacos inibidores das rmacos inibidores das 
enzimas que enzimas que metabolizammetabolizam os os 
ffáármacosrmacos
PetidinaPetidinaInibidores da Inibidores da monoaminamonoamina
oxidaseoxidase
SaquinavirSaquinavirRitnavirRitnavir
CiclosporinaCiclosporina, , teofilnateofilnaEritromicinaEritromicina
WarfarinWarfarinDissulfiramDissulfiram
Antidepressivos Antidepressivos trictricííclicosclicos, , 
ciclofosfamidaciclofosfamida
CorticosterCorticosteróóidesides
TeofilinaTeofilinaCiprofloxacinaCiprofloxacina
AmiodaronaAmiodarona, , fenitofenitoíínana, , 
petidinapetidina
ClimetidinaClimetidina
FenitoFenitoíínanaCloranfenicolCloranfenicol
MercaptopurinaMercaptopurina, , 
azatioprinaazatioprina
AlopurinolAlopurinol
FFáármacos com o rmacos com o 
metabolismo afetadometabolismo afetado
FFáármacos que inibem a rmacos que inibem a 
aaçção enzimão enzimááticatica
Exemplos de fExemplos de fáármacos indutores das rmacos indutores das 
enzimas que enzimas que metabolizammetabolizam os os 
ffáármacosrmacos
OutrosOutrosCarbamazepinaCarbamazepina
OutrosOutrosEtanolEtanol
CiclosporinaCiclosporinaFenitoFenitoíínana
CorticosterCorticosteróóidesidesGriseofulvinaGriseofulvina
Contraceptivos oraisContraceptivos oraisRifampicinaRifampicina
WarfarinWarfarinFenobarbitalFenobarbital
FFáármacos com o rmacos com o 
metabolismo afetadometabolismo afetado
FFáármacos que induzem a rmacos que induzem a 
aaçção enzimão enzimááticatica
InibiInibiçções ões estereosseletivaestereosseletiva e e nãonão--
estereosseletivaestereosseletiva do metabolismo do do metabolismo do 
warfarinwarfarin
AmiodaronaAmiodaronaEfeitos Efeitos nãonão--estereosseletivosestereosseletivos
sobre ambos os isômerossobre ambos os isômeros
CimetidinaCimetidina
OmeprazolOmeprazol
EstereosseletividadeEstereosseletividade para para 
isômero (R)isômero (R)
DissulfiramDissulfiram
FenilbutazonaFenilbutazona
MetronidazolMetronidazol
SulfinpirazonaSulfinpirazona
TrimetoprimTrimetoprim ––
sulfametaxazolsulfametaxazol
EstereosseletividadeEstereosseletividade para o para o 
isômero (S)isômero (S)
FFáármacormacoInibiInibiçção do metabolismoão do metabolismo
Exemplos de fExemplos de fáármacos que inibem a rmacos que inibem a 
secresecreçção tubular renalão tubular renal
MetotrexatoMetotrexato
AspirinaAspirina
FFáármacos antiinflamatrmacos antiinflamatóórios rios 
nãonão--esteroidaisesteroidais
FuroseminaFurosemina ((frusemidafrusemida))IndometacinaIndometacina
DigoxinaDigoxina
VepamilVepamil
AmiodaronaAmiodarona
QuinidinaQuinidina
PenicilinaPenicilina
AzidotimidinaAzidotimidina
IndometacinaIndometacina
ProbenicidaProbenicida
SulfinpirazonaSulfinpirazona
FenilbutazonaFenilbutazona
SulfonamidasSulfonamidas
AspirinaAspirina
DiurDiurééticos ticos tiaztiazíídicosdicos
IndometacinaIndometacina
FFáármaco afetadormaco afetadoFFáármacos que causam rmacos que causam 
inibiinibiççãoão
Fatores GenFatores Genééticosticos
•• VariaVariaçção genão genéética tica éé uma uma onteonte importante de importante de 
variabilidade farmacocinvariabilidade farmacocinéética.tica.
•• HHáá vváários exemplos claros onde a variarios exemplos claros onde a variaçção ão 
gengenéética influencia a resposta ao ftica influencia a resposta ao fáármaco, rmaco, 
incluindo:incluindo:
–– AcetiladoresAcetiladores lentos/rlentos/ráápidos (pidos (hidralazinahidralazina, , procainamidaprocainamida, , 
isoniazidaisoniazida););
–– variantes da variantes da colinesterasecolinesterase plasmplasmáática (tica (suxametôniosuxametônio););
–– PoliforfismoPoliforfismo da da hidraxilasehidraxilase ((desbrisoquinadesbrisoquina).).
•• No futuro, o perfil de um DNA individual para No futuro, o perfil de um DNA individual para 
polimorfismos de nucleotpolimorfismos de nucleotíídeos isolados (deos isolados (SNPsSNPs) ) 
pode oferecer um caminho para antecipar a pode oferecer um caminho para antecipar a 
responsividaderesponsividade ao fao fáármaco.rmaco.
ReaReaçções Idiossincrões Idiossincráásicassicas
•• ReaReaçções nocivas, algumas fatais, que ões nocivas, algumas fatais, que 
ocorrem em uma pequena minoria de ocorrem em uma pequena minoria de 
indivindivííduos.duos.
•• ReaReaçções podem ocorrer com baixas doses.ões podem ocorrer com baixas doses.
•• Fatores genFatores genééticos podem ser responsticos podem ser responsááveis veis 
(p.ex., sensibilidade (p.ex., sensibilidade àà primaquinaprimaquina, , 
hipertermiahipertermia maligna), embora com maligna), embora com 
freqfreqüüência a causaseja mal compreendida ência a causa seja mal compreendida 
(p.ex., depressão da medula (p.ex., depressão da medula óóssea com o ssea com o 
cloranfenicolcloranfenicol).).
•• Fatores imunolFatores imunolóógicos são tambgicos são tambéém m 
importantes.importantes.
VariaVariaçções devido a doenões devido a doenççasas
-- AlteraAlteraçções ões FarmacocinFarmacocinééticasticas
•• AbsorAbsorçção:ão:
–– Estase gEstase gáástrica (p. ex., enxaqueca);strica (p. ex., enxaqueca);
–– mmáá--absorabsorçção (p. ex., ão (p. ex., esteatorresteatorrééiaia a partir de insuficiência a partir de insuficiência 
pancrepancreáática);tica);
–– edema da mucosa edema da mucosa ilealileal (p.ex. falência card(p.ex. falência cardííaca, saca, sííndrome ndrome 
nefrnefróóticatica).).
•• DistribuiDistribuiçção:ão:
–– LigaLigaçção alterada ão alterada àà proteproteíína plasmna plasmáática (p. ex., da tica (p. ex., da fenitofenitoíínana na na 
falência renal crônica);falência renal crônica);
–– Barreira Barreira hematoencefhematoencefáálicalica prejudicada (p. ex. prejudicada (p. ex. àà penicilina na penicilina na 
meningite).meningite).
•• Metabolismo:Metabolismo:
–– DoenDoençça hepa hepáática crônica;tica crônica;
–– HipotermiaHipotermia..
•• ExcreExcreçção:ão:
–– Falência renal aguda e/ou crônica.Falência renal aguda e/ou crônica.
VariaVariaçções devido a doenões devido a doenççasas
-- AlteraAlteraçções Farmacodinâmicasões Farmacodinâmicas
•• Receptores (p. ex., Receptores (p. ex., miasteniamiastenia gravisgravis, , 
diabetes diabetes insipidusinsipidus nefrogêniconefrogênico,,
hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiar).familiar).
•• TransduTransduççãoão de sinal (p. ex., de sinal (p. ex., pseudopseudo--
hipoparatireoidismohipoparatireoidismo, puberdade , puberdade 
precoce familiar).precoce familiar).
•• Mecanismos desconhecidos (p. ex. Mecanismos desconhecidos (p. ex. 
sensibilidade aumentada sensibilidade aumentada àà petidinapetidina no no 
hipotireoidismohipotireoidismo). ). 
InteraInteraçções entre Fões entre Fáármacosrmacos
•• HHáá muitas e variadas; a regra muitas e variadas; a regra éé: se est: se estáá em dem dúúvida, vida, 
verifique.verifique.
•• InteraInteraçções podem farmacodinâmicas ou ões podem farmacodinâmicas ou 
farmacocinfarmacocinééticasticas..
•• InteraInteraçções farmacodinâmicas são com ões farmacodinâmicas são com frequenciasfrequencias
previsprevisííveis a partir das aveis a partir das açções dos fões dos fáármacos que rmacos que 
interagem.interagem.
•• InteraInteraçções ões farmacocinfarmacocinééticasticas podem envolver podem envolver 
efeitos sobre:efeitos sobre:
–– AbsorAbsorçção;ão;
–– DistribuiDistribuiçção (competião (competiçção pela ligaão pela ligaçção ão àà proteproteíína);na);
–– Metabolismo hepMetabolismo hepáático (indutico (induçção ou inibião ou inibiçção);ão);
–– ExcreExcreçção renal.ão renal.