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INTRODUÇÃO
A anemia aplástica, conhecida também como aplasia medular, é uma doença caracterizada por redução na produção dos constituintes do sangue. Essa produção reduzida pode ser global (de todos as células sanguíneas) ou seletiva (redução de um ou dois tipos de células sanguíneas). É uma doença da medula óssea e do sangue. Nos pacientes com AA a medula produz muito poucas hemácias, plaquetas e glóbulos brancos afetando as três linhas celulares granulocítica, eritróide e megacariocítica.
A Anemia Aplástica pode ser de origem constitucional (hereditária) ou pode ser adquirida ao longo da vida do indivíduo. As causas constitucionais são raras. A Anemia de Fanconi é um exemplo de AA de origem hereditária, na qual além de aplasia da medula, a criança pode nascer com outras anomalias, como malformações renais e urológicas (duplicação de ureteres), entre outras.
A Anemia Aplástica de origem adquirida é a mais frequente. A exposição a agentes químicos é a principal causa, embora essa exposição seja identificada em apenas metade dos portadores de AA. Chamamos de idiopática os casos de AA cuja causa não tenha sido identificada. 
A lista de agentes químicos que podem levar ao quadro de AA é muito grande. Os principais elementos envolvidos são: Bismuto, Cloranfenicol, Inseticidas, Agrotóxicos, Alcatrão, Benzeno, Solventes, Fenilbutazona, Sulfonamidas, Anti­convulsivantes, Sais de ouro e Produtos do petróleo. A radiação ionizante e o uso de medicamentos anti-neoplásicos, são também relacionados à indução de AA.
A Anemia Aplástica pode também acompanhar algumas doenças, como viroses (hepatite, HIV, Parvovírus 819, Vírus Epstein Barr), Hemoglubinúria paroxística noturna, Tuberculose miliar, Insuficiência pancreática e muito raramente a Gravidez.
Os sinais e sintomas são referentes à anemia, leucopenia e plaquetopenia.
Anemia significa que há muito poucos glóbulos vermelhos para levar oxigênio ao corpo, fazendo com que os pacientes sintam-se cansados (fadiga) e tenham falta de ar. A palidez cutânea, que costuma ser intensa, é por vezes o sinal que mais chama atenção nos portadores De AA, levando-os a procurar o médico.
A leucopenia se expressa fundamentalmente por maior tendência a infecções bacterianas, pulmonares, de pele e urinária. Por seu caráter, quase sempre severo, é uma freqüente causa de consulta ao médico.
Hematomas ou sangramento anormal de um pequeno machucado (ex. corte no dedo) ou um pequeno procedimento cirúrgico (uma extração de dente,por exemplo) podem ser o motivo da primeira consulta e são devidos à plaquetopenia.
EPIDEMIOLOGIA
É uma doença relativamente rara. A incidência é de 2-5 casos/milhão de pessoas/ano. A doença é rara durante o primeiro ano de vida, com uma incidência progressiva até aos 20 anos. Existe um planalto entre as idades de 20-60 anos, seguido por um aumento até aos 60 anos. Hà evidência de uma predisposição genética em certas famílias.
Europa/Israel (IAAAS): 2/milhão(Kaufman DW et al: The
Drug Etiology of Agranulocytosis and Aplastic Anemia;1991, Oxford)
Tailândia (NHLBI): 4.4/milhão(Issarigrisil S et al: Am J Hematol
1999; 61:164)
China: 7.4/milhão (C Yang, X Zhang: Chin Med Sci J 1991;
6:203)
Brasil (LATIN Study): 2.7/million (Hamershlak et al. São Paulo
Med J 2005;123:101)
1.6/million (Maluf et al: Haematologica 2009;94:1220)
FISIOPATOLOGIA
Para a maioria dos pacientes portadores de aplasia de medula óssea, uma causa específica não pode ser estabelecida.
Entretanto, quando a medula aplásica é cultivada observam-se redução da formação de colônias e diminuição significativa dos precursores hematopoéticos mais primitivos que expressam na superfície o antígeno CD34.
Os mecanismos potencialmente envolvidos incluem:
Lesão intrínseca dos precursores hematopoéticos
Destruição imunológica mediada por linfócitos T citotóxicos
Disfunção do microambiente
A disfunção primária da célula-tronco hematopoética foi mais bem evidenciada pêlos transplantes de medula óssea realizados entre gémeos idênticos. Mesmo quando não precedida pelo uso de agentes imunossupressores, a recuperação hematopoética pode ser documentada em 50% dos pacientes.
Já a eficácia do tratamento imunossupressor isolado e a menor taxa de rejeição nos transplantes singênicos, após o condicionamento com a ciclofosfamida, identificaram a destruição imunológica dos precursores hematopoéticos como o principal mecanismo responsável pela aplasia de medula.
In vitro, a hematopoese pode ser suprimida por linfócitos T obtidos de pacientes portadores de anemia aplásica.
Fatores inibitórios:
interferon-gama (IFN-γ)
fator de necrose tumoral (TNF, tumoral necrosis factor)
IFN-γ e TNF também são responsáveis pelo aumento da expressão do receptor Fas e do seu ligante, ambos indutores da apoptose e da morte celular.
A expressão de Fas está aumentada em células CD34+ obtidas de pacientes portadores de anemia aplásica.
E possível que a exposição a agentes químicos e biológicos seja responsável pela ativação linfocitária. Entretanto, a natureza específica dos antígenos envolvidos ainda não pode ser claramente definida. ~
Do mesmo modo não existem evidências definitivas para o papel defeituoso do estroma ou da produção limitada de fatores de crescimento na génese da anemia aplásica.
Os mecanismos imunológicos também foram bem caracterizados na gênese da aplasia pura de células vermelhas na sua forma adquirida. O processo está associado não apenas com a infecção pelo parvovírus B19, como com as doenças do colágeno, como o lúpus eritematoso sistémico e a artrite reumatóide, na evolução da gravidez, de tumores tímicos e doenças linfoproliferativas.
Respostas ao tratamento com ciclofosfamida e corticosteróides em cerca de 25% dos pacientes confirmam essa associação. Anticorpos contra eritroblastos inibem a eritropoese. O processo também pode ser mediado por linfócitos citotóxicos.
QUADROS CLÍNICO E LABORATORIAL
Pacientes portadores de anemia aplásica procuram atenção médica por causa de sintomas originários da queda dos índices hematimétricos.
A manifestação hemorrágica secundária à plaquetopenia é o sintoma mais frequente, apesar do sangramento inicial não ser caracteristicamente grave.
Queixas mais comuns:
epistaxe
sangramento gengival com a higiene dentária
Pacientes reportam:
lesões purpúricas com traumatismos leves
petéquias nos membros inferiores.
Em crianças e adultos jovens apontam para o diagnóstico de anemia de Fanconi:
anomalias esqueléticas,
baixa estatura
manchas "café-com-leite"
Mulheres jovens:
aumento do fluxo menstrual
sangramento maciço não é queixa habitual, mas pode ocorrer após intervenções terapêuticas, por exemplo, após a inserção de um cateter venoso central.
MODO DE INSTALAÇÃO DA ANEMIA. INCUBAÇÃO:
É quase sempre insidiosa, os pacientes apresentando:
níveis muito baixos de hemoglobina
astenia
fraqueza
dispneia
zumbido
Já os pacientes idosos podem descrever sinais de insuficiência coronariana.
Odinofagia associada à agranulocitose não é manifestação frequente na apresentação inicial, quando predominam as manifestações hemorrágicas.
Febre, entretanto, associada a neutropenia, deve ser sempre considerada um sinal de alarme.
O exame clínico evidencia:
presença de hematomas e petéquias na pele e mucosas
hemorragias retinianas no exame fundoscópico
ATENÇÃO: Adenomegalias ou hepatosplenomegalia sugerem outro diagnóstico e outras causas de pancitopenia devem ser investigadas.
LABORATÓRIO:
O exame do sangue periférico - A PRINCIPAL CARACTERISTICA: redução global dos índices hematimétricos
O diagnóstico de anemia aplásica deve ser considerado na presença de pelo menos dois dos seguintes achados:
hemoglobina inferior a 10 g/dL
plaquetas inferior a 50.000/mm3
neutrófilos inferior a 1.500/mm3
CAUSA DA NEUTROPENIA E TROMBOCITOPENIA: meia-vida mais curta dos granulócitos e plaquetas.
ANEMIA: normocrômica e macrocítica, associada a reticulocitopenia absoluta.
COMO ESTABELECER A GRAVIDADE DA DOENÇA:
Parâmetros: acelularidade da medula óssea e índices hematimétricos.
A celularidade da medula óssea deve ser inferior a 25% ou situar-se entre 25 e 50% com menos de 30% de células hematopoéticas, com predomínio de elementos do estroma.
QUANDO É CONSIDERADA A ANEMIA APLÁSICA  GRAVE:
A anemia aplásica é considerada grave quando:
o número de neutrófilos é inferior a 500/mm3
a contagem de plaquetas é inferior a 20.000/mm3
a contagem corrigida de reticulócitos é inferior a 1%.
Pelo menos dois desses indicadores devem estar presentes.
Quando o número de neutrófilos for inferior a 200/mm3, o diagnóstico de anemia aplásica muito grave deve ser estabelecido.
REFERENTE Á HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOTURNA:
A imunofenotipagem de neutrófilos e monócitos vem substituindo o teste da hemólise ácida (teste de Ham).
A imunofenotipagem de neutrófilos e monócitos tem maior sensibilidade na detecção de pequenas subpopulações com redução da expressão de CD55 e CD59
COMO SABEREMOS O GRAU DA HEMÓLISE?
O grau de hemólise associado à HPN deve ser quantificado pela:
contagem de reticulócitos
bilirrubina sérica
níveis de desidrogenase lática
CUIDADOS ESPECIÁIS:
Quando o transplante de medula óssea for considerado, devem ser pesquisadas em todos os pacientes com idade inferior a 20 anosquebras cromossômicas características de anemia de Fanconi
As alterações citogenéticas não caracterizam necessariamente o diagnóstico de uma síndrome mielodisplásica.
A monossomia do cromossomo 7 geralmente indica quadro de mielodisplasia.
A análise citogenética também deve ser realizada periodicamente em pacientes submetidos a tratamento imunossupressor, por causa do risco de aparecimento de um clone anormal.
A função hepática deve ser avaliada para a detecção de hepatite virai antecedente.
Os níveis plasmáticos da vitamina B12 e do ácido fólico precisam ser determinados,
Auto-anticorpos devem ser pesquisados na busca de doenças auto-imunes.
Os níveis de hemoglobina fetal devem ser determinados porque se encontram quase sempre elevados nas síndromes mielodisplásicas da infância e podem ser úteis no diagnóstico diferencial do quadro de pancitopenia.
Em pacientes jovens, malformações renais identificadas com a ultra-sonografia abdominal na presença de pancitopenia são sugestivas deanemia de Fanconi
Diagnóstico Diferencial de Pancitopenia
A anemia aplásica não é a mais comum causa de pancitopenia. Geralmente, a medula óssea hipocelular, ainda mais se encontrarmos mieloblastos e fibrose associados a um cariótipo anormal, a primeira suspeita diagnóstica é leucemia aguda, mielofibrose ou mielodisplasia.
As mielodisplasias constituem um grupo de doenças clonais. Praticamente, trata-se de uma doença de hematopoese ineficaz. O que é incon veniente e a diferenciação mais difícil, porque a forma hipocelular da mielodisplasia apresenta mecanismos imunológicos semelhantes com àqueles observados em pacientes aplásicos.
DIFERENÇA FUNDAMENTAL: megacariócitos atípicos, pequenos e caracterizados pela presença de um único núcleo
Essas mudanças NÃO são habitualmente identificados na anemia aplásica.
OUTROS ASPECTOS
Agranulocitose e aplasia pura de células vermelhas comprometem uma linhagem isolada, mas podem ser a manifestação inicial de quadro mais grave e evolutivo de falência medular.
Quando existe dificuldade na obtenção do material aspirado, o diagnóstico diferencial com tricoleucemia, mielofibrose e leucemia aguda deve ser considerado.
Nas leucemias agudas, a presença de blastos e o aumento da trama reticulínica facilitam na distinção da aplasia medular. Blastos no sangue periférico, associada à medula óssea hipercelular, torna mais simples o diagnóstico.
Podem apontar para o diagnóstico de tricoleucemia: esplenomegalia, pancitopenia e um aspirado medular seco (ausência de tecido hematopoético no material aspirado). A celularidade medular aumentada associada à fibrose é característica nesses pacientes.
Já pacientes com hiperesplenismo raramente se apresentam com pancitopenia. Com mais frequência, uma única linhagem está comprometida.
Quadros sistémicos graves, podem cursar com pancitopenia associada ou não à hipocelularidade de medula óssea, por exemplo:
septicemias
infecção pelo vírus da síndrome de imunodeficiência adquirida
tuberculose
infecções fúngicas generalizadas
linfoma primário de medula óssea
doença de linfócitos grandes granulares associada à artrite reumatóide
TRATAMENTO CLÍNICO
Aspectos Gerais
Primeiro, qual o primeiro risco desses pacientes? Complicações graves associadas ao sangramento e à anemia.
Então, o tratamento clínico dos pacientes consta em:
suporte transfusional no sentido de limitar os riscos de complicações graves associadas ao sangramento e à anemia.
transplante de medula óssea (transplante de médula óssea) tratamento de eleição para pacientes jovens que possuem um doador compatível familiar e todo o cuidado deve ser direcionado para minimizar a exposição a transfusões até a definição sobre a disponibilidade de um doador.
Hemoderivados obtidos de doadores familiares devem ser evitados, exceto em situações críticas, para limitar a sensibilização a antígenos capazes de aumentar o risco de rejeição após o transplante de médula óssea.
CUIDADO! O tratamento da anemia aplásica deve ser considerado uma emergência hematológica.
Tratamento de Suporte
Quando precisa de transfusão?
Tratamento de suporte
Hemoterápico:
uso sistemático de concentrados de glóbulos vermelhos filtrados. As transfusões plaquetárias serão oferecidas por aférese ou em unidades calculadas em 1U/10kg. Os produtos transfundidos serão irradiados de forma sistemática com 2500 rads e devem ser utilizados com filtros leucocitários
transfusões de plaquetas profilaticamente quando a contagem for:
inferior a 10.000/mm3
inferior a 20.000/mm3 na presença de febre
Porque 10.000/mm3? Hemorragias fatais são mais comuns em pacientes com contagens abaixo de 10.000/mm3, principalmente quando se apresentam com sangramento na cavidade oral.
Qual é o principal problema com as hemorragias??
Infelizmente, hemorragia cerebral pode ser a primeira manifestação do quadro hematológico.
A aloimunização é mais frequente em portadores de anemia aplásica. Caso haver exposição ás antígenos leucocitários presentes nas transfusões de plaquetas e hemácias a aloimunização ocorre.
Esse fenômeno acontece, também, nas portadores de leucemias, menos frequente, porém.
Como podemos eliminar/minimizar esse risco?
Com a introdução da prática de depleção de leucócitos dos hemoderivados.
Se acontecer o desenvolvimento de anticorpos contra antígenos HLA, a taxa de rejeição após o transplante alogênico aumenta, resulta em refratariedade a transfusões de plaquetas. O risco de hemorragias vai ser, então, bem maior.
Precisamos ter em visto as seguintes:
deveriam ser preferencialmente utilizados hemoderivados obtidos de doadores sem exposição prévia ao citomegalovírus (CMV)
hemoderivados irradiados com doses de 25 Gy eliminam o risco de doença do enxerto contra o hospedeiro transfusional induzida por linfócitos no produto transfundido
CUIDADO!! Transfusões profiláticas de granulócitos não são indicadas regularmente
PORQUE? Existe risco elevado de aloimunização e de transmissão de CMV.
CUIDADO COM AS INFECÇÕES!
Os processos infecciosos, ao lado dos quadros hemorrágicos, constituem a principal causa de morbi-mortalidade dos pacientes com aplasia medular. Como nos pacientes neutropênicos com câncer, a febre pode ser a única manifestação de infecção nos pacientes com aplasia medular.
Considerando-se que as infecções bacterianas podem ser rapidamente progressivas e fatais se não tratadas, é importante iniciar empiricamente o uso de antibióticos de amplo espectro quando a febre for detectada.
Critérios:
a) Febre: T> 38,5o C (1 vez) ou T> 38,0o C (2 a 3 vezes em 12h);
b) Neutropenia: Neutrólifos < 500 /mm3;
UTILIZAR: antibióticos bactericidas
A escolha do regime antibiótico empírico deverá considerar o padrão de resistência bacteriana de cada instituiçãoespecífica. Considerando-se que existe necessidade de dupla cobertura para bactérias gram-negativas e grampositivas, a proposta de antibioticoterapia é a cefalosporina cloridrato de cefepime, na posologia para crianças de 50 mg/kg/dia EV 8/8 horas e para adultos de 1-2 g EV 8/8 horas.
Em caso de suspeita de infecção estafilocócica, a vancomicina deverá fazer parte do tratamento empírico inicial. Quando a febre persiste por mais de 7 dias com o paciente ainda neutropênico ou recrudesce após 7 dias, a anfotericina B deve ser adicionada ao regime antibacteriano.
Podemos utilizar uma antibioterapia profilática?
SIM, quando a neutropenia é extrema (número de neutrófilos inferior a 200/mm3), antibióticos e antifúngicos profiláticos devem ser considerados.
NÃO, uso rotineiro de antibióticos profiláticos em todos os pacientes. O aparecimento de infecções fúngicas graves em especial naqueles que evoluem com neutropenia, pode ser fatal.
Podemos utilizar fatores de crescimento hematopoético, para estimular a medula óssea?
O uso regular de fatores de crescimento hematopoético não é indicado diante da resposta limitada a esses agentes
Sendo que o paciente tem uma imunidade fraca, precisa de isolamento?
NÃO! Medidas de isolamento absoluto também não são mais utilizadas, devendo ser sempre valorizadas as práticas de excelente higiene das mãos e da cavidade oral, bem como a utilização de regimes alimentares pobres em bactérias.
Em mulheres jovens, a supressão dos ciclos menstruais com derivados de progesterona é indicada no sentido de minimizar o sangramento e a necessidade de transfusão.
Quelantes do ferro podem minimizar as consequências da hemossiderose em pacientes submetidos a múltiplas transfusões de hemácias e que apresentam níveis de ferritina sérica muito elevados.
Tratamento Específico da Anemia Aplásica Adquirida
BASICAMENTE:
o transplante alogênico de medula óssea a partir de um doador familiar HLA idêntico
ou o tratamento com globulina antitimocítica e ciclosporina
Estudos recentes apontam para melhores resultados com a utilização combinada dos dois agentes imunossupressores.
A utilização de doadores não consanguíneos como fonte de precursores hematopoéticos vem sendo considerada como alternativa diante dos resultados mais favoráveis, também obtidos com esse tipo de transplante nos últimos anos.
OBETIVO FUNDAMENTAL: oferecer o tratamento específico precocemente, minimizando as complicações infecciosas.
Apesar do risco elevado, ocasionalmente, os pacientes necessitam ser submetidos ao tratamento imunossupressor na vigência de infecções graves, devendo o tratamento ser iniciado logo que estabilizado o quadro clínico, pois a recuperação espontânea dificilmente ocorre.
Corticosteróides ainda são utilizados com frequência, com o objetivo de "proteger o leito vascular". Essas drogas, entretanto, são ineficazes como tratamento específico e devem ser evitadas pelo risco inerente de potencializar a colonização por fungos e de hemorragia gastrointestinal.
Transplante de Medula Óssea
Este é o tratamento de escolha para pacientes jovens com idade inferior a 40 anos diagnosticados com anemia aplásica grave.
a partir de um doador familiar HLA idêntico
pacientes com idade inferior a 30 anos.
PRECISAMOS OU NÃO DE IMUNOSSUPRESORES?
A resposta definitiva com a globulina antitimocítica e a ciclosporina é geralmente tardia. A decisão sobre o uso inicial de imunossupressores deve levar em consideração:
a gravidade da doença
a disponibilidade de um doador compatível
Os resultados com o transplante de medula óssea com o doador familiar HLA idêntico indicam a possibilidade de cura em mais de 80% dos pacientes.  
REGIME PREPARATÓRIO PARA O TRANSPLANTE: inclui habitualmente a ciclofosfamida em doses elevadas associada ou não a globulina antitimocítica.
O uso da radioterapia corporal total como estratégia para minimizar o risco de rejeição em pacientes politransfundidos não se mostrou eficaz no aumento da sobrevida global.
Todavia, ela vem sendo considerada nos transplantes não consanguíneos, associada a outros agentes imunossupressores como a fludarabina, na tentativa de reduzir o fenómeno da rejeição.
MÁS TEM QUE SABER:
os resultados com transplantes não consanguíneos ainda são limitados
a sobrevida global desses pacientes é, com frequência, inferior a 40% em 3 anos
a taxa de rejeição é maior, contribuindo significativamente para a morbidade do procedimento
A melhor prática transfusional para minimizar o risco de rejeição do enxerto é o uso de ciclosporina com profilaxia da GVHD
STOP! O QUE QUE É ESSE GHVD?
A doença do enxerto contra hospedeiro, também conhecida como DHCH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é uma complicação comum do transplante de medula óssea alogênico no qual células imunes funcionais da medula óssea transplantada, através de um fisiopatologia complexa que envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T, atacam células e tecidos do organismo receptor.
Pode ser classificada em aguda ou crônica.
O QUE FAZER EM CASO DE REJEIÇÃO?
A rejeição constitui complicação grave, quando o fenómeno ocorre precocemente, o paciente quase sempre precisa ser submetido a um segundo transplante.
Tardiamente, o processo pode ser revertido com a reintrodução da ciclosporina, mantida rotineiramente durante os primeiros nove meses após o transplante de médula óssea, e retirada de forma gradual. Os pacientes devem ser acompanhados periodicamente em procura de sinais do reaparecimento de células do receptor (quimerismo misto), fenómeno que prenuncia a rejeição.
As GVHD aguda e crónica, resultantes principalmente da disparidade genética entre o doador e o receptor, ainda são importantes fatores que contribuem para a morbidade e mortalidade associadas ao transplante de médula óssea.
As consequências mais graves:
disfunção imunológica associada
infecções recorrentes.
A GVHD é menos comum em pacientes pediátricos garantindo maior taxa de sucesso.
O uso de células do sangue de cordão umbilical, principalmente em crianças que não possuem doador familiar, resulta em menor incidência de GVHD aguda. Esse fenómeno pode estar relacionado à imaturidade imunológica dos precursores infundidos.
Nos pacientes submetidos ao transplante de médula óssea existe risco de aparecimento de complicações tardias, a maioria delas relacionadas à GVHD crónica. Por isso, eles tem que ser acompanhados toda a vida, vigiando a eventual ocorrência de:
disfunção gonadal,
retardo de crescimento
ocorrência de neoplasias secundárias
carcinomas epidermóides da cavidade bucal (mais de 20 anos após o transplante de médula óssea)
Tratamento com Agentes Imunossupressores
Globulina Antitimocítica e Ciclosporina
O reconhecimento dos mecanismos imunológicos na génese da anemia aplásica determinou a utilização de agentes imunossupressores no tratamento dessa patologia.
ESQUEMA: globulina antitimocítica (GAT) e ciclosporina (CS)
INDICAÇÃO: pacientes que não são candidatos ao transplante alogênico (doador familiar)
A globulina antitimocítica é uma imunoglobulina policlonal preparada por meio da injeção de timócitos humanos em cavalos ou coelhos.
Esses anticorpos são capazes de destruir linfócitos citotóxicos humanos.
A globulina obtida a partir de coelhos é cerca de 10 vezes mais potente que a formulação equina. Por isso, a preparação de coelho é reservada para pacientes que apresentam resposta limitada ao primeiro curso de imunossupressão.
CUIDADO!!! O uso desses agentes pode ser complicado pela ocorrência de anafilaxia.
Fazer, então, teste cutâneo mediante injeção intradérmica de solução diluída.
A reação eritematosa não contra-indica o seu uso, porém determina a necessidade de monitoração mais rigorosa durante a aplicação da dose plena.
Metilprednisolona em doses elevadas é administrada nos primeiros 30 dias após a infusão de GAT para prevenir a ocorrência da doença do soro. Apesar do uso de corticosteróides, as consequências imunológicas da infusão da proteína heteróloga - erupção cutânea,artrite e nefrite -podem ocorrer.
A ciclosporina é um peptídeo cíclico que bloqueia a transdução dos sinais a partir da ativação do receptor de células T. Por intermédio de uma série de reações, a geração de ínterleucina-2 é interrompida, resultando no bloqueio da ativação linfocitária.
A principal toxicidade relacionada ao uso da ciclosporina é a nefrotoxicidade, associada à vasoconstrição dos vasos renais.
Outros efeitos colaterais incluem:
hipertensão
hipertricose
náuseas
cefaléia
hipertrofia gengival
convulsões (associadas a hipomagnesemia e hipertensão).
Pacientes devem ser monitorados para o aparecimento de hemólise intravascular que pode estar associada à síndrome hemolítico-urêmica secundária à lesão endotelial. No tratamento da anemia aplásica, a GAT é habitualmente administrada por cinco dias. A ciclosporina é quase sempre iniciada no 14adia do tratamento, com o começo da retirada dos corticosteróides e mantida por 3 a 6 meses.
A resposta terapêutica raramente é observada antes de 3 a 4 meses após o término do curso da GAT. As respostas variam de 60 a 80% com sobrevida em cinco anos em torno de 75%.
Esses números são semelhantes àqueles obtidos com o transplante alogênico a partir de um doador familiar.
É bem possível que 20% dos pacientes possam responder a um segundo curso de imunossupressão.
Dessa forma, o transplante de medula óssea a partir de um doador não-consanguíneo é habitualmente considerado para aqueles pacientes que não responderam ao segundo ciclo de tratamento imunossupressor.
A qualidade das respostas precisa ser bem definida. Então, para cada resposta um protócolo:
resposta completa, livres de transfusões, neutrófilos superiores a 1.500/mm3 e plaquetas superiores a 100.000/mm3.
respostas parciais atingem níveis hematimétricos abaixo da normalidade, porém permanecem livres de transfusões.
aparecimento de um clone anormal: aparecimento de pequena população com as características de HPN
mielodisplasia com número crescente de blastos ou mesmo quadro claro de leucemia mielocítica aguda.
Outros Agentes Imunossupressores
O uso de altas doses de ciclofosfamida sem suporte de células tronco foi proposto como alternativa para as falhas do uso do GAT e CSA. Entretanto, a alternativa foi abandonada diante da grande toxicidade e mortalidade elevada.
Ensaios clínicos estão em curso com o micofenolato, um agente imunossupressor que bloqueia a proliferação linfocitária, inibindo a síntese de purinas. O seu uso deve ser considerado apenas em ensaios clínicos.
Outros Agentes
A oximetolona é um hormônio-androgênio capaz de estimular a eritropoese. Ocasionalmente, respostas podem ser observadas nas demais linhagens hematopoéticas. Apesar de ainda ser utilizado no tratamento da anemia aplásica adquirida, o seu uso hoje é mais reservado aos pacientes portadores de anemia de Fanconi ou disceratose congénita. Os efeitos tóxicos no fígado devem ser acompanhados com cuidado.
Tratamento de Condições Especiais
Anemia de Fanconi
Desde começo, coloca bem na sua cabeça que há um único tratamento curativo, e isso é só o transplante de medula óssea.
E verdade que o uso de andrógenos pode minimizar as citopenias, mas isto é só temporariamente.
As células da anemia de Fanconi são sensíveis aos agentes alquilantes - doses reduzidas daqueles imunossupressores no regime preparatório permitirammelhora progressiva dos resultados terapêuticos
Novos regimes vêm sendo considerados em pacientes que recebem transplantes a partir de doadores não consanguíneos. E importante mencionar queapenas o efeito hematopoético é corrigido com o transplante de medula óssea.
Existe alto risco de aparecimento de leucemia mielocítica aguda e mielodisplasia em até 20% dos pacientes, bem como de tumores de pele, do trato respiratório, gastrointestinal e do aparelho urogenital.
O tratamento com GAT associado ou não a ciclosporina não é habitualmente considerado.
Disceratose Congénita
O transplante de medula óssea é a única modalidade curativa para a falência medular.
Pacientes podem apresentar respostas iniciais ao uso de andrógenos.
O transplante de medula óssea apresenta resultados limitados por causa da toxicidade pulmonar e complicações vasculares associadas frequentemente ao uso de radioterapia.
Regimes não mieloablativos, utilizando agentes como a fludarabina, vêm sendo considerados, inclusive com a utilização de doadores não consanguíneos.
Aplasia Pura de Células Vermelhas
50% dos pacientes respondem ao tratamento com corticosteróides na dose de 2mg/kg/dia.
ciclosporina é utilizada em pacientes refratários, porém as respostas são raras.
remissões espontâneas podem ocorrer, tornando a decisão mais complexa sobre o transplante de medula óssea com doadores familiares
transplante de médula óssea deve ser considerado na ausência de resposta terapêutica adequada e necessidade transfusional crescente.
FORMA ADQUIRIDA
O tratamento da doença de base pode resultar na remissão do quadro hematológico.
No lúpus eritematoso e na artrite reumatóide as melhores respostas são observadas com a ciclofosfamida e os corticosteróides.
A timectomia determina a resolução do quadro em 25% dos pacientes portadores de timoma.
Altas doses de imunoglobulina administradas por via endovenosa resultam em respostas excelentes nas infecções pelo parvovírus. A ciclosporina é ocasionalmente utilizada na associação com as neoplasias hematológicas.
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Tratamento de suporte:
reposição de ferro em virtude de hemossiderinuria
ácido fólico por causa da hemólise associada.
Pacientes com episódios hemolíticos recorrentes:
uso de corticosteróides (há pacientes apresentam resposta eritropoética com o uso de andrógenos)
Pacientes com manifestações trombóticas: abordadas da forma habitual
Tratamento específico de falência medular associada a HPN  - transplante de medula óssea.
Na presença de hemólise significativa o uso de GAT deve ser evitado no sentido de evitar a ocorrência de hemólise intravascular maciça.
Mielodisplasia Hipocelular
Uma pessoa com hipoplasia medular é classificada como portadora de mielodisplasia hipocelular na presença de:
trissomia do cromossomo 8
a síndrome 5q-
anomalias do cromossomo 7
O diagnóstico de aplasia é confirmado em pacientes que não apresentam alterações morfológicas mais características de mielodisplasia.
O transplante de medula óssea constitui a única modalidade curativa para aqueles pacientes que não apresentam resposta satisfatória ao tratamento imunossupressor.
A maioria desses pacientes, quando submetida ao transplante de médula óssea, é preparada com um regime mieloablativo. Essa necessidade é mais aparente em pacientes portadores de monossomia do cromossomo 7. Pacientes submetidos ao tratamento imunossupressor devem ser monitorados quase sempre para identificar sinais de evolução clonal.
Anemia Aplásica na Gravidez
Mesmo quando o quadro de falência medular se instala durante a gestação, outras condições associadas devem ser sempre consideradas.
OBJETIVO: quando possível, manter as plaquetas acima de 20.000/mm3.
INTERRUPÇÃO deve ser considerada quando o processo se instala no primeiro trimestre
Remissão espontânea pode ocorrer com o término da gravidez
O uso de GAT durante a gestação é complexo e pode estar associado ao nascimento prematuro ou aborto. O uso da ciclosporina, porém, não está associado a risco aumentado de malformações, conforme documentado em pacientes submetidas a transplante renal. A droga atravessa, todavia, a barreira placentária e o seu uso está associado ao nascimento de crianças de baixo peso. O seu uso isolado pode ser considerado nos estágios mais avançados da gestação. Com frequência, apenas o tratamento de suporte é mantido até o parto. Recidivas podem ocorrer em gestações subsequentes. Esse fenómeno habitualmente não ocorre em pacientes nas quais o quadro não remite após o término da gestação e são submetidas ao transplante de médula óssea.
http://misodor.com/ANEMIAS%20APLASTICAS.php
TRATADO DE CLINICAMÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II
TRATAMENTO DA ANEMIA APLÁSTICA Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, Projeto Diretrizes, Pita MT, Loggetto SR, Seber A, Maluf EMCP, Lotério HA, Marques HJH, Bigonha JG, Carneiro JDA
HEMORRAGIA MACULAR EN ANEMIA APLÁSICA. REPORTE DE UN CASO Cardenas Merino, Alfonzo; Quintanilla Silmi, Yéssica Mercedes; Torres Zavala, Neyda Milagros. Rev. med. hered;18(1):45-48, ene.-mar. 2007. ilus.
CARVALHO, Sílvia Pimenta de et al. DISCERATOSE CONGÊNITA: RELATO DE CASO E REVISÃO DA LITERATURA. An. Bras. Dermatol. [online]. 2003, vol.78, n.5 [cited  2010-02-02], pp. 579-586
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