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1 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA 2 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Este material é parte integrante da disciplina “Farmacovigilância e Farmacoepidemiologia” oferecido pela UNINOVE. O acesso às atividades, as leituras interativas, os exercícios, chats, fóruns de discussão e a comunicação com o professor devem ser feitos diretamente no ambiente de aprendizagem online. 3 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Sumário AULA 01 • FÁRMACO, MEDICAMENTO, DROGA, NOME GENÉRICO, NOME QUÍMICO ............6 O mercado farmacêutico .............................................................................................................8 Exercícios....................................................................................................................................9 AULA 02 • DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS.........................................................11 Como são desenvolvidos os novos fármacos ............................................................................11 Fontes das novas entidades químicas...................................................................................11 Ensaios préclínicos ..................................................................................................................11 Ensaios clínicos.........................................................................................................................13 Diferenças entre ensaios clínicos e estudos observacionais......................................................15 As fases da resposta terapêutica...............................................................................................16 Fases: farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica.........................................................16 Fase farmacêutica .................................................................................................................16 Fase farmacocinética.............................................................................................................16 Fase farmacodinâmica ..........................................................................................................16 Exercícios..................................................................................................................................17 AULA 03 • NOÇÕES BÁSICAS DE ESTATÍSTICA: PARTE I........................................................18 Estatística descritiva..................................................................................................................18 Média ........................................................................................................................................19 Mediana ....................................................................................................................................20 Moda .........................................................................................................................................21 Variância ...................................................................................................................................22 Desviopadrão ...........................................................................................................................23 Coeficiente de variação .............................................................................................................24 Teste de hipótese......................................................................................................................24 Teste quiquadrado ...................................................................................................................24 Exercícios..................................................................................................................................25 AULA 04 • NOÇÕES SOBRE ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS ..........................................28 População .................................................................................................................................28 Amostragem..............................................................................................................................29 Coleta de dados ........................................................................................................................30 Questionário e formulário ..........................................................................................................31 Entrevista ..................................................................................................................................32 Exercícios..................................................................................................................................32 AULA 05 • FARMACOEPIDEMIOLOGIA: CONCEITOS E HISTÓRICO ........................................34 Farmacoepidemiologia no Brasil................................................................................................37 Exercícios..................................................................................................................................39 AULA 06 • ESTUDOS OBSERVACIONAIS ANALÍTICOS E FARMACOEPIDEMIOLOGIA ...........41 Conceito de causa.....................................................................................................................41 Conceito de risco.......................................................................................................................41 Conceito de efeito......................................................................................................................42 Incidência e prevalência ............................................................................................................43 Estudos de casocontrole ..........................................................................................................43 Estudos coorte ..........................................................................................................................44 Exercícios..................................................................................................................................45 AULA 07 • ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS (EUM): OBJETIVOS E METODOLOGIA............................................................................................................................47 Os objetivos dos EUM...............................................................................................................47 4 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA A metodologia dos EUM............................................................................................................47 O objetivo do sistema ATC/DDD ...............................................................................................49 A origem e estrutura da classificação ATC ................................................................................49 Critérios de inclusão e revisão da classificação ATC.................................................................51 Exercícios..................................................................................................................................51 AULA 08 • CLASSIFICAÇÃO DOS EUM.......................................................................................53 Interpretação dos resultados dos EUM......................................................................................54 Aplicações dos EUM .................................................................................................................56 Exercícios..................................................................................................................................56 AULA 09 • PROBLEMAS RELACIONADOS AOS MEDICAMENTOS (PRM) ................................58Exercícios..................................................................................................................................61 AULA 10 • ERROS DE MEDICAÇÃO............................................................................................63 Tipos de erros de medicação.....................................................................................................66 Exercícios..................................................................................................................................69 AULA 11 • USO RACIONAL DOS MEDICAMENTOS....................................................................71 Exercícios..................................................................................................................................75 AULA 12 • FARMACOVIGILÂNCIA: SEU PAPEL E DEFINIÇÕES................................................77 Reação adversa, evento adverso e outras definições em farmacovigilância..............................79 Exercícios..................................................................................................................................80 AULA 13 • REAÇÕES ADVERSAS AOS MEDICAMENTOS (RAMs) ............................................82 Classificação das reações adversas..........................................................................................82 Reações do tipo A (Augmented aumentadas) .....................................................................83 Reações do tipo B (bizarras, raras) .......................................................................................83 Outros tipos de reações (tipos: C, D, E e F)...........................................................................84 Exercícios..................................................................................................................................85 AULA 14 • FARMACOVIGILÂNCIA: UM POUCO DE HISTÓRIA ..................................................87 Exercícios..................................................................................................................................90 AULA 15 • FARMACOVIGILÂNCIA: IMPORTÂNCIA E CONCEITOS ...........................................91 Aspectos gerais das fases de desenvolvimento de medicamentos e tipos de estudos ..............91 Estudos préclínicos (estudos realizados em animais)...........................................................91 Estudos clínicos (estudos realizados em humanos)...............................................................91 Estudos clínicos de fase I ......................................................................................................91 Estudos clínicos de fase II .....................................................................................................92 Estudos clínicos de fase III ....................................................................................................92 Estudos clínicos de fase IV(póscomercialização) .................................................................92 Conceito, objetivos e métodos da farmacovigilância..................................................................93 Exercícios..................................................................................................................................94 AULA 16 • COMO MONTAR UM CENTRO DE FARMACOVIGILÂNCIA.......................................96 Desenvolvimento do centro de farmacovigilância conforme abrangência de atuação................96 Estratégias para montagem do centro de farmacovigilância......................................................97 O que deve ser considerado na prática da montagem do centro de farmacovigilância..............98 Exercícios..................................................................................................................................99 AULA 17 • SEGUIMENTO FARMACOTERAPÊUTICOS E SUSPEITA DE RAM ........................101 Considerações iniciais.............................................................................................................101 A entrevista farmacêutica ........................................................................................................102 Fase de estudo........................................................................................................................103 Fase de avaliação ...................................................................................................................103 Fase de intervenção ................................................................................................................103 Exercícios................................................................................................................................104 AULA 18 • DETERMINAÇÃO DA CAUSALIDADE ATRAVÉS DE ALGORITMOS.......................106 Algoritmos de Karch e Lasagna...............................................................................................108 Algoritmo de Naranjo...............................................................................................................108 5 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Causalidade segundo a Sociedade Espanhola de Farmacovigilância .....................................109 Categorias de causalidade no âmbito europeu........................................................................110 Exercícios................................................................................................................................111 AULA 19 • PROGRAMAS DE NOTIFICAÇÃO ESPONTÂNEA, O QUE E COMO NOTIFICAR ...112 Os métodos mais utilizados para detectar os efeitos indesejados são:....................................113 O que notificar? .......................................................................................................................114 Como notificar as RAMs? ........................................................................................................114 Considerações adicionais sobre segurança dos medicamentos..............................................115 Exercícios................................................................................................................................115 AULA 20 • AVALIANDO AS NOTIFICAÇÕES DE CASO ............................................................117 Processamento de dados........................................................................................................118 Limitações ao utilizar os dados................................................................................................119 Exercícios................................................................................................................................120 BIBLIOGRAFIA ...........................................................................................................................122 6 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Medicamentos são produtos compostos por princípio ativo e excipientes e têm as seguintes finalidades: curativa, profilática, paliativa e diagnóstica. Princípio ativo é a substância química que atua sobre os processos fisiológicos e bioquímicos do organismo. O nome químico da substância é o nome genérico utilizado nos medicamentos genéricos. O medicamento é desenvolvido a partir de pesquisas préclínicas e clínicas, além disso, são realizados estudos pós comercialização. AULA 01 • FÁRMACO, MEDICAMENTO, DROGA, NOME GENÉRICO, NOME QUÍMICO Podemos entender fármaco como o princípio ativo, ou seja, aquela substância química capaz de interferir nos diferentes processos bioquímicos e fisiológicos do organismo. Os fármacos são designados pelo nome químico, que faz referência a sua estrutura química, relacionado à descoberta da substância com atividade farmacológica. Pode aindaser designado pelo nome genérico, considerado o nome oficial, encontrado nas DCB e DCI. Ainda pode ser designado com o nome comercial, que é o nome da marca registrada, da patente. Geralmente são nomes mais simples do que os que fazem referência a estrutura química. A palavra fármaco deriva do termo grego phármakon, que pode significar veneno e remédio. Na terminologia farmacêutica, fármaco designa uma substância química conhecida e de estrutura química definida, dotada de propriedade farmacológica. Podem ser classificados quanto à origem: animal, vegetal, mineral, semisintética, sintética. Princípio ativo é substância de estrutura química definida, usada terapeuticamente para modificar, estimular, deprimir e diagnosticar funções fisiológicas normais ou alteradas. Vide Resolução RDC nº 211, de 17 de novembro de 2006. 7 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Já o medicamento contém o princípio ativo incorporado pelos excipientes. Os excipientes não têm papel farmacológico e sim a função principal de dar forma ao medicamento, compondo a forma farmacêutica (cápsulas, comprimidos, xaropes, etc). Outras funções dos excipientes podem ser: proteção do ambiente, alteração de sabor para tornar o medicamento palatável, alteração da forma de liberação do princípio ativo, entre outros. Quanto à legislação, o medicamento é entendido como um "produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidades profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos." (Resolução RDC, nº84/02). Droga é o termo que abrange uma grande quantidade de substâncias que são extraídas de produtos naturais. No entanto, seu uso corrente remete a um produto que seja utilizado como alucinógenos, ou seja, substâncias de abuso em geral que acarretem dependência química. DCB: Denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária. DCI: Denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde. Patente e marca registrada: identifica como propriedade exclusiva de determinada empresa. Excipientes: Um excipiente é uma sustância farmacologicamente inativa usada como veículo para o princípio ativo. Na formulação, pode atuar como aglutinante, desintegrante, ligante, lubrificante, tensoativo, solubilizante, suspensor, espessante, diluente, emulsificante, estabilizante, conservante, corante, flavorizante. Droga (do francês drogue, que significa ”seco, coisa seca") . 8 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA O mercado farmacêutico O mercado farmacêutico para uso humano costuma ser classificado em ético e nãoético. O primeiro grupo inclui o conjunto de medicamentos vendidos exclusivamente através de receita médica, além de alguns produtos de balcão, os chamados “Over the counter” (OTC). Os não éticos compõem a maior parte dos produtos OTC que dispensam receita médica para comercialização e representam uma fração relativamente pequena do mercado mundial. Os medicamentos éticos, por sua vez, podem ser divididos em produtos genéricos e patenteados. Estes últimos representam a maior e mais dinâmica parcela do mercado, embora variando consideravelmente de país para país, são medicamentos mais recentemente introduzidos no mercado. A palavra genérico é derivada do latim genus que significa classe geral, sugere a idéia de popular. Com esse objetivo em mente, formulações de medicamentos genéricos têm sido desenvolvidas e comercializadas, tendo a facilidade de acesso (preço e disponibilidade no mercado) como objetivo principal. Para o desenvolvimento de um medicamento genérico são aplicados conhecimentos de diversas áreas, tais como: farmacocinética; estatística; doseamento e controle de qualidade; química e análise do fármaco em fluídos biológicos. Os medicamentos genéricos são produtos que têm como princípio(s) ativo(s), fármacos, cujas patentes expiraram e passaram então a serem fabricados por outros produtores, além daquele que detinha a patente original. Eles compõem uma parcela menor, porém não desprezível do mercado (em torno de 30% nos EUA). No caso dos medicamentos genéricos, a propaganda e a capacidade inovadora têm importância secundária, sendo a competição por menores preços a base deste mercado. Apesar de dominado por grandes empresas multinacionais, o mercado mundial de medicamentos é marcado pela forte intervenção governamental. Isto confere ao ambiente institucional da indústria uma série de características importantes, que repercutem sobre seu padrão de concorrência e sua dinâmica. Muitos são os motivos para que os governos intervenham na produção e comercialização de medicamentos. Em primeiro lugar, é de sua responsabilidade prover a população de condições de saúde adequadas. Para tanto, os medicamentos são indispensáveis, mas devem ter sua segurança e eficácia comprovadas, bem como seu acesso à população supervisionado. Em segundo lugar, considerando os elevados custos dos sistemas de saúde de muitos países, torna se necessária a preocupação com a economicidade da oferta de medicamentos, evitando seu 9 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA emprego supérfluo e preço excessivamente elevado. Em terceiro lugar, existe a necessidade de um sistema de proteção patentária em função da facilidade de imitação face aos custos e dificuldades da inovação. Nos Estados Unidos, um dos principais mecanismos utilizados com este propósito tem sido o estímulo à prescrição de genéricos. As empresas inovadoras correm riscos que dependem da aceitação e disseminação do consumo. As patentes seriam o principal mecanismo de proteção legal das inovações. A patente exclui a imitação e fortalece a expectativa de existência de poder de monopólio sobre os agentes inovadores por um período estabelecido. A venda pode ser total ou parcial, concede licenças para que outros explorem a sua invenção e exige o pagamento de “royalties” pelo direito. Na prática, as patentes impedem o desenvolvimento nos países hospedeiros de multinacionais se não induzirem a transferência de tecnologia e o desenvolvimento interno. A garantia de que essas empresas vão apresentar características e qualidade comparáveis que permitam o intercâmbio com o medicamento inovador, cuja patente expirou, pode ser assegurada através dos seguintes requisitos: (a) produção de formulações de qualidade e reprodutibilidade, através do controle de qualidade e da produção; (b) testes quanto à segurança, que são obtidos via estudo de bioequivalência. Exercícios 1. “Segundo a Lei 9.787/99, de 10 de fevereiro de 1999, é considerado genérico o medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI”. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 2. “Excipiente ou veículo, por definição, é toda substância que se emprega para incorporar ou dissolver princípiosativos, podendo ter ação terapêutica.” Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 3. “Droga é somente aquela substância com atividade alucinógena, de uso ilícito, que pode causar dependência química”. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 10 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Respostas dos Exercícios 1. “Segundo a Lei 9.787/99, de 10 de fevereiro de 1999, é considerado genérico o medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI”. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: A 2. “Excipiente ou veículo, por definição, é toda substância que se emprega para incorporar ou dissolver princípios ativos, podendo ter ação terapêutica.” Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B 3. “Droga é somente aquela substância com atividade alucinógena, de uso ilícito, que pode causar dependência química”. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B 11 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Os fármacos podem ser obtidos de diversas fontes, da própria natureza ou da síntese química. Para a obtenção de novos fármacos, são necessários vários estudos desde a fase pré clinica – que são os estudos com animais – até a fase clínica, que envolve os ensaios clínicos. Os ensaios clínicos consistem de 4 etapas: fase I (estudos de farmacocinética e segurança), fase II (estudos de eficácia), fase III (estudos multicêntricos) e fase IV (póscomercialização). AULA 02 • DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS Como são desenvolvidos os novos fármacos Fontes das novas entidades químicas Os fármacos são substâncias químicas que podem ter sua origem animal, vegetal, mineral e síntese. As novas entidades químicas (NEQ ou NCE, conhecida como New Chemistry Entities) são os fármacos novos descobertos a partir de diferentes fontes, sendo os produtos naturais a origem mais comum dessas substâncias. Ensaios préclínicos Os ensaios préclínicos são obrigatórios antes de iniciar a Farmacologia Clínica, têm duração de 1 à 6 anos, podem ser in vitro ou in vivo. E podem ser divididos em farmacológicos e toxicológicos. A lei 10603, de 2002, considera que novas entidades químicas “são moléculas ainda não registradas no Brasil, podendo ser análogos ou homólogos à outra molécula, independentemente de sua finalidade”. In vitro é uma expressão do latim e significa "em vidro", ou seja, processos biológicos que são realizados em ambiente fechado, controlado, de um laboratório, normalmente feitos em recipientes de vidro (exemplo: fertilização in vitro realizada através de técnicas de reprodução assistida). 12 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Os ensaios préclinicos in vitro podem ser do tipo: a) físicoquímico (estrutura, PM, solubilidade, estabilidade); celular: cultura de células e aplicação da nova entidade química. Os estudos farmacológicos abordam os aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, os toxicológicos deverão abordar ensaios de toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrônica e toxicidade crônica, onde este deve abordar mutagenicidade, embriofetotoxicidade, alterações de fertilidade, carcinogenicidade, indução de dependência. Nos ensaios préclínicos in vivo, os estudos toxicológicos podem ser: a) toxicidade aguda: em que são utilizados animais de 3 espécies diferentes, sendo 1 não roedor; com avaliação da dose letal 50% (DL50), dose eficaz 50% (DE50) e índice terapêutico (IT). In vivo palavra derivada do latim que significa “dentro do vivo”, ou seja, "que ocorre ou tem lugar dentro de um organismo". Em ciência, in vivo se refere a experimentos com animais (ratos, cães, camundongos ou outras espécies) ou tecidos vivos de animais. DL50 , a dose letal 50 é a concentração de uma substância química capaz de matar 50% da população de animais testados em um experimento. A dose geralmente é medida em miligramas (mg) de substância por quilograma (kg) de massa corporal do animal testado. E depende do modo de exposição ao produto tóxico. Para ratos há uma classificação de toxicidade. Segundo a comunidade européia, a partir da DL50 : muito tóxico: < 25 ; tóxico: 25 200 ; nocivo: 200 2000. Pensando em seres humanos, é a dose letal para 50% da população. Não reflete a toxicidade para uso terapêutico, onde ocorrem efeitos indesejáveis, mas raramente morte. DE50 é a dose “eficaz” para 50% da população. Sendo assim, depende da medida de eficácia usada. Por exemplo, a da aspirina usada para cefaléia leve é muito menor do que para o seu uso como fármaco antireumático. Para o cálculo do Índice Terapêutico (índice que indica a margem de segurança dos fármacos, considera as doses letal e eficaz em seu cálculo, isso significa que quanto maior o IT, maior a sua segurança) vide a equação abaixo: Índice Terapêutica 50 50 DE DL IT = 13 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA b) toxicidade subaguda: são 3 doses diferentes ao dia, durante 12 a 24 semanas; os animais são roedores e nãoroedores; fazse a avaliação da reação adversa medicamentosa (RAM). c) toxicidade crônica: são 3 doses diferentes ao dia, durante 6 meses; os animais podem ser roedores e nãoroedores. d) teratogenia/ embriotoxicidade: são 3 doses diárias diferentes, durante mais de 6 meses; e os animais são de 3 espécies diferentes , sendo 1 roedor. Ensaios clínicos Ensaio clínico é o delineamento, com maior poder, para delimitar eficácia de um fármaco ou outro tratamento. O ensaio clínico consiste no principal método utilizado pela Farmacologia Clínica. Nele, o tratamento é administrado a um grupo de indivíduos (grupo intervenção), sendo seus resultados comparados com os verificados em outro grupo (grupo controle) que recebe substância desprovida de efeito próprio (placebo) ou tratamento convencional. A OMS define ensaio clínico controlado como: "um experimento planejado ética e cuidadosamente com o objetivo de responder a algumas perguntas precisas e bem delineadas". Os ensaios nãocontrolados são a antítese dos controlados. Essa técnica pode ser utilizada como abordagem inicial, para geração de hipóteses que posteriormente deverão ser testadas em ensaios controlados. RAM (Reação Adversa ao Medicamento) pode ser definida como qualquer efeito prejudicial ou indesejado que se apresente após a administração de doses de medicamentos normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de uma enfermidade. teratogenia ou teratogênese se refere à formação e desenvolvimento no útero de anomalias que levam a malformações, é estudada pela Teratologia (teratos = monstro, logia = estudo), que por sua vez, estuda as anomalias e malformações ligadas a uma alteração do desenvolvimento embrionário ou fetal. Delineamento é o desenho, a definição das etapas do estudo clínico. 14 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Os ensaios controlados são aqueles em que se compara o teste com o controle (placebo: "ativo" ou " inativo" ). Podem ser divididos em abertos (tratamento conhecido) e cegos (uma ou ambas as partes desconhecem o tratamento). O ensaioclínico cruzado, em que o mesmo grupo de indivíduos sofre diferentes intervenções em períodos diferentes, é utilizado em estudos de bioequivalência, assim os participantes são seus próprios controles. A sequência de administração é aleatória, de maneira que a metade da amostra recebe o teste e a outra o placebo ou referência. Após, invertese a sequência, o que confere à expressão "cruzado". Os ensaios cruzados apresentam maior poder estatístico para demonstrar diferenças atribuíveis a tratamento, no entanto, pode haver efeito residual da primeira intervenção sobre a segunda, efeito conhecido como "carry over". Esse efeito pode ser minimizado pelo intervalo entre as duas intervenções, período conhecido como "wash out”. Placebo: tem origem no verbo latino “placere”, que significa “agradarei”. É um tratamento inerte que apresenta efeitos fisiológicos desencadeados pela crença do paciente que está sendo tratado. Qualquer tratamento que não tenha ação farmacológica definida. Placebo ativo: um comprimido de Vitamina C pode aliviar a dor de cabeça de quem acredite estar ingerindo um analgésico, sendo um exemplo clássico de que o que cura é não apenas o conteúdo do que inferimos, mas também a forma. Placebo inativo: por exemplo, no uso de cápsulas desprovidas de substâncias terapêuticas ou contendo produtos conhecidamente inertes e inócuos, que são administrados a grupos pacientes para comparar o efeito da sugestão no tratamento de doenças. 15 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Nos ensaios clínicos fase I, o objetivo é determinar a segurança do medicamento num número reduzido de voluntários sadios, por isso, são ensaios abertos. Diferenças entre ensaios clínicos e estudos observacionais Os estudos experimentais, como os ensaios clínicos randomizados constituem uma ferramenta essencial na construção de evidências científicas para a prática clínica e para a saúde pública. São diferentes dos estudos observacionais por que nos ensaios clínicos é feita uma intervenção, em geral são estudados dois grupos: controle e o tratado. Nos estudos observacionais, o investigador observa sem interferir. Detalhamento dos estudos observacionais será realizado nas próximas aulas. Estudo de bioequivalência de medicamentos são métodos que compreendem uma série de etapas, desde a anamnese clínica até os exames laboratoriais pré e pósestudo, que culminam na etapa analítica e tratamento estatístico dos principais parâmetros farmacocinéticos que apregam a bioequivalência (ASC e Cmax, ou seja, ASC é a área sob a curva de concentração plasmática no tempo e Cmax é a concentração plasmática máxima atingida). Por se tratar de uma área que estuda a cronologia dos processos de absorção, distribuição e eliminação de fármacos, é de fundamental importância à precisão da coleta das amostras nos tempos previamente estipulados, já que cada coleta representa um ponto no gráfico das curvas de concentração X tempo. Além de sua importância na terapêutica, os ensaios clínicos para a análise da bioquivalência servem para acrescentar para a lei dos genéricos a importância da biodisponibilidade para a saúde do paciente. A partir do momento em que se torna necessária à avaliação da biodisponibilidade, de acordo com métodos científicos e estatisticamente salientados, ampliase a idéia de qualidade do produto, preservando ainda mais a integridade física do paciente. Randomizados: Random é palavra inglesa, de origem francesa, usada na expressão at random, cujo sentido é "ao acaso", "a esmo", "sem seleção ou critério de escolha". At random deve traduzirse por aleatório, palavra derivada de igual vocábulo latino, com o significado de fortuito, casual, acidental, dependente de fatores incertos e sujeitos ao acaso. 16 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA As fases da resposta terapêutica Importante princípio em farmacologia aprega que a resposta terapêutica da grande maioria dos fármacos depende fundamentalmente da interação entre suas moléculas com receptores farmacológicos específicos. Contudo, é fato perfeitamente conhecido que a relação existente entre dose e efeito dos fármacos é muito variável entre os indivíduos. Tais variações dependem não só da dose, mas também da gravidade da doença, das funções cardiohepatorenal, da motilidade gastrintestinal, da atividade hormonal e da farmacocinética do princípio ativo. Assim, várias fases estão envolvidas na resposta terapêutica do fármaco: fase farmacêutica; fase farmacocinética; fase farmacodinâmica. Fases: farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica Fase farmacêutica Compreende a desintegração e a dissolução das formas farmacêuticas de apresentação (comprimidos). É importante diferenciar a desintegração da dissolução. Desintegração é simplesmente a fragmentação das formas farmacêuticas em partículas de menor tamanho, já a dissolução é a liberação do princípio ativo de sua formulação. Embora a desintegração seja um prérequisito para ocorrer absorção do princípio ativo presente nas formulações, esta ocorrerá após a dissolução de suas partículas. Fase farmacocinética É a fase que estuda o que o organismo faz com o fármaco, ou seja, compreende a absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Fase farmacodinâmica É a fase que estuda os mecanismos de ação e efeitos do fármaco, ou seja, o que o fármaco faz com o organismo. Compreende a interação do fármaco livre com os receptores farmacológicos específicos. 17 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Exercícios 1. Cerca de 70% das novas substâncias introduzidas no mercado farmacêutico são derivadas de produtos naturais. Ou seja, uma das fontes das Novas Entidades Químicas (NEQs) vem da natureza. As NEQs são fármacos novos descobertos. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 2. Ensaio clínico cruzado é aquele pelo qual o mesmo paciente passa pelos dois tratamentos do estudo. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 3. Para o desenvolvimento de novos fármacos são necessárias várias etapas de pesquisa. Nestas etapas não estão inclusos os ensaios préclínicos, que envolvem experimentos com animais de laboratório. Somente os ensaios clínicos, que são desenvolvidos em várias fases com seres humanos, são realizados para desenvolver novos fármacos. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta Respostas dos Exercícios 1. Cerca de 70% das novas substâncias introduzidas no mercado farmacêutico são derivadas de produtos naturais. Ou seja, uma das fontes das Novas Entidades Químicas (NEQs) vem da natureza. As NEQs são fármacos novos descobertos. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: A 2. Ensaio clínico cruzado é aquele pelo qual o mesmo paciente passa pelos dois tratamentos do estudo. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: A 3. Para o desenvolvimento de novos fármacos são necessárias várias etapas de pesquisa. Nestas etapas não estão inclusos os ensaios préclínicos, que envolvem experimentos com animais de laboratório. Somente os ensaios clínicos, que são desenvolvidos em várias fases com seres humanos, são realizados para desenvolver novos fármacos. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B 18 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA A estatística é a ciência queobjetiva orientar a coleta, apresentação, análise e interpretação de dados. Pode ser dividida em: estatística descritiva, que resume e apresenta os dados; e estatística inferencial, que contribui para concluir sobre populações a partir de dados de amostras. Variável é toda característica que pode variar de um indivíduo para outro. As variáveis podem ser quantitativas (discretas e contínuas) e qualitativas (nominais e ordinais). AULA 03 • NOÇÕES BÁSICAS DE ESTATÍSTICA: PARTE I Estatística descritiva A coleta, a organização, a descrição dos dados, o cálculo e a interpretação de coeficientes pertencem à Estatística descritiva, enquanto a análise e a interpretação dos dados, associado a uma margem de incerteza, ficam a cargo da Estatística indutiva ou Inferencial, também chamada como a medida da incerteza ou métodos que se fundamentam na teoria da probabilidade. As variáveis estatísticas podem ser qualitativas ou quantitativas. Uma variável qualitativa pode ser dividida em ordinal ou nominal. Quando a variável qualitativa é ordinal, existem categorias que formam uma seqüência, exemplo: o estado de saúde de um paciente (péssimo, ruim, bom, ótimo). Na variável qualitativa nominal não há caráter ordenado, exemplo: nacionalidade ou sexo do paciente. Exemplos de variáveis qualitativas: Cor da pele/raça; nível socioeconômico; sexo. Variáveis qualitativas são também muitas vezes chamadas de variáveis categóricas, uma vez que seus "valores" são constituídos por um conjunto de categorias não numéricas. É importante notar que existem dois tipos distintos de variáveis qualitativas. O primeiro é constituído por aquelas variáveis para as quais as categorias não têm nenhuma ordem "natural". No exemplo acima este é o caso de raça/cor da pele, área de estudos e sexo. Nestes casos, a variável qualitativa é dita ser do tipo nominal. O segundo tipo é aquele no qual as categorias têm uma ordem. É o caso, por exemplo, de nível socioeconômico, do exemplo anterior. Neste caso, a variável qualitativa é chamada de tipo ordinal. 19 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA As variáveis quantitativas podem ser discretas ou contínuas. As discretas são obtidas por meio de contagem, números inteiros, exemplo: número de linfócitos em um metro cúbico de sangue. As contínuas são obtidas por medições, podendo apresentar números inteiros ou não, exemplo: peso do paciente. Quando há repetição do mesmo valor numa variável é possível agrupar os valores em classes por distribuição de freqüências, que consiste em arranjar os valores em classes de acordo com as freqüências com que eles ocorrem. Para se fazer uma análise descritiva dos dados, são utilizadas diferentes medidas de tendência central, são elas: média aritmética amostral, média aritmética populacional, mediana, moda, variância, desvio padrão, coeficiente de variação, probabilidade, distribuição normal, teste de hipóteses, teste quiquadrado. Média A média é igual ao quociente entre a soma dos valores do conjunto e o número total dos valores. Uma variável é quantitativa quando seus valores são numéricos e estes números tem significado como tal. Exemplos de variáveis quantitativas: idade em anos completos; renda total mensal do domicílio em reais; peso de um ser humano de 20 anos de idade, do sexo masculino. Da mesma forma que, com as variáveis qualitativas podemos distinguir dois tipos de variáveis da categoria: variáveis discretas e variáveis contínuas. Uma variável é dita ser quantitativa do tipo discreto quando se pode criar uma associação entre seus valores e os números inteiros, que é o caso que se tem com idade em anos completos, ou ainda a unidade monetária em centavos no caso de rendimento. Uma variável é dita contínua se pode assumir qualquer valor num subconjunto dos números reais, por exemplo: peso de uma pessoa. Como calcular a média? A média pode ser calculada conforme equação: ∑ = Xi/n X . Onde xi são os valores da variável e n o número de valores. 20 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Podemos dizer que a média aritmética tem 3 propriedades principais: a 1ª propriedade é a soma algébrica dos desvios em relação à média é nula; a 2ª propriedade: somandose (ou subtraindo) uma constante (c) a todos os valores de uma variável, a média do conjunto fica aumentada (ou diminuída) dessa constante e a 3ª propriedade: multiplicandose (ou dividindo) todos os valores de uma variável por uma constante (c), a média do conjunto fica multiplicada (ou dividida) por essa constante. Mediana A mediana de um conjunto de valores, dispostos segundo uma ordem (crescente ou decrescente), é o valor situado de tal forma no conjunto que o separa em dois subconjuntos de mesmo número de elementos. Se a série dada tiver número ímpar de termos, o valor mediano será o termo de ordem dado pela fórmula (n + 1) / 2: Se a série dada tiver número par de termos: O valor mediano será o termo de ordem dado pela fórmula .[(n/2) + (n/2+ 1)] / 2. Exemplo para utilizar a fórmula da mediana: Ex: Calcule a mediana da série {1, 3, 0, 0, 2, 4, 1, 2, 5} 1º ordenar a série {0, 0, 1, 1, 2, 2, 3, 4, 5} n = 9 logo (n + 1)/2 é dado por (9+1) / 2 = 5, ou seja, o 5º elemento da série ordenada será a mediana. A mediana será o 5º elemento = 2 21 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Quando o número de elementos da série estatística for ímpar, haverá coincidência da mediana com um dos elementos da série. Se o número de elementos for par, nunca haverá coincidência da mediana com um dos elementos da série. A mediana será sempre a média aritmética dos 2 elementos centrais da série. Em uma série, a mediana, a média e a moda não têm, necessariamente, o mesmo valor. A mediana depende da posição, e não dos valores dos elementos na série ordenada. Essa é uma da diferenças marcantes entre mediana e média (que se deixa influenciar, e muito, pelos valores extremos). Vejamos: Em {5, 7, 10, 13, 15} a média = 10 e a mediana = 10 Em {5, 7, 10, 13, 65} a média = 20 e a mediana = 10 Isto é, a média do segundo conjunto de valores é maior do que a do primeiro, por influência dos valores extremos, ao passo que a mediana permanece a mesma. A mediana é empregada quando desejamos obter o ponto que divide a distribuição em duas partes iguais, quando há valores extremos que afetam de maneira acentuada a média aritmética e quando a variável em estudo é salário. Moda É o valor que ocorre com maior freqüência em uma série de valores. A moda, quando os dados não estão agrupados é facilmente reconhecida: basta, de acordo com a definição, procurar o valor que mais se repete. Há séries nas quais não exista valor modal, isto é, nas quais nenhum valor apareça mais vezes que outros. Dessa forma, a série é Exemplo para o valor mediano no caso de número par de termos: Ex: Calcule a mediana da série {1, 3, 0, 0, 2, 4, 1, 3, 5, 6 } 1º ordenar a série {0, 0, 1, 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6} n = 10 logo a fórmula ficará: [(10/2) + (10/2 + 1)] / 2 [(5 + 6)] / 2 será na realidade (5º termo+ 6º termo) / 2 5º termo = 2 6º termo = 3 A mediana será = (2+3) / 2, ou seja, Md = 2,5. A mediana no exemplo será a média aritmética do 5º e 6º termos da série. 22 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA amodal..Em outros em alguns casos pode haver dois ou mais valores de concentração. Dizemos, então, que a sérietem dois ou mais valores modais. E quando os dados estão agrupados sem intervalos de classe é possível determinar imediatamente a moda: basta fixar o valor da variável de maior freqüência. No caso dos dados em intervalos de classe:a classe que apresenta a maior freqüência é denominada classe modal. Pela definição, podemos afirmar que a moda, neste caso, é o valor dominante que está compreendido entre os limites da classe modal. O método mais simples para o cálculo da moda consiste em tomar o ponto médio da classe modal. Damos a esse valor a denominação de moda bruta: Onde l* = limite inferior da classe modal e L* = limite superior da classe modal. A moda é utilizada quando desejamos obter uma medida rápida e aproximada de posição ou quando esta medida deva ser o valor mais típico da distribuição. Já a média aritmética é a medida de posição que possui a maior estabilidade. Variância É o desvio padrão elevado ao quadrado. A variância é uma medida que tem pouca utilidade como estatística descritiva, porém, é extremamente importante na inferência estatística e em combinações de amostras Mo = (l* + L*) / 2 Para entender melhor a classe modal, vide o exemplo abaixo: Exemplo: Calcule a estatura modal conforme a tabela abaixo. Classes (em cm) Freqüência 54 | 58 9 58 | 62 11 62 | 66 8 66 | 70 5 Resposta: a classe modal é 58| 62, pois é a de maior freqüência. l* = 58 e L* = 62 Mo = (58+62) / 2 = 60 cm (este valor é estimado, pois não conhecemos o valor real da moda). 23 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Onde μ é a média da população, x os valores individuais. Desviopadrão Desviopadrão é a medida de dispersão mais geralmente empregada, pois leva em consideração a totalidade dos valores da variável em estudo. É um indicador de variabilidade bastante estável. O desvio padrão baseiase nos desvios em torno da média aritmética e a sua fórmula básica pode ser traduzida como a raiz quadrada da variância. Quando nosso interesse não se restringe à descrição dos dados, mas partindo da amostra, visamos tirar inferências válidas para a respectiva população, convém efetuar uma modificação, que consiste em usar o divisor n 1 em lugar de n. A fórmula ficará então: 1 n ) X Xi ( = S 2 ∑ O desviopadrão apresenta algumas propriedades, dentre as quais destacamos: a) somando (ou subtraindo) uma constante a todos os valores de uma variável, o desvio padrão não se altera; b) Multiplicando (ou dividindo) todos os valores de uma variável por uma constante (diferente de zero), o desvio padrão fica multiplicado (ou dividido) por essa constante. n ) μ x ( = σ 2 2 ∑ Desviopadrão definese como a raiz quadrada da variância. A variância de uma variável aleatória é uma medida da sua dispersão estatística, indicando o quão longe, em geral, os seus valores se encontram do valor esperado. 24 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Coeficiente de variação Para compararmos dispersões, quanto menor o coeficiente de variação (CV), menos dispersa é a população ou amostra. CV = σ /m para populações CV = s/X para outras amostras Teste de hipótese O objetivo do teste estatístico de hipótese é fornecer ferramentas que nos permitam validar ou refutar uma hipótese através do resultado da amostra. Hipóteses estatísticas são suposições feitas sobre o valor dos parâmetros nas populações. As hipóteses estatísticas sempre comparam dois ou mais parâmetros, quer afirmando que são iguais ou não. Onde H0 é a hipótese nula e H1 é a hipótese alternativa. Por exemplo: para automedicação, a idade média do comprador é igual a 37 anos, ou a idade média do comprador não é de 37 anos, ou seja, H0 = 37 e H1 ≠ 37. O nível de significância de um teste (α) é a probabilidade de rejeitar H0 sendo H0 verdadeira: α = P (erro do tipo I). Por sua vez, β é a probabilidade de não rejeitar H0 sendo H0 falsa: β = P (erro do tipo II). O poder do teste é a probabilidade de rejeitar H0, sendo H0 realmente falsa: Poder do teste = (1 – β) Teste quiquadrado O objetivo deste teste para aderência é comparar se a distribuição de freqüência é realmente a teoricamente esperada. O quiquadrado é obtido somando a diferença ao quadrado entre as freqüências observadas e as esperadas, dividindo pelas freqüências esperadas. Para tanto, consideramos as seguintes variáveis: 25 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA O = freqüências observadas E = freqüências esperadas ∑ E ) E O ( = x 2 2 Se o quiquadrado for igual a zero, então não existe associação entre as variáveis. O qui quadrado não mede força de associação e não é suficiente para estabelecer relação de causa e efeito. Se as freqüências observadas são muito próximas das freqüências esperadas, o valor de Х 2 é pequeno. Mas, quando as divergências são grandes (o e) passa a ser também grande e, conseqüentemente, Х 2 assume valores altos. Existem 2 hipóteses: Hipótese nula: As freqüências observadas não são diferentes das esperadas, portanto, não há associação entre os grupos. Hipótese alternativa: As freqüências observadas são diferentes das freqüências esperadas, portanto, existe diferença entre as freqüências, e há associação entre os grupos. É necessário obter duas estatísticas denominadas Х 2 calculado e Х 2 c tabelado. O Х 2 calculado é obtido a partir dos dados experimentais. Sendo que Х 2 c depende do número de graus de liberdade e do nível de significância adotado. A tomada de decisão é feita comparandose os dois valores: Se calculado Х 2 > ou = Х 2 c tabelado: Rejeitase Ho. Se calculado Х 2 < Х 2 c tabelado: Aceitase Ho. Exercícios 1. Calcule as seguintes medidas descritivas para o conjunto de dados, supondo que eles representam uma amostra: 83, 92, 100, 57, 85, 88, 84, 82, 94, 93, 91, 95. As medidas de Graus de liberdade: O número de graus de liberdade pode ser calculado: G.L. = número de classes 1 Nível de significância: (alfa) representa a máxima probabilidade de erro que se tem ao rejeitar uma hipótese. O nível de significância de 5% é o mais comumente utilizado. 26 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA posição média são: média = 87; mediana = 89,5; a série de números é amodal. E as medidas de dispersão: desvio padrão = 10,93 e coeficiente de variação =0,125. a) Correta b) Incorreta 2. Um órgão fiscalizador deseja verificar a veracidade da afirmação de um laboratório de produtos farmacêuticos que diz que o tempo médio para certo medicamento fazer efeito é de 25 minutos. As hipóteses, nula e alternativa, para esse caso são: H0: média = 25 e H1: média é diferente de 25. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 3. Em uma escola foram analisados dados de alunos de determinadas séries e o número de alunos que tomaram determinado medicamento em cada série. Ao final do estudo foi observado que o Х 2 calculado foi menor do que o Х 2 c esperado. Dessa forma, se aceita a hipótese nula, que significa que há associação entre o consumo de medicamento e a série cursada. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta. Respostas dos Exercícios 1. Calcule as seguintes medidas descritivas para o conjunto de dados, supondo que eles representam uma amostra: 83, 92, 100, 57, 85, 88, 84, 82, 94, 93, 91, 95. As medidas de posição média são: média = 87; mediana = 89,5;a série de números é amodal. E as medidas de dispersão: desvio padrão = 10,93 e coeficiente de variação =0,125. RESPOSTA CORRETA: A A média simples é obtida dividindo a soma das observações pelo número delas. A mediana é o valor central da distribuição dos dados: 50% dos valores estão abaixo e 50% estão acima da mediana. Se houver um número ímpar de valores ordenados é só verificar o valor que ocupa a posição central. Já no caso de número par de valores ordenados tomase a soma dos 2 valores que estão nas posições centrais e dividese por 2. Como não existem números que se repetem, a série é amodal (não há moda, que seria equivalente ao valor que se repete com mais freqüência). Quanto aos valores de dispersão, podem ser calculados através das fórmulas a seguir: Desvio padrão = Onde: Xi = Cada valor individual; N = Número de todos os valores N Média) (Xi 2 å - Coeficiente de variação = Média Padrão Desvio Ao multiplicar por x 100%, se o coeficiente de variação for >10% significa "dispersão forte" 2. Um órgão fiscalizador deseja verificar a veracidade da afirmação de um laboratório de produtos farmacêuticos que diz que o tempo médio para certo medicamento fazer efeito é de 25 minutos. As hipóteses, nula e alternativa, para esse caso são: H0: média = 25 e H1: média é diferente de 25. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: A 3. Em uma escola foram analisados dados de alunos de determinadas séries e o número de alunos que tomaram determinado medicamento em cada série. Ao final do estudo foi observado que o Х 2 calculado foi menor do que o Х 2 c esperado. Dessa forma, se aceita a hipótese nula, que significa que há associação entre o consumo de medicamento e a série cursada. 27 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B Se Х 2 calculado for menor do que o Х 2 c esperado, aceitase a hipótese nula, que significa que não há associação entre o consumo de medicamento e a série cursada.) 28 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Ao planejar uma pesquisa que envolve a população é preciso ter certos procedimentos para garantir que os dados obtidos sejam confiáveis. A população de interesse é a população alvo. Nem sempre é possível observar todos os elementos de uma população, dessa forma, é selecionada uma parcela, que recebe o nome de amostra. Existem várias técnicas de amostragem: casual simples, sistemática, estratificada, por conglomerados. AULA 04 • NOÇÕES SOBRE ANÁLISE ESTATÍSTICA DOS DADOS População A população de interesse é chamada de populaçãoalvo. No caso da farmacoepidemiologia, a populaçãoalvo pode ser: usuários de medicamentos, populaçãoalvo do pesquisador, população elegível, população de estudo, população da pesquisa ou população distribuída no atributo. A definição correta da população a ser analisada interfere na escolha da metodologia a ser adotada. A população de usuários de medicamentos compreende aos usuários que são portadores de uma determinada doença, dentro de uma região geográfica limitada, sendo de difícil identificação por estar disperso, ser heterogêneo ou inacessível. A populaçãoalvo do pesquisador é um subgrupo da população de usuários de medicamentos e corresponde aos pacientes aos quais o pesquisador tem acesso. Essa população reflete a cultura sanitária e a qualidade do sistema de saúde, por exemplo: acesso do usuário ao sistema de saúde, suas noções de quais serviços deve procurar, disponibilidade técnica de diagnóstico, entre outros. A população é elegível de usuários de medicamentos que satisfazem critérios de inclusão definidos com base na populaçãoalvo do pesquisador, exemplo: estudo de um novo medicamento em que somente casos severos da doença poderão ser considerados. A populaçãoalvo do estudo é formada por usuários que atendem aos critérios de inclusão, além de outros fatores para poder incluílos no estudo: estágio da doença, condições sociais, etc. 29 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA A populaçãoalvo da pesquisa é formada por indivíduos que podem ser beneficiados pelos resultados do estudo. A população distribuída por atributo é composta por usuários de medicamentos que irão efetivamente utilizar os resultados da pesquisa. Amostragem De maneira geral, as populações nas quais o pesquisador está interessado são grandes para serem estudadas na sua totalidade. Dessa forma, o mais comum é estudar amostras retiradas da população de interesse. Para que os resultados retirados da amostra possibilitem inferências válidas, ela deve ser representativa da população. A melhor forma de obter uma amostra representativa é empregar o procedimento aleatório de seleção de indivíduos. Uma amostra aleatória simples é obtida de forma que todos os indivíduos da população têm igual probabilidade de serem selecionados. Usando o procedimento aleatório, nenhum indivíduo terá oportunidade maior de ser escolhido, pois a escolha independe da vontade do selecionador da amostra. Na amostragem aleatórioestratificada, a população é constituída por subpopulações ou estratos. Amostra é um subconjunto de elementos pertencentes a uma população. Um procedimento aleatório pode ser colocar em uma urna todos os números que serão submetidos ao sorteio, retirando depois alguns às cegas. Podese usar ainda os números de loteria sorteados nos últimos anos, ou uma tabela de números aleatórios, ou ainda programas de computador para selecionar aleatoriamente todos os componentes da amostra. Estratos são as subpopulações, por exemplo: para estudar a incidência de tendinite numa indústria é necessário dividir os estratos segundo a função exercida por cada funcionário. 30 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA A amostragem sistemática consiste em selecionar uma amostra que obedeça a intervalos regulares dentro de uma listagem de todos os elementos da população. A amostragem por conglomerados consiste na obtenção de uma amostra casual simples de conglomerados. Coleta de dados Para se coletar dados de uma amostra é preciso uma hipótese a ser testada, a qual está baseada em conhecimentos teóricos anteriores, podendo ser inédita ou substitutiva de uma teoria até então aceita. Os dados podem ser obtidos através de questionários, formulários ou entrevistas. Questionários são diferentes de formulários porque podem ser autoaplicados, enquanto os formulários precisam da presença do entrevistador. Antes de iniciar a pesquisa é importante familiarizarse com o assunto através de pesquisa bibliográfica, consulta a especialistas no assunto que podem sugerir novas abordagens. É interessante também realizar um estudo piloto, que é uma préaplicação do questionário para verificação e correção de eventuais falhas do mesmo. Perguntas fechadas, também conhecidas como estruturadas, devem ser consideradas, pois o entrevistado deve sempre conseguir optar por uma das opções de respostas. Na amostragem sistemática, se tivermos uma população de 800 indivíduos e desejarmos uma amostra com apenas 80 deles, poderemos agrupar os elementos de 10 em 10, sortearemos então um número de 1 a 10; digamos 4. Fará parte da amostra o quarto elemento de cada grupo de 10. Conglomerado é um conjunto de elementos amostrais que, por razões de ordem prática ou econômica, tem de ser considerado com uma única unidade. Exemplo: queremos estudara incidência de alcoolismo nas famílias de estudantes do ensino médio das escolas públicas de uma cidade, poderemos sortear dentre todas as classes de ensino médio um grupo de classes de alunos, uma vez que o alcoolismo da família não depende da idade do estudante. 31 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Questionário e formulário O questionário é autoadministrado, só atingindo, portanto, pacientes alfabetizados. Para aplicálo é importante informar o paciente sobre o estudo, utilizando um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) , para a concordância em participar do estudo por parte do paciente, de acordo com as normas éticas estabelecidas pela Resolução 196 96, do MS. A pesquisa bibliográfica é fundamental para a metodologia científica, a busca de artigos científicos para dar suporte a um estudo. É importante desenvolver novas idéias e fazer a pesquisa bibliográfica a partir de bancos de dados de artigos. Alguns exemplos mais comuns são: pubmed, bireme, scielo. TCLE é o documento que garante ao sujeito da pesquisa o respeito aos seus direitos. Dessa forma, o TCLE é documento obrigatório nos projetos, inclusive nos quais serão realizadas entrevistas, etc. Desde que devidamente justificada, podese solicitar dispensa de TCLE, cabendo a decisão ao Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) da instituição. Deve ser redigido de forma clara e conter todas as informações sobre a pesquisa e sobre seu responsável Veja a resolução 196, itens IV e V. Resolução 196/96 do MS, contendo as Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas envolvendo Seres Humanos. Os itens IV e V referentes ao TCLE têm, resumidamente: o respeito devido à dignidade humana exige que toda pesquisa se processe após consentimento livre e esclarecido dos sujeitos, indivíduos ou grupos que por si e/ou por seus representantes legais manifestem a sua anuência à participação na pesquisa. Os itens IV e V da Resolução 196/96 citam os detalhes para escrever um TCLE e a questão da explicação dos riscos e benefícios do estudo. Outras leis importantes na área de bioética são: Resolução CNS 240/97, que define representação de usuários nos CEPs e orienta a escolha; Resolução CNS 251/97, que contempla a norma complementar para a área temática especial de novos fármacos, vacinas e testes diagnósticos e delega aos CEPs à análise final dos projetos nessa área, que deixa de ser especial; Resolução CNS 292/99, que estabelece normas específicas para a aprovação de protocolos de pesquisa com cooperação estrangeira, mantendo o requisito de aprovação final pela CONEP, após aprovação do CEP; entre outras. 32 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Entrevista Os estudos epidemiológicos geralmente obtêm informação a partir de grupos de pessoas. A entrevista é ferramenta para conhecimento interpessoal, o encontro face a face. Pode ser conduzida a partir de questões abertas ou fechadas. No primeiro caso, as perguntas permitem que o informante coloque livremente o conteúdo de sua resposta. No segundo, ele deve se ater ao que foi descrito pelo entrevistador. A identificação e apresentação do entrevistador são importantes passos no estabelecimento da confiança do entrevistado, a questão das roupas e linguagem estarem adequadas ao nível do entrevistado, sempre deixar claro qual instituição participa e é responsável pelo desenvolvimento do estudo. Um estudopiloto é importante para evidenciar possíveis erros antes de partir para uma amostra maior de pacientes. Buscar registrar fielmente a entrevista, colocar ao entrevistado que os dados obtidos são confidenciais e não serão divulgados com seu nome em destaque, é o princípio do anonimato, da confidencialidade. É importante sempre refazer a questão quando o entrevistado não entender a mesma, sem ser agressivo ou irônico com o entrevistado. E, por fim, deixar uma boa impressão ao entrevistado é essencial para que o mesmo queira participar das demais entrevistas. Exercícios 1. A melhor forma de obter uma amostra é utilizar o procedimento aleatório, que consiste no fato de que todos os indivíduos da população têm igual probabilidade de serem selecionados. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta 2. A pesquisa bibliográfica é ferramenta útil no desenvolvimento de estudos científicos, sua fonte única são os livros que apresentam atualização constante e podem ser considerados principais fontes de informação. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta O termo entrevista advem dos radicais inter e videre, podemos traduzir como entre olhos, no meio dos olhares, verse mutuamente, que são situações observadas numa relação de entrevista pessoal. 33 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA 3. O termo de consentimento esclarecido (TCLE) é um documento garante ao sujeito de pesquisa o respeito aos seus direitos, mas, não há obrigatoriedade de informações sobre o estudo ao qual o paciente ou voluntário sadio participará. Podese dizer que a afirmação acima está: a) Correta b) Incorreta Respostas dos Exercícios 1. A melhor forma de obter uma amostra é utilizar o procedimento aleatório, que consiste no fato de que todos os indivíduos da população têm igual probabilidade de serem selecionados. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: A 2. A pesquisa bibliográfica é ferramenta útil no desenvolvimento de estudos científicos, sua fonte única são os livros que apresentam atualização constante e podem ser considerados principais fontes de informação. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B 3. O termo de consentimento esclarecido (TCLE) é um documento garante ao sujeito de pesquisa o respeito aos seus direitos, mas, não há obrigatoriedade de informações sobre o estudo ao qual o paciente ou voluntário sadio participará. Podese dizer que a afirmação acima está: RESPOSTA CORRETA: B 34 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA A farmacoepidemiologia é a ciência que estuda o uso e os efeitos benéficos e adversos dos medicamentos em grandes populações a partir do método epidemiológico. Detecta riscos associados ao uso generalizado de medicamentos e sua efetividade, emprega conceitos da farmacologia clínica e da epidemiologia e seu desenvolvimento está centrado no estudo da segurança dos fármacos na etapa de póscomercialização e no âmbito dos estudos de utilização de medicamentos (EUM). AULA 05 • FARMACOEPIDEMIOLOGIA: CONCEITOS E HISTÓRICO O termo farmacoepidemiologia se refere ao estudo dos efeitos e do uso de fármacos em grandes populações. Outros autores a definem como a ciência que estuda o impacto dos fármacos em populações humanas utilizando para isso o método epidemiológico ou a aplicação do conhecimento ao estudo dos efeitos (benéficos e adversos) e usos dos fármacos em populações humanas. Surgiu com a necessidade de avaliar os riscos associados ao emprego generalizado de medicamentos e a vigilância de sua eficácia em condições normais de uso efetividade e uma junção de farmacologia clínica e da epidemiologia. Seu desenvolvimento está centrado em uma parte ao estudo da segurança dos fármacos (reações adversas), sobretudo durante a etapa póscomercialização (farmacovigilância) e por outra parte no âmbito dos estudos de utilização de medicamentos (EUM). A organização mundial da saúde (OMS) definiu os EUM como aqueles que se ocupam da comercialização,distribuição, prescrição e uso dos medicamentos em uma sociedade, conseqüências médicas, sociais e econômicas resultantes. O grupo de especialistas conhecido como Drug Utilization Research Group (DURG) propõe uma definição menos geral: os trabalhos de investigação sobre os aspectos quantitativos e qualitativos dos determinantes do uso de medicamentos e de seus efeitos em pacientes específicos ou em uma população geral. A utilização dos medicamentos se considera um indicador sócio sanitário, sendo os EUM a Efetividade, avalia os resultados do fármaco em condições reais (em circunstâncias usuais). Quintal Realce Quintal Realce Quintal Realce 35 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA ferramenta que nos permite sua avaliação e posterior planejamento de estratégias de intervenção. O processo de avaliação de qualquer medicamento inclui três passos complementares: 1) A avaliação dos benefícios dos medicamentos, por exemplo, a avaliação quantitativa e qualitativa de sua eficácia. 2) O estudo do risco dos medicamentos, tanto em estudos controlados como em condições normais de cuidado. 3) A avaliação do impacto dos tratamentos na história natural das doenças na sociedade. Os primeiros EUM foram realizados pela indústria farmacêutica nos Estados Unidos para identificar campos potenciais de investigação e desenvolvimento, assim como efetuar um seguimento de sua posição no mercado farmacêutico. A falta de normativa em matéria de ensaios clínicos proporcionou a comercialização de grande número de medicamentos depois da segunda guerra mundial. Paralelamente se produziu um aumento da demanda de serviços sanitários, como conseqüência da implantação de sistemas de seguro social nos diferentes países, e aparecimento dos efeitos adversos graves como o caso da talidomida em 1962. Tudo isso proporcionou que as autoridades sanitárias se interessassem por esses tipos de estudos, sendo pioneiros os países do norte da Europa. DURG: Em um simpósio intitulado “O consumo de medicamentos”, em Oslo, 1969, foi estabelecido o Drug Utilization Research Group (DURG), cuja tarefa é desenvolver métodos internacionais aplicados aos estudos de utilização de medicamentos. Eficácia ou atividade intrínseca é a capacidade do fármaco fazer seu efeito. Está relacionada ao efeito esperado do fármaco na terapêutica. É estudada através dos ensaios clínicos, onde são observados resultados do tratamento medicamentoso em condições controladas (circunstâncias ideais). Estudos controlados são ensaios clínicos que apresentam a seguinte estrutura: um grupo de pacientes apresenta as características (ou desfechos) de interesse e um outro grupo de pacientes não apresenta as características de interesse, sendo então pareado em geral pela idade, gênero, outros. Os dois grupos são questionados ou examinados para avaliar a possível exposição. Quintal Realce 36 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Em 1969 formouse o grupo DURG, vinculado formalmente a OMS desde 1979, para a padronização da metodologia dos EUM. Suas conclusões foram publicadas em nome dos Estudos de Utilização de Medicamentos, e, em 1974 foi criado o Nordic Council on Medicines Working Group on Drug Statistics, com o objetivo de desenvolver uma padronização em matéria de medicamentos na região dos paises Nórdicos. Em 1982 foi criado o centro colaborador da OMS para a metodologia de utilização de Medicamentos (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), localizado em Oslo e relacionado ao Instituto Norueguês de Saúde Pública. Em 1996, com a necessidade de estabelecer um sistema como padrão internacional, revisar, atualizar e publicar, em âmbito internacional, foi vinculado diretamente a OMS em Genebra ao invés de ficar vinculado ao Departamento Regional da OMS para a Europa (em Copenhague). O Centro se encarrega da manutenção do sistema ATC/DDD e de estimular seu emprego colaborando com investigadores no campo da utilização de medicamentos. Sistema ATC/DDD foi estabelecido na mesma época do surgimento do DURG, em 1969, e consiste em um sistema de classificação para estudos de utilização de medicamentos. Pesquisadores noruegueses desenvolveram o sistema ATC (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), ou seja, Classificação Anatômico terapêutica). Também foi desenvolvida uma medida unitária chamada dosediária definida (DDD) para ser utilizada nos EUM. Em 1996, a OMS reconheceu a necessidade de desenvolver o sistema ATC/DDD como um padrão internacional para os EUM. Na ATC: Fármacos são classificados em 5 grupos: 1) grupo anatômico; 2) grupo terapêutico; 3) grupo farmacológico; 4) grupo químico; 5) grupo com o nome da substância química ou princípio ativo. Exemplo: com a metformina (hipoglicemiante oral): A = trato alimentar e metabolismo (anatômico); A10 : drogas utilizadas para diabetes (terapêutico); A10B : droga oral para redução da glicemia(farmacológico); A10BA: Biguanida (grupo químico); A10BA02: Metformina(substância química, princípio ativo). A DDD é a dose média diária de manutenção de um medicamento utilizada para sua indicação principal em adultos. Mais detalhes sobre a DDD: cada fármaco possui uma DDD única dependendo da via de administração; a DDD se baseia no uso em adultos com peso médio de 70 kg; sendo a administração profilática a principal indicação do fármaco, a DDD será correspondente a profilática; algumas preparações não têm DDD listada; em preparações com mais de um fármaco a DDD será em relação ao componente mais importante na ação terapêutica; preparações associadas ou aquelas que a DDD não pode ser expressa pela unidade do principio ativo é atribuído o uso de uma Unidade de Dose (UD) de acordo com a forma farmacêutica; a DDD não é uma dose recomendada, mas uma unidade de medida. Quintal Realce Quintal Realce 37 FARMACOVIGILÂNCIA E FARMACOEPIDEMIOLOGIA Farmacoepidemiologia no Brasil Quando Lacaz e colaboradores publicaram o livro "Doenças Latrogênicas" , no início da década de 70, com o intuito de alertar os profissionais de saúde quanto ao risco relacionado ao uso dos medicamentos, podemos considerar o início das discussões relativas ao assunto farmacoepidemiologia. O mesmo grupo promoveu cursos de extensão em farmacoterapia com enfoque para o uso racional de medicamentos. A Organização PanAmericana da Saúde (OPAS) promoveu um programa de formação de farmacêuticos clínicos no Hospital Aguirre, no Chile, em Santiago, com influências do programa de vigilância hospitalar adotado pelo Boston Collaborative Drug Surveillance. Lacaz: Carlos da Silva Lacaz, nascido em Guaratinguetá, 19 de setembro de 1915, faleceu em São Paulo no 23 de abril de 2002, foi médico, cientista e professor. Formado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foi diretor desta instituição e destacouse no estudo da medicina tropical. Latrogenia: termo que deriva do grego iatros (médico, curandeiro) e genia (origem, causa), pelo que pode aplicarse tanto a efeitos benéficos quanto maléficos. Para a farmacologia, ciência que estuda os efeitos dos fármacos, o termo iatrogenia referese a doenças ou alterações patológicas causadas por efeitos adversos dos medicamentos. Existem várias causas para a iatrogenia, a saber: erro médico; negligência, imprudência e imperícia dos profissionais
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