Farmacia_Metabolismo de lipídeos I_2013.2 (1)

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Prof. Dr. Thiago Henrique Napoleão
Departamento de Bioquímica – UFPE
E-mail: thiagohn86@yahoo.com.br
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LIPÍDEOS COMO FONTE DE ENERGIA
O aumento da oxidação de ácidos graxos é característico do estado de inanição e do diabetes mellitus, levando à produção dos corpos cetônicos pelo fígado.
Os triacilgliceróis fornecem mais da metade da energia necessária para alguns órgãos: fígado, coração e músculo esquelético em repouso.
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DIGESTÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA
Digestão dos lipídeos:
No estômago: lipase lingual e lipase gástrica (lipases ácidas, as quais são ativas principalmente em neonatos).
No intestino: Emulsificação pelos sais biliares.
No intestino: ação de enzimas pancreáticas → lipase pancreática (esterase), colesterol-esterase e fosfolipase A2 .
O controle da secreção das enzimas pancreáticas é feito através do hormônio colescitocinina (CCK)
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AÇÃO DOS SAIS BILIARES
Sais biliares
Colesterol, lisofosfolipídeos e vitaminas lipossolúveis também são empacotados em micelas com o auxílio dos ácidos biliares.
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ABSORÇÃO DOS LIPÍDEOS DA DIETA
Os sais biliares deixados no lúmen intestinal são reabsorvidos e reciclados (95%)
Ácidos graxos com até 12 carbonos não são empacotados em micelas e sim diretamente absorvidos.
Os demais ácidos graxos são convertidos em triacilgliceróis dentro da célula intestinal.
Ácidos graxos com até 12C são jogados na corrente sanguínea via veia porta.
Os triacilgliceróis, colesterol e vitaminas são empacotados com fosfolipídeos e proteínas, formando os QUILOMÍCRONS
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QUILOMÍCRON
Os quilomícrons são lipoproteínas e são liberados na corrente linfática.
Eles passam para o sangue através do ducto torácico, começando a entrar na corrente sanguínea de 1 a 2 horas após a refeição.
A principal apolipoproteína associada é a B-48, mas também estão presentes a C-III e a C-II.
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DESTINO DOS QUILOMÍCRONS
Os remanescentes de quilomícrons seguem até o fígado e são degradados.
A lipoproteína lipase é uma enzima ligada aos proteoglicanos nas membranas basais das células endoteliais que revestem as paredes dos capilares.
É produzida por células adiposas, musculares (particularmente no músculo cardíaco) e da glândula mamária durante lactação.
A lipoproteína lipase do tecido adiposo tem uma Km maior que a do tecido muscular.
A insulina estimula a síntese e secreção de lipoproteína lipase pelos adipócitos.
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COMPOSTOS QUE INTERFEREM NO PROCESSO DE DIGESTÃO DE LIPÍDEOS
OLESTRA
Gordura não-calórica
ORLISTATE (Tetraidrolipstatina)
Esse fármaco é um inibidor de lipase, formando uma ligação covalente com um resíduo de serina no sítio ativo.
ATENÇÃO: a quantidade excessiva de gordura não digerida leva à formação de gases e distensão gastrointestinal.
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MOBILIZAÇÃO DOS TRIACILGLICERÓIS ARMAZENADOS
Glucagon
Epinefrina
T4
Hormônio do crescimento
Hormônio Adrenocorticotrópico
Vasopressina
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DESTINO DO GLICEROL
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OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
As enzimas responsáveis pela oxidação dos ácidos graxos encontram-se na matriz mitocondrial.
Os ácidos graxos com 12 átomos de carbono ou menos penetram na mitocôndria sem o auxílio de transportadores de membrana.
Aqueles que possuem 14 ou mais carbonos (a maioria dos ácidos graxos livres provenientes da alimentação) não podem atravessar diretamente a membrana mitocondrial. Eles são transportados através do circuito da carnitina.
Antes disso, os ácidos graxos são ativados.
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ATIVAÇÃO: CONVERSÃO DE UM ÁCIDO GRAXO EM ACIL GRAXO-CoA
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ENTRADA DO ÁCIDO GRAXO NA MITOCÔNDRIA VIA CIRCUITO DA CARNITINA
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OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
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BETA-OXIDAÇÃO
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OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
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OXIDAÇÃO DE UM ÁCIDO GRAXO MONOINSATURADO
Requer a ação de uma enzima adicional (uma isomerase).
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OXIDAÇÃO DE UM ÁCIDO GRAXO POLIINSATURADO
Requer a ação de uma outra enzima adicional (uma redutase).
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OXIDAÇÃO DE UM ÁCIDO GRAXO DE NÚMERO ÍMPAR DE CARBONOS
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DISFUNÇÕES ENVOLVENDO A OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
Deficiência de carnitina: 
neonatos lactentes prematuros (em decorrência da biossíntese inadequada ou perda renal).
Perda durante hemodiálise (necessidade dietética de carnitina).
Deficiência ou inibição dos transportadores acil-carnitina:
As sulfoniluréias (como a glibenclamida) reduzem a oxidação dos ácidos graxos (e, portanto, a hiperglicemia) pela inibição do transportador acil-carnitina CPT-1.
Defeitos genéticos das enzimas da β-oxidação
 Levam à hipoglicemia não cetótica, ao coma e ao fígado gorduroso.
Acidúria dicarboxílica
Excreção de ácidos C6-C10-dicarboxílicos causada pela ausência de acil-Coa desidrogenases para cadeias médias.
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CORPOS CETÔNICOS
Em condições metabólicas associadas a uma alta taxa de oxidação de ácidos graxos, o fígado desvia o acetil-CoA para produção de considerável quantidade de acetoacetato e β-hidroxibutirato. O acetoacetato sofre contínua e espontânea descarboxilação para dar origem à acetona.
O fígado parece ser o único órgão a adicionar ao sangue quantidades significativas de corpos cetônicos.
Os tecidos extra-hepáticos utilizam os corpos cetônicos como substratos respiratórios.
A acetona é de difícil oxidação in vivo, sendo em grande parte volatilizada pelos pulmões.
O cérebro geralmente utiliza apenas glicose como combustível, mas em condições de fome crônica, pode adaptar-se a utilizar corpos cetônicos.
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CORPOS CETÔNICOS
Durante o jejum, a gliconeogênese retira a maior parte dos intermediários do ciclo do ácido cítrico, divergindo o acetil-CoA para a produção de corpos cetônicos.
A produção dos corpos cetônicos pelo fígado e sua exportação permitem a oxidação continuada de ácidos graxos no fígado, mesmo quando acetil-CoA não está sendo oxidada no ciclo do ácido cítrico.
Ácidos graxos não podem ser convertidos em glicose em animais, com exceção de ácidos graxos de cadeia ímpar ou ramificada, os quais liberam propionil-CoA, um precursor do succinil CoA
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CORPOS CETÔNICOS
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CORPOS CETÔNICOS
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CORPOS CETÔNICOS
Cetonemia = ↑ [corpos cetônicos] no sangue
Cetonúria = ↑ [corpos cetônicos] na urina
Cetose
Inanição
Cetoacidose = contínua produção dos acetoacetato e β-hidroxibutirato
A diminuição do pH do sangue causa vômitos e dores abdominais e, em grau extremo, a cetoacidose causa queda da pressão arterial e pode levar ao coma. 
A cetoacidose causa confusão, letargia, estupor, diminuição acentuada no nível de consciência). É sempre acompanhada por desidratação.
Ao exame físico geralmente há evidências clínicas de desidratação, como boca seca e turgor da pele diminuído. Se a desidratação é profunda o suficiente para causar uma diminuição no volume de sangue circulante, taquicardia (freqüência cardíaca rápida) e pressão arterial baixa podem ser observadas.
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