Leptina e Grelina - O papel na patogenese da obesidade

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LEPTINA E GRELINA: O PAPEL NA PATOGÊNESE DA OBESIDADE. 
Amanda Bellodi Gerbasi¹ 
Pammela Lavrini¹ 
Ângela de Campos Trentin² 
RESUMO: 
A incidência mundial de obesidade dobrou nos últimos trinta anos e o aumento da 
prevalência do sobrepeso e da obesidade atribui-se, principalmente, às mudanças nos 
estilos de vida que incidem sobre a susceptibilidade ou predisposição genética para 
ser obeso. O objetivo deste trabalho é relacionar o papel da leptina e da grelina no 
controle do peso corporal; identificar o mecanismo de ação das mesmas e verificar as 
limitações existentes no tratamento da obesidade e abordar as perspectivas futuras do 
tratamento. Os métodos utilizados foram à revisão na literatura, utilizando, como 
instrumento de pesquisa, artigos, publicações científicas nacionais e internacionais, e 
as bases de dados Medline, Scielo, PubMed no que concerne à temática da relação 
entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A leptina é um peptídeo que 
desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no gasto 
energético, gerando maior gasto energético e menor ingestão alimentar. Além dos 
avanços no estudo da célula adiposa, um hormôrnio relacionado ao metabolismo foi 
descoberto, a grelina. A grelina é um peptídeo produzido nas células do estômago, e 
está diretamente envolvida no controle do balanço energético a curto prazo. Portanto, 
As recentes investigações envolvendo a leptina e a grelina, abrem novos campos de 
pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas áreas de nutrição e 
metabolismo. O aprofundamento dos conhecimentos sobre esses hormônios torna-se 
de grande relevância na manutenção e preservação da qualidade de vida da 
população, podendo proporcionar novas abordagens terapêuticas no tratamento da 
obesidade. 
Termos indexação: leptina, grelina, obesidade, metabolismo. 
 
 
 
 
 
 
 
¹Alunas da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, 
SP, Brasil. 
²Docente Orientador da Faculdade de Nutrição da Pontifícia Universidade Católica de 
Campinas, SP, Brasil. 
 2 
ABSTRACT: 
The worldwide incidence of obesity has doubled in the last thirty years, and the 
increasing prevalence of overweight and obesity is attributed to changes in lifestyles 
that affect the susceptibility or genetic predisposition to obesity. The objective in this 
work is to correlate the function of leptin and ghrelin in body weight control. Identify the 
mechanism of these hormones. Verifying the existing limitations in the obesity 
treatment and approach the future prospects of that. The methods used were literature 
review as a research tool, papers, national and international scientific journals and 
Medline, Scielo, PubMed databases regarding the topic of the relationship between the 
hormone leptin, ghrelin and obesity. Leptin is a peptide that plays an important role in 
controlling food intake and energy expenditure, generating higher energy expenditure 
and reduced food intake. In addition to advances in the study of adipose cell, a 
hormone related to metabolism has been recently discovered, the ghrelin. Ghrelin is a 
peptide produced in the stomach and is directly involved in the control of energy 
balance in the short term. Therefore, the recent investigations involving leptin and 
ghrelin, offer new research fields for controlling of obesity, especially in areas nutrition 
and metabolism areas. Hence, improving knowledge of these hormones becomes very 
important in maintaining and preserving the life's quality, and may provide new 
therapeutic approaches for obesity treatment. 
Indexing terms: Leptin; ghrelin; obesity; metabolism. 
 
INTRODUÇÃO 
De acordo com a Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF) 2008-2009 
sobre Antropometria - Estado Nutricional de Crianças, Adolescentes e Adultos no 
Brasil a população brasileira está ficando mais gorda e em velocidade acelerada. O 
excesso de peso já atinge metade da população adulta; uma em cada três crianças 
com faixa etária de 5 a 9 anos de idade e um quinto dos adolescentes do país 
(INSTITUTO BRASILEIRO DE GEOGRAFIA E ESTATÍSTICA, 2010). Assim, a 
obesidade é considerada um importante problema de saúde pública nos países 
desenvolvidos e em desenvolvimento, e para a OMS, uma epidemia global 
(BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003). 
A obesidade pode ser definida como o acúmulo excessivo de gordura 
corporal, fator que traz prejuízos à saúde, destacando-se as dificuldades respiratórias, 
problemas dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, além de favorecer o 
 3 
desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenças cardiovasculares 
e alguns tipos de câncer (PINHEIRO; FREITAS; CORSO, 2004). 
Não é fácil identificar a etiologia da obesidade, uma vez que a mesma é 
resultado de uma complexa interação entre fatores comportamentais, culturais, 
genéticos, fisiológicos e psicológicos, ou seja, é caracterizada como uma doença 
multifatorial. Dessa forma, pode, ser classificada em dois contextos, um por fatores 
genéticos ou endócrinos e metabólicos, ou então, por influência de fatores externos, 
sejam eles de origem dietética, comportamental ou ambiental. Acredita-se que os 
fatores externos são mais relevantes na incidência de obesidade do que os fatores 
genéticos (NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003). 
Entre os tratamentos para a obesidade, o clínico é fundamental, uma vez 
que tem como objetivo mudar o estilo de vida do indivíduo obeso, melhorar os seus 
hábitos alimentares e estimular a prática de atividade física. Não existem evidências 
que indiquem qual a composição mais adequada da dieta, no âmbito de promover uma 
maior perda de peso; porém, uma alimentação equilibrada promove mais saúde e 
bem-estar do que dietas altamente restritivas em algum tipo de nutriente, apesar de 
serem igualmente eficaz em promover perda de peso (DAMASO, 2003). 
Apesar de ser uma das doenças metabólicas mais antigas da humanidade, 
as opções farmacológicas para o tratamento da obesidade são limitadas e apresentam 
diversos efeitos colaterais. As descobertas relativamente recentes dos hormônios 
leptina e grelina têm estimulado a investigação e a descoberta de vários novos 
hormônios e outras substâncias relacionadas com a saciedade, obesidade e gasto 
energético (FLIER, 2007). 
Entender o mecanismo de ação do controle endócrino do balanço 
energético, seja através da regulação do apetite e saciedade ou mediante a regulação 
do gasto energético, pela maior ou menor propensão para a atividade física ou pela 
regulação do metabolismo basal, contribui para os avanços nos estudos relacionados 
à patogênese da obesidade e conseqüentemente no desenvolvimento de novos 
tratamentos e prevenções mais eficazes, perante o aumento epidêmico da obesidade 
e das conseqüências a ela associadas (NOBREGA, 1998). 
Nestes diversos mecanismos, complexos e ainda em fase inicial de estudo, 
a leptina e a grelina ocupam papéis centrais. 
 4 
O interesse pelo tema surgiu devido à leptina e a grelina serem um 
hormônio, cujo papel é importante na regulação da ingestão alimentar, no consumo 
energético e no peso corporal. Considerando o fato de que a leptina é um marcador da 
adiposidade corporal, destacando-se como sinalizadora e moduladora do estado 
nutricional no indivíduo obeso e que a grelina diminui a oxidação das gorduras e 
aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade, questionou-se qual a relação do 
hormônio leptina e da grelina no controle do peso corporal, sendo este o principal 
objetivo deste trabalho. Procurou-se também identificar o mecanismo de ação da 
leptina e da grelina, as limitações existentes no tratamento da obesidade e as 
perspectivas futuras dotratamento. 
 
OBJETIVOS 
Geral 
Relacionar o papel da leptina e da grelina no controle do peso corporal. 
Específico 
Identificar o mecanismo de ação da leptina e grelina; 
Verificar as limitações existentes no tratamento da obesidade e; 
Abordar as perspectivas futuras do tratamento. 
MÉTODOS 
Foi realizada uma revisão da literatura, utilizando, como instrumento de 
pesquisa, artigos, livros e publicações científicas nacionais e internacionais, no que 
concerne à temática da relação entre os hormônios leptina, grelina e a obesidade. A 
pesquisa foi realizada nas bases de dados Medline, Scielo, PubMed com os termos de 
indexação leptina, grelina, obesidade e metabolismo. 
REVISÃO DA LITERATURA 
Capítulo I. Regulação hormonal do comportamento alimentar. 
 Regulação hormonal e hipotalâmica da gordura corporal e da 
ingestão de alimentos. 
 5 
Segundo Constanzo (2004), uma breve interrupção do suprimento de 
glicose ao cérebro de uma pessoa pode levar à perda da consciência, lesões cerebrais 
sérias, e até mesmo à morte da mesma. Dessa maneira, complexos mecanismos 
regulatórios evoluíram para armazenar energia no corpo, de forma que ela esteja 
disponível quando necessária. 
Imediatamente após o consumo de uma refeição as reservas energéticas 
corporais são repostas e armazenadas na forma de glicogênio e triglicérides; as 
reservas de triglicérides são encontradas no tecido adiposo, gordura, e têm uma 
capacidade virtualmente ilimitada. 
Durante a condição de jejum entre as refeições, estas moléculas são 
quebradas para fornecer ao corpo um suprimento contínuo de combustível para o 
metabolismo celular. Um ajuste fino do balanço energético deve ocorrer para que as 
reservas sejam repostas na medida em que são gastas, uma vez que se a ingestão e 
o armazenamento de energia exceder a utilização, a quantidade de gordura corporal, 
aumenta, resultando em sobrepeso e eventualmente em obesidade. Porém, se a 
ingestão de energia consiste em não alcançar as demandas corporais, ocorre perda 
do tecido adiposo e conseqüentemente perda de peso (BERNE, 2004; CONSTANZO, 
2004). 
Múltiplos mecanismos regulatórios agem a curto prazo ou a longo prazo 
para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilíbrio. 
De acordo com os estudos realizados por Hetherington & Ranson (1940), 
de que pequenas lesões nos dois lados do hipotálamo do rato podem levar o enorme 
efeito sobre o comportamento alimentar, e conseqüentemente, sobre a adiposidade. 
As lesões bilaterais do hipotálamo lateral causam anorexia, ou seja, o apetite por 
alimento é diminuído drasticamente. Por outro lado, lesões bilaterais do hipotálamo 
ventromedial causam um aumento na ingestão de alimento, tornando-se o animal 
obeso. 
O acoplamento entre gordura e comportamento alimentar sugere a 
possibilidade de uma comunicação entre o tecido adiposo e o cérebro. A ingestão de 
alimentos é estimulada quando neurônios no hipotálamo detectam uma queda nas 
concentrações plasmáticas de uma substância liberada pelos adipócitos conhecida 
como hormônio leptina que aumenta com os estoques de gordura e age no cérebro 
para inibir a ingestão de alimentos e as reservas no tecido adiposo (LEHNINGER, 
2002; BERNE, 2004). 
 6 
Substâncias envolvidas no controle do apetite, ingestão alimentar e 
saciedade. 
 
 
 
 
 
 
 
Controle do comportamento alimentar e do peso corporal. 
O controle da ingestão alimentar e do peso corporal é divido em dois 
sistemas: controle da ingestão alimentar em curto prazo, que determina o início e o 
término de uma refeição e controle do peso corporal em longo prazo, responsável 
pelo estoque de gordura corporal. A figura 1 demonstra estes dois sistemas de 
controle. 
Assim como a insulina, o hormônio leptina informa a adequação das 
reservas energéticas ao hipotálamo, os quais são importantes para o controle do peso 
corporal de longo prazo. Em relação ao controle da ingestão alimentar de curto prazo, 
além da CCK e do PYY, uma nova substância pertencente a este sistema tem sido 
estudada: a grelina, um estimulador do apetite (MARX, 2005). 
Logo após uma refeição, a distensão do estômago e a digestão dos 
alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberação de 
CCK e PYY. Estas informações chegam ao núcleo do trato solitário no tronco cerebral 
Tabela 1. Mecanismos hipotalâmicos do apetite (SCHWARTZ, 2000). 
 7 
e ao hipotálamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anabólica e determinando o fim da 
refeição (sistema de curto prazo). 
Por sua vez, o aumento dos níveis de leptina, que ocorre com o aumento 
da gordura corporal e nas situações de balanço energético positivo, estimula o POMC 
e o CART por via catabólica e conseqüentemente inibe os neurônios NPY/AGRP por 
via anabólica no hipotálamo. O α-MSH, derivado da POMC, age sobre o MC4R, 
levando à redução da ingestão alimentar (RODRIGUES, 1999; SCHWARTZ, 2000; 
MARX, 2005. 
 
Figura 1. Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e ingestão alimentar 
(MARX, 2005). 
Aproximadamente duas horas antes de uma refeição, ocorre o aumento 
dos níveis da grelina, que funciona como um "iniciador de refeição". Os níveis de 
grelina também se elevam nas situações de balanço energético negativo, fazendo 
parte dos sistemas de curto e longo prazo de regulação do peso corporal. Este 
hormônio estimula os neurônios NPY/AGRP. Desta forma, a AGRP bloqueia a 
sinalização do MC4R através do sistema da melanocortina, promovendo o aumento 
da ingestão alimentar, adiposidade e consequentemente aumento do peso corporal. 
 Com propriedades anabólicas, outros neurônios secundários no SNC são 
ativados e levando ao aumento da ingestão alimentar a longo prazo. O hipotálamo e o 
núcleo do trato solitário no tronco cerebral se interconectam sendo responsáveis pelo 
 8 
controle da ingestão alimentar e do peso corporal (RODRIGUES, 1999; SCHWARTS, 
2000; MARX, 2005). 
As características principais das mutações descritas na espécie humana 
dos genes envolvidos no controle neuroendócrino do peso corporal estão resumidas 
na tabela 1. 
Tabela 2. Síndromes monogênicas de obesidade em humanos (FAROOQI, 
1998). 
 
 
Capítulo II. LEPTINA 
Características 
Em 1940 Kennedy propôs a existência de um mecanismo de regulação da 
gordura corporal por meio de um sinal produzido pelos adipócitos (SIMÓN & DEL 
BARRO, 2002). 
A leptina (do grego leptos = magro) é um hormônio peptídico formado por 
167 aminoácidos, transcritos a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em 
camundongos. Sua estrutura é semelhante às da citocinas, do tipo interleucina-2 (IL-
2), sendo produzida, no tecido adiposo branco, principalmente (ROMERO & 
ZANESCO, 2006). 
 9 
Quando a leptina é injetada em camundongo ob-/ob que apresenta 
deficiência genética de leptina, o mesmo reduz o consumo de alimentos e aumenta o 
gasto energético. Porém, quando a leptina é injetado em camundongo db-/db-, que 
apresenta deficiência do receptor de leptina, não ocorre nenhuma perda de peso 
corporal ou diminuição do consumo energético. Seu pico de liberação ocorre durante 
a noite e às primeiras horas da manhã, com meia-vida plasmática de 30 minutos 
(CISTERNAS, 2002; LOPES et al., 2004; PARACCHINI, 2005). 
Apesar da leptina ser considerado um potente anorexígeno, que controla a 
ingestão alimentar e gasto energético, esse hormônio não pode ser considerado um 
regulador de curto prazo, pois, não promove alteração do total ingerido no decorrer de 
uma refeição. Sua resposta ao consumo de alimento tem seu pico somente algumas 
horas (4-7 horas) após o término da refeição (NIEUWENHUYS et al., 2008).Segundo Simón & Del Barro (2002), apesar dos resultados encontrados 
nos estudos realizados com animais em relação às perspectivas para o tratamento da 
obesidade, em humanos a concentração plasmática de leptina está relacionada 
apenas parcialmente ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo, uma 
vez que seus níveis plasmáticos são diferentes em indivíduos que possuem o mesmo 
índice de massa corporal (IMC). 
As concentrações de leptina são diferentes entre os sexos, nas mulheres 
são superiores a partir da puberdade e permanente após a maturação sexual. As 
explicações para este fato é a porcentagem de gordura corporal nas mulheres maiores 
e a ação inibitória do hormônio testosterona na secreção da leptina no sexo masculino. 
Em algumas patologias, como diabetes mellitus tipo 2, os níveis plasmáticos de leptina 
se apresentam elevados (BRANDS, 2000). 
O aumento da concentração de leptina ocorre também nas gestantes 
durante o trabalho de parto, chegando, inclusive, a se duplicar e uma redução deste 
hormônio após o parto, concomitante a um processo de dessensibilização dos 
receptores hipotalâmicos, o que se relaciona com a dificuldade para perda de peso no 
pós-parto (MOCKUS, 2001; NETO & PAREJA, 2006; GEORGE, 2008). 
Segundo Pisabarro et. al., (1999), a leptina é sintetizada no estômago, 
placenta, glândula mamária e músculo-esquelético. Um aspecto importante com 
relação à leptina é que sua produção é diferente entre os adipócitos. Sabe-se que o 
tecido adiposo subcutâneo tem maior produção e secreção de leptina, o que pode ser 
comprovado pelas determinações de leptina nos adipócitos de diferentes depósitos in 
 10 
vitro e in vivo, enquanto a gordura intra-abdominal apresentou melhor associação com 
a presença de menor sensibilidade insulínica. Quanto à ingestão alimentar 
concentrações menores de leptina é obtido após horas de restrição alimentar ou jejum 
de 12 horas, enquanto uma hora após a ingestão alimentar as concentrações de 
leptina está aumentado. 
Mecanismos de ação da leptina. 
A propriedade inibidora do apetite deve-se ao mecanismo de sinalização da 
leptina no hipotálamo: os neurônios do núcleo arqueado, que é uma região do 
hipotálamo, apresentam receptores de leptina. A ligação da leptina ao seu receptor 
estimula a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como: POMC, a-MSH, CRH e 
CART que diminuem a ingestão de alimentos porque provocam a sensação de 
saciedade. Os neuropeptídeos anorexigênicos, por sua vez, inibem a síntese de NPY 
pelos neurônios neuropeptidérgicos do núcleo arqueado, que estimula a ingestão de 
alimentos (neuropeptídeo orexigênico) e inibe a termogênese (NIEUWENHUYS et al., 
2008). 
Além disso, uma queda nas concentrações de leptina aumenta a produção 
de NPY no núcleo arqueado e MCH e orexina na área hipotalâmica lateral. Tais 
peptídeos orexigênicos atuam no encéfalo estimulando o comportamento alimentar e 
diminuindo o metabolismo. O sistema MCH está em uma posição estratégica para 
informar o córtex sobre as concentrações circulantes de leptina contribuindo 
significativamente na motivação da busca por comida ou “ataque à geladeira”. Por 
outro lado, a propriedade de aumentar o gasto de energia, deve-se ao fato da leptina 
estimular as ações da norepinefrina e a lipólise no tecido adiposo, levando à 
termogênese. Por estimulação do sistema nervoso simpático, a leptina causa aumento 
na liberação de norepinefrina que formam canais que permitem a entrada de prótons 
na matriz mitocondrial sem passar através do complexo ATP síntase, permitindo a 
oxidação contínua de ácidos graxos sem síntese de ATP, com dissipação de energia 
na forma de calor. Isto leva a um aumento no gasto de energia no tecido adiposo, com 
estímulo da lipólise (NIEUWENHUYS et al., 2008). 
 
 11 
 
Figura 2. Mecanismos de ação da leptina (MARX, 2003). A leptina é produzida pelo 
tecido adiposo (proporcionalmente ao número e ao volume dos adipócitos) e em 
resposta a estímulos positivos tais como insulina e glicocorticóides ou após uma 
refeição. Agentes que aumentam AMPc intracelular e jejum diminui a produção de 
leptina. Um aumento nas concentrações plasmáticas de leptina sinaliza no hipotálamo 
um aumento de síntese dos neuropeptídeos anorexigênicos (POMC, a-MSH, CART e 
CRH) que por sua vez diminuem a síntese de NPY, levando a uma diminuição do 
apetite, um aumento do gasto de energia e redução do peso corporal. 
 
Leptina e Obesidade. 
Foi descoberta em 1950 a mutação do gene da leptina, em ratos ob/ob 
obesos, que demonstraram um disparate na mutação do códon 105 do rato original, 
resultando na ausência na produção de leptina. Esta mutação causa obesidade, 
extrema resistência à insulina, alimentação excessiva, infertilidade, diminuição da 
função das gônadas, hipercortisolismo e uma massa óssea duas a três vezes maiores 
que o animal selvagem. A condição normal é restabelecida com a administração de 
leptina. Em todos os mamíferos é preservada a estrutura do gene da leptina, ou seja, a 
leptina humana e a leptina de ratos compartilham 84% da seqüência idêntica. O gene 
ob é expresso somente no tecido adiposo, principalmente o branco, mas também no 
tecido adiposo marrom, em proporção ao tamanho e número dos adipócitos. A 
produção do recentemente clonado gene ob provoca uma acentuada redução do peso 
 12 
corporal, da porcentagem de gordura corporal e a quantidade ingerida, seguida do 
aumento na energia consumida e reduzindo a concentração sérica de glicose e 
insulina em ratos obesos (CEDDIA et al., 1998; BORBA; KULAK; CASTRO, 2003; 
PARACCHINI; PEDOTTI; TAIOLI, 2005). 
A deficiência de leptina e defeitos no receptor da leptina, em humanos, são 
muito raros. A leptina sérica, em média, é usualmente elevada, na obesidade e é 
positivamente relacionada ao índice de massa corporal, porcentagem de gordura 
corporal e à massa gorda. Porém, vários laboratórios têm notado um aumento dos 
valores da leptina sérica em alguns níveis de gordura corporal. Alguns sujeitos obesos 
estão expostos, particularmente, a níveis superiores ou inferiores de leptina que estão 
de acordo com sua massa de gordura, sugerindo que outro mecanismo, e não a 
massa gorda, por si, regula a leptina sérica. Este ponto parte para a possibilidade que 
uma diferenciação na regulação da secreção da leptina, contribuindo para manter o 
peso corporal elevado em alguns sujeitos obesos (FRIED et al., 2000). 
Estima-se que a presença de altos níveis de leptina, no plasma, seriam 
indicativos de uma resistência a este hormônio, seja pela alteração da sua síntese 
e/ou secreção, por alterações no transporte cerebral, ou por anomalias nos receptores 
e ou posterior sinalização; é também sugerido que as taxas deste hormônio no líquor 
estariam deprimidas. Os mecanismos pelos quais o aumento de tecido adiposo é 
traduzido em aumento da concentração sérica de leptina, envolvem tanto o número de 
células adiposas quanto a indução do RNAm ob. 
Segundo Cisternas (2002); Romero & Zanesco (2006), indivíduos obesos 
apresentam um número maior de células adiposas, logo uma maior quantidade de 
RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em indivíduos eutróficos. Todavia, o 
tamanho do tecido adiposo não depende somente da concentração sérica de leptina, 
uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca uma diminuição de 
aproximadamente 53% de leptina plasmática, sugerindo além da adiposidade tecidual, 
outros fatores, estão envolvidos na regulação de sua produção. 
Os estudos envolvendo os níveis de leptina sérica, em relação às várias 
medidas de adipócitos, demonstraram que a obesidade não é caracterizada pela 
deficiência de leptina, mas pela hiperleptinemia, encontradaem pacientes obesos. A 
incapacidade da elevação dos níveis de leptina para alterar o estado de obesidade 
destas pessoas, pode ser relacionada com a resistência à leptina, uma incapacidade 
da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para alcançar as regiões hipotalâmicas 
 13 
que regulam o apetite, ou pode simplesmente refletir a quantidade de tecido adiposo 
nessas pessoas. Indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de 
leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros 
(PARACCHINI & PEDOTTI, 2005; ROMERO & ZANESCO, 2006). 
Segundo Flier (2004); Romero & Zanesco (2006), a hiperleptinemia, 
encontrada em pessoas obesas, é atribuída a alterações no receptor de leptina ou a 
uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica, 
denominado resistência à leptina. Existem dois mecanismos identificados. O primeiro 
pode envolver um defeito no transporte da leptina, através da barreira 
hematoencefálica, para sítios de ação dentro do SNC, visando regular o balanço 
energético. A existência de um transporte defeituoso é ressaltada pela potencial 
administração da leptina no cérebro em ratos, com dieta induzida para obesidade. 
A resistência à insulina pode permitir um balanço dos estoques energéticos 
negativos, culminando na obesidade. Outra hipótese é compatível com estudos em 
humanos demonstrando que, diferente dos ratos ob/ob, a obesidade não é um 
problema pela ausência de leptina, já que elevados níveis de leptina são encontrados 
em indivíduos obesos. Portanto, a obesidade pode ocorrer devido à interrupção no 
sinal da leptina nos seus sítios alvos, localizados central ou perifericamente (CEDDIA 
et al., 1998; MARX et. al., 2003). 
Na obesidade humana, estudos da relação liquórica/leptina sérica, sugerem 
que a resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC. 
Outra hipótese é que a mesma poderia ocorrer devido um defeito no pós-receptor, 
levando à falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos, que são os reguladores 
do peso corporal. Postula-se que um acúmulo excessivo de leptina, a curto prazo, 
poderia levar a uma diminuição dos receptores centrais e a um reajuste do seu efeito 
inibitório sobre o apetite. Desta maneira, uma concentração supranormal de leptina 
seria necessária para o mesmo efeito inibitório sobre o apetite. Outra possibilidade é 
uma insuficiência do sistema de transporte da leptina para dentro do cérebro, pois 
pacientes obeso têm uma diminuição das concentrações liquóricas de leptina, quando 
comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio (NEGRÃO & LICINIO, 2000; 
RODRIGUES; SUPLICY; RADOMINSKI, 2003). 
Steinberg et al. (2002) foram os primeiros a fornecer evidências de que a 
leptina aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético de indivíduos 
magros, o que já não ocorre em obesos, apontando para o desenvolvimento de 
 14 
resistência à leptina no músculo esquelético de obesos. Na obesidade, o aumento dos 
níveis de leptina pode ocorrer devido à hiperinsulinemia crônica. Mais importante do 
que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este hormônio é 
responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está 
passando fome. Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome, 
apesar da obesidade. Deficiência da leptina leva à fome, supressão da energia 
consumida e inibe os componentes da reprodução, sendo que todos estes eventos 
ocorrem para adaptar-se à falta de alimento (FLIER, 2004). 
Têm sido verificados níveis aumentados de leptina, em crianças obesas. 
Alguns estudos avaliaram a relação da leptina com a sensibilidade à insulina e 
constataram que, independente da obesidade, da idade, do sexo, da relação 
circunferência cintura-quadril, houve associação inversa, isto é, quanto menor a 
sensibilidade à insulina, maior o nível de leptina (OLIVEIRA et al., 2004). 
Sudi et al. (2000), observaram que o determinante principal da variação dos 
níveis de leptina, em crianças e adolescentes obesos, é o IMC e não a insulina basal e 
o índice de resistência à insulina. Na etiologia da obesidade, a importância genética, 
também tem sido foco de pesquisa em todo o mundo. A identificação e a seqüência do 
gene ob, que codifica o peptídeo leptina, e a descoberta que o defeito, neste gene, 
parece ser a simples causa da obesidade em ratos ob/ob, tem gerado considerável 
interesse no estudo da genética da obesidade (PEREIRA; FRANCISCHI; LANCHA, 
2003). 
Leptina Recombinante 
 Ensaios clínicos com leptina recombinante fecharam um ciclo de 
investigações, que se tinham iniciado com modelos animais de obesidade, e chegaram 
até ao tratamento da obesidade em humanos. A leptina recombinante foi administrada 
com sucesso numa paciente obesa com deficiência deste hormônio, devido a uma 
mutação do gene ob (HUKSHORN & PLATENGA, 2003). 
Segundo Flier (2004); Chen et. al. (2006), espera-se que o paciente 
apresente redução do peso corpóreo com o tratamento da leptina recombinante, 
embora ainda faltem muitos estudos. Os níveis de leptina em pacientes obesos estão 
aumentados em proporção à gordura corporal; verifica-se uma escassa resposta do 
peso corporal à terapêutica com leptina recombinante definindo, assim, um estado de 
resistência à leptina. 
 15 
Como já referido, existe, uma homologia entre o gene da leptina humana e 
o gene encontrado em ratos (PARACCHINI & PEDOTTI, 2005). Demonstrou-se que a 
leptina administrada em ratos ob/ob levava a uma perda de peso e reduzia a ingestão 
calórica. 
Uma pequena queda na produção de leptina seria percebida pelo sistema 
de regulação do peso corporal, com o aumento de massa gorda, de modo a restaurar 
os níveis de leptina num novo set point (BULLMORE et. al., 2007; FAROOGI et. al., 
2007). 
Segundo Hukshorn & Platenga (2003), pessoas obesas com níveis 
relativamente baixos de leptina, com ou sem mutações, poderiam beneficiar-se do uso 
da leptina recombinante. 
Aplicações e perspectivas futuras. 
A identificação dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento 
sobre como esta causa os seus efeitos a nível do peso e do apetite, e também pode 
abrir novos campos de investigação no que diz respeito à criação de novos fármacos 
que estimulem a perda de peso. O crescente conhecimento deste hormônio abre 
novas perspectivas no difícil e vasto campo terapêutico da obesidade. Quando se 
conseguir contornar o mecanismo de resistência a leptina, certamente que se irão criar 
novas armas terapêuticas mais eficazes no tratamento do paciente obeso. 
Atualmente estão a desenvolver protocolos clínicos de tratamento com 
administração de leptina recombinante a obesos humanos diabéticos (DM tipo 2), 
assim como ensaios clínicos com uma molécula de leptina de segunda geração que 
sugerem ser um melhor produto candidato do que a molécula nativa. Os estudos no 
âmbito dos efeitos da leptina na perda ponderal em seres humanos continuam em 
curso, mas os investigadores têm ainda muitos caminho a percorrer antes de 
compreender completamente como este hormônio afeta o sistema nervoso e outros 
tecidos do organismo. Além da sua aplicação no tratamento da obesidade, a leptina 
tem perspectivas de aplicação em outras áreas, como na prevenção da retinopatia 
diabética e do risco de trombose vascular, assim como nas alterações do sistema 
reprodutor, entre outras (GEORGE & BRAY, 2007). 
Capítulo III. GRELINA 
Características 
 16 
Segundo Kojima (1999), a grelina é um novo hormônio gastrointestinal 
identificado no estômago do rato. O nome grelina origina-se da palavra ghre, que na 
linguagem Proto-Indo-Européia é correspondente, em inglês, à palavragrow, que 
significa crescimento Ghre (grow hormone release) descreve uma das principais 
funções desse peptídeo, responsável pelo aumento da secreção do hormônio do 
crescimento (GH). 
 A grelina é composta de 28 aminoácidos com uma modificação octanóica 
no seu grupo hidroxil sobre a serina 3, que é essencial para o desempenho de sua 
função liberadora de GH. Ela é produzida predominantemente no estômago, e também 
no intestino, rins, placenta, hipófise e hipotálamo. Ela funciona como um "iniciador de 
refeição", seus níveis se elevam uma a duas horas antes de uma refeição, caindo logo 
após. A grelina parece estimular o apetite através da ativação dos neurônios 
NPY/AGRP no núcleo arqueado do hipotálamo. A produção excessiva de grelina pode 
levar à obesidade (RODRIGUES, 2003; ROMERO, 2006). 
Mecanismo de ação. 
Segundo Mota & Zanesco (2007), o hormônio grelina é um considerado um 
estimulador potente da libertação de GH nas células somatotróficas da hipófise e do 
hipotálamo, sendo o ligante endógeno para o receptor secretagogo de GH (GHS-R). 
Além da sua ação como libertadora de GH, a grelina possui outras importantes 
atividades, como mostra a figura 3 incluindo estimulação da secreção lactotrófica e 
corticotrófica, atividade orexígena acoplada ao controle do gasto energético; controle 
da secreção ácida (estimulação) e da motilidade gástrica, influência sobre a função 
endócrina pancreática e metabolismo da glicose e, ainda, ações cardiovasculares e 
efeitos antiproliferativos em células neoplásicas. 
 
 17 
Figura 3. Ação da grelina (KOJIMA, 1999). 
 
Através de estudos realizados em modelos animais indicaram que este 
hormônio desempenha um importante papel na sinalização dos centros hipotalâmicos 
que regulam a ingestão alimentar e o balanço energético (NAKAZATO et al., 2001). 
Segundo Ukkola & Poykoo (2002), recentes estudos com ratos sugerem que a grelina, 
administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidação das gorduras e 
aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade. Assim, este hormônio demonstra estar 
envolvido no estímulo para iniciar uma refeição, como mostra a figura 4. 
 
Figura 4. Mecanismo ação da grelina “iniciador da refeição” (CUMMINGS, 
2001). 
Sabe-se ainda que as mudanças agudas e crônicas no estado nutricional 
são influenciadas pelos níveis de grelina, que se encontram elevados nos estados de 
anorexia nervosa e reduzidos na obesidade (ROSICKA et. al., 2003). 
 A grelina está diretamente envolvida na regulação a curto prazo do 
balanço energético. Em situações de jejum prolongado e em estados de hipoglicemia, 
os níveis circulantes de grelina encontram-se aumentados, enquanto que se 
encontram diminuídos após uma refeição ou administração intravenosa de glicose 
(LEIDY et. al., 2004). Segundo Salbe (2004), este fato foi confirmado em um estudo 
realizado com os índios Pima, no qual se verificou que a concentração plasmática 
 18 
endógena de grelina durante o período de jejum estava elevada, mostrando uma 
relação inversa entre os níveis de grelina e a ingestão energética. Após a ingestão 
alimentar a libertação endógena de grelina encontra-se reduzida, retornando 
progressivamente aos valores basais próximos ao fim do período pós-prandial. 
Quanto à libertação deste hormônio em humanos, estudos prévios mostram 
que são os tipos de nutrientes contidos na refeição, e não o seu volume, os 
responsáveis pelo aumento ou diminuição pós-prandial dos níveis plasmáticos de 
grelina. Isto sugere que a contribuição da grelina na regulação pós-prandial da 
alimentação pode diferir, dependendo do macronutriente predominante no conteúdo 
alimentar ingerido (INUI et. al., 2004; MOTA & ZANESCO, 2007). Após refeições ricas 
em hidratos de carbono, a sua concentração plasmática encontra-se diminuída 
concomitantemente com a elevação da insulina plasmática. Por outro lado, foram 
encontrados níveis aumentados de grelina após refeições ricas em proteínas animais 
e lipídeos, associados aumento pequeno da insulina plasmática. 
Segundo Zhang et. al. (2005), a obestatina, um hormônio que também foi 
isolada do estômago do rato, também é codificada pelo gene da grelina, e opõe-se aos 
efeitos da grelina no que diz respeito à ingestão alimentar. O tratamento de ratos com 
obestatina suprime a ingestão de alimentos, inibe a contração a nível do jejuno e 
diminui o ganho de peso. 
Fatores que alteram as concentrações de Grelina. 
Segundo Holdstock (2003), a cirurgia bariátrica reduz a ingestão alimentar, 
acelera a saciedade e causa má-absorção de nutrientes da dieta levando ao balanço 
energético negativo. 
A cirurgia de bypass gástrico é freqüentemente usada como um tratamento 
de sucesso para a obesidade. A mesma, está associada a níveis extremamente 
suprimidos de grelina, o que, possivelmente, contribui para a diminuição do apetite, 
auxiliando na perda de peso dos pacientes submetidos a esse procedimento. A 
cirurgia causa marcadas mudanças no peso corporal nos pacientes portadores da 
obesidade mórbida, atua nos reguladores do metabolismo do tecido adiposo, mediante 
aumento nos níveis de grelina e diminuição dos níveis da insulina e leptina (FANDIÑO, 
2004). 
 Os pacientes submetidos a esta cirurgia apresentam diferentes padrões na 
concentração plasmática da grelina; não se verifica o aumento pré-prandial na 
 19 
concentração sérica de grelina, assim como ocorre nos indivíduos sem cirurgia e a 
secreção cumulativa de grelina é bastante menor. Esta falta de resposta da grelina 
pode ser um dos mecanismos que contribui para o sucesso e balanço energético 
negativo observado após a cirurgia de bypass gástrico (ROMERO & ZANESCO, 
2006). 
Em estudo com pacientes obesos pós-gastrectomia, Hidalgo et. al., (2002) 
observaram que os níveis de grelina diminuíram em torno de 65%, fato este que 
demonstra o estômago como local primário de produção da grelina. 
Segundo Cummings et. al. (2002), a síndrome de Prader-Willi é uma 
síndrome de obesidade congênita, caracterizada por hiperfagia severa, deficiência do 
hormônio de crescimento, hipogonadismo, dismorfia e alterações cognitivas. É na 
perda funcional de vários padrões de expressão de genes relativos ao cromossomo 15 
que sua base genética é fundamentada. Enquanto a obesidade leva a uma diminuição 
dos níveis de grelina, a obesidade associada a esta síndrome acompanha-se de níveis 
elevados de grelina sérica, que não declinam após uma refeição. Nesta síndrome os 
níveis de grelina são similares àqueles que iriam estimular o apetite e aumentar a 
ingestão de alimentos em indivíduos que recebam infusões de grelina exógena; isto 
sugere que a secreção anormal de grelina pode resultar a alimentação excessiva 
observada no Síndrome de Prader-Willi. 
Aplicações e perspectivas futuras 
Considerando-se que a grelina estimula a ingestão de alimentos 
promovendo um balanço energético positivo, assim como um aumento de peso, 
necessita-se do desenvolvimento de antagonistas do receptor da grelina, que é uma 
das áreas de investigação da indústria farmacêutica. Assim, os antagonistas seriam 
capazes de bloquear os sinais que estimulam o apetite vindo do trato gastrointestinal 
para o cérebro e, portanto, atuem como tratamento para a obesidade. É de particular 
interesse determinar se intervenções que diminuam os níveis circulantes de grelina ou 
antagonistas da grelina será efetivo para o tratamento da hiperfagia e obesidade que 
foram observadas na síndrome de Prader-Willi. 
Segundo Rodger (2007), outro ponto importante é determinar se a 
administração da grelina, análogos ou agonistas da grelina terão utilidade para tratar 
condições como à anorexia, caquexia ou gastroparésia. 
 20Segundo Cummings et. al. (2002), estudos recentes realizados por 
pesquisadores da Veteran Affairs Puget Sound, da Califórnia, e da Universidade de 
Washington, afirmam, independentemente, que descobriram uma solução nova que 
um dia poderia resultar a um novo fármaco para reduzir o apetite. Ambas as equipes 
de investigação encontraram uma enzima responsável pela adição de um ácido gordo 
à grelina. Sem esse ácido gordo a grelina pode não ter o mesmo efeito no apetite e na 
saciedade. Essa enzima foi denominada de Gastric O-Acyl Transferase (GOAT), a 
qual vinha sido estudada desde 1999, quando a grelina foi identificada. 
Porém, a descoberta desta enzima é só o começo de um longo processo 
na inovação do tratamento da obesidade. Entretanto, estão a ser testados centenas de 
compostos, no âmbito de encontrar a molécula que possa bloquear a referida enzima. 
É um processo que pode ser moroso. Estão a ser realizados estudos no âmbito de 
tentar desenvolver um inibidor da enzima. Uma das alternativas possíveis é tentar 
bloquear o hormônio com anticorpos ou, então, bloquear o receptor no cérebro que é 
responsável pelo sinal de saciedade. 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
A obesidade é confundida constantemente com desajustes 
comportamentais criticados, ignorando-se os fatores endógenos que possam estar 
causando esta morbidade. O número de pessoas obesas vem aumentando de forma 
crescentes mundialmente, decorrentes provavelmente de novos hábitos alimentares 
inerentes à modernização das sociedades, o que torna cada vez mais necessário a 
compreensão dos fatores que comprometem o controle do peso corporal. 
As recentes investigações envolvendo a descoberta da leptina e da grelina, 
abrem novos campos de pesquisa para o controle da obesidade, principalmente nas 
áreas de nutrição e metabolismo. Portanto, o aprofundamento dos conhecimentos 
sobre esses hormônios torna-se de grande relevância na manutenção e preservação 
da qualidade de vida da população, podendo proporcionar novas abordagens 
terapêuticas no tratamento da obesidade. 
Atualmente o ponto principal do tratamento da obesidade baseia-se em 
terapias comportamentais no sentido de modificação das atividades e hábitos 
alimentares, exercício para aumentar o gasto calórico e orientações nutricionais para 
diminuir o consumo de calorias e, particularmente, de gordura. Os tratamentos com 
agentes farmacológicos são considerados um adjunto a esta terapêutica básica. 
 21 
Assim, faz-se necessário o incentivo às diversas linhas de pesquisa que 
visem à explicação e compreensão dos mecanismos fisiológicos e patológicos da ação 
da leptina, e conseqüentemente da grelina, para que no futuro possam surgir terapias 
efetivas e apropriadas, derivadas possivelmente de substâncias que regulem a 
fisiologia da economia metabólica no combate à obesidade, bem como os efeitos 
prejudiciais da hiperleptinemia. 
AGRADECIMENTOS 
Agradecemos à Prof. Ângela de Campos Trentin, orientadora do Trabalho 
de Conclusão do Curso, pela partilha de conhecimentos, orientações e sugestões. 
À Profª Drª Kátia Cristina Portero McLellan, pela sua disponibilidade e 
atenção dispendidas, sem reservas. 
Um especial agradecimento à Profª Drª Lilia Zago Ferreira dos Santos, 
convidada para participar da nossa Banca Examinadora, pela receptividade, 
disponibilidade e a atenção na contribuição do nosso trabalho. 
À Pontifícia Universidade Católica de Campinas, em especial à Faculdade 
de Nutrição e a todo o corpo docente, pela nossa formação acadêmica, que nos 
proporcionou as bases necessárias para o desenvolvimento deste trabalho, o nosso 
muito obrigado. 
Aos nossos pais poucas palavras, mas aquelas que são mais caras. 
Obrigado por vocês existirem. Obrigado por nos depositarem a confiança para todas 
as horas. 
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