Agentes antifúngicos

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
Agentes antifúngicos
capítulo 70 – Murray 
*
*
Agentes antifúngicos sistêmicos
Polienos: Anfotericina B e formulações lipídicas – infecções fúngicas graves (uso sistêmico) e nistatina - agente tópico (infecções superficiais e mucosas) 
Anfotericina B: não é absorvida por via oral e intramuscular
Mecanismo de ação: ligação ao ergosterol(principal esterol de membrana fúngico) 
Também se liga ao colesterol, com menor afinidade – toxicidade em humanos - Formulações lipídicas diminuem a nefrotoxicidade
*
Mecanismo adicional: dano direto a membrana por pela geração de uma cascata de reações oxidativas
Espectro de ação amplo – fungicida para a maioria dos fungos
Resistência está ligada a redução de ergosterol no fungo 
Indicações clínicas: candidose invasiva,criptococose, aspergilose, blastomicose,histoplasmose, paracoccidioidomicose e esporotricose
A formulação lipídica e indicada no tratamento de pacientes com infecções que não respondem ao uso da anfotericina convencional ou com função renal deficiente
*
*
2. Azólicos: agem por inibição da enzima 14-α-dimetilase do lanosterol dependente do citocromo P-450 
*
2.1. Imidazólicos: cetoconazol tem atividade sistêmica e é absorvido por via oral (necessita do pH gástrico)
Como tem constituição lipofílica assegura a penetração nos tecidos adiposos e exsudatos purulentos, entretanto penetra pouco no SNC
Atividade menor que os triazólicos 
Agente de 2ª escolha para o tratamento de formas não meníngeas de histoplasmose, blastomicose e paracoccidioidomicose em pacientes imunocompetentes
 
*
2.2. Triazólicos:
Fluconazol: 
Triazólico de primeira geração – excelente biodisponibilidade oral e baixa toxicidade
Utilizado contra a maioria das espécies de Candida, Cryptococcus, dermatófitos,Histoplama, Paracoccidioides
Algumas espécies de Candida apresentam resistência (C. glabrata e C. krusei)
Pode ser usado por via oral e intravenosa – vantagem 
A droga distribui-se bem por todos os tecidos incluindo o SNC
Alta eficiência em candidiase e criptococose em pacientes imunocomprometidos 
*
Itraconazol: triazólico lipofílico que pode ser utilizado em via oral ou em solução intravenosa (absorção oral exige pH gástrico ácido) 
Amplo espectro de atividade incluindo Candida spp., Cryptococcus spp., dermatófitos, Aspergillus spp., e patógenos dimórficos
As interações com outros medicamentos são comuns dificultando o uso em alguns pacientes
*
Voriconazol: 
È um triazólico de amplo espectro com atividade contra Candida spp., Cryptococcus spp., Thricophyton, Aspergillus spp., Fusarium, fungos demáceos e dimórficos
Ativo contra fungos resistentes a Anfotericina B
Uso oral e intravenoso com excelente penetração no SNC
*
3. Equinocandina: Nova classe de lipopeptídeo semissintéticos
*
Toxicidade seletiva para fungos – mamífero não tem a ß-1-3-glucanas
Atividade é limitada aos fungos nos quais as a ß-1-3-glucanas constitui o componente glucano dominante na parede celular. Candida spp. e Aspergillus spp
3 equinocandinas atualmente: anidulafungina, caspofungina e micafungina
Excelente atividade contra Candida spp. resistente ao fluconazol 
*
 
 
4.Antimetabólitos
Flucitosina – atua como um antimetabólito
É um análogo de pirimidina fluorada que exerce atividade antifúngica por interferência com a síntese de DNA e RNA 
Ela penetra na célula fúngica é desaminada no citoplasma (5-fluoracil) – este é convertido em ácido 5-fluorídico que compete com o uracil na síntese de RNA
Na forma oral tem boa biodisponibilidade mas não é utilizada como monoterapia devido ao alto índice de resistência
Combinações com anfotericina B ou fluconazol são ativas em criptococose e candidoses 
*
5. Alilaminas
Terbinafina (atividade sistêmica) e naftifina (uso tópico) 
Inibem a enzima esqualeno epoxidase resultando em diminuição do ergoterol
A terbinafina mostra-se eficaz no tratamento de dermatiofitoses, incluindo as onicomicoses
Promissora no tratamento de Candida spp. resistente ao fluconazol 
Pode ser usada em combinação com o fluconazol neste caso 
*
AGENTES ANTIFÚNGICOS EM AVALIAÇÃO
Formulação lipossolúvel de nistatina, novos triazólicos, equinocandinas, inibidor de síntese de quitina (alvo muito promissor)
O desenvolvimento de agentes com novos mecanismos de ação é necessário e promissor para os avanços na área da terapia antifúngica
 
*
Sinergismo X antagonismo
Sinergismo: o resultado obtido com a combinação de agentes é significativamente melhor do que o obtido com qualquer droga isolada
Antagonismo: o resultado obtido com a combinação de agentes é menos ativa ou eficiente 
Dados mais comuns são da ação sinérgica entre a 5-flucitosina e a anfotericina B para o tratamento da criptococose (principalmente no SNC) 
Candidemia: uso combinado de anfotericina B e fluconazol
*
Mecanismos de resistência