Farmaconicética

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Farmaconicética
Farmacologia: como substancias exógenas interagem com o organismo
- Efeito farmacológico só ocorre quando a molécula liga-se ao receptor – ligação específica
- Medicamento liga-se ao receptor e altera (inibe ou estimula) um processo fisiológico
* Farmacocinética: o que o organismo faz com o medicamento absorção, distribuição, metabolização e excreção.
* Farmacodinâmica: o que o medicamento faz com o organismo
Comprimido: dissolve no pH estmacal
Drágea: comprimidos revestidos - dissolve-se apenas no pH do intestino. A área de absorção no intestino é bem maior que no estômago devido às microvilosidades. 
Absorção 
Preferencialmente os fármacos ingeridos via oral são absorvidos no intestino delgado 
Intestino corrente sanguínea local de ação
O fármaco só é absorvido se solubilizado no sangue
Efeito colateral: interações com os mesmos receptores mas que não estão envolvidos com o processo patológico, e sim, fisiológico
Interação com o receptorinteração com o organismoefeito farmacológicodesligamento do receptorcessa efeitometabolismo = redução de atividade e tornar-se mais hidrossolúvel (eliminação com a urina) excreção
Após efeito farmacológico metabolização e excreção – por isso tomamos mais doses
Metabolização e excreção importantes para a finalização do efeito farmacológico
As etapas farmacocinéticas e farmacodinâmicas ocorrem de forma integrada. Porque ele cai na corrente sanguínea e vai para todos os tecidos, inclusive de metabolização e excreção
Uma parte importante do que foi administrado tem que chegar ao local de ação. Se chega menos, não há efeito, se chega mais gera efeitos tóxicos.
Efeito farmacológico: terapêutico e eficaz ou efeito tóxicoquantidade excessivaquantidade superior à programadaefeitos tóxicos
Vias de administração
Via oral: mais usada por ser mais segura, mais prática. Possibilidade de auto medicação (pode ser bom ou ruim)
Tópico
Vias enterais (trato GI)
Oral
Sublingual
Retal
Vias parenterais (injetados)
Intravenosa
Intramuscular
Subcutânea 
Adesivos transdérmicos
Inalação: absorção quase instantânea pela corrente sanguínea, evita metabolismo de primeira passagem hepática, aplicação no local de ação desejado.
*escolhe-se o que é mais conveniente. E geralmente é a via oral!
Uso externo
Via Tópica
- pomada
- gel
- orabase – se adere com maior efetividade em mucosas úmidas
- anti-septicos bucais
- colírios
Uso interno
Via enteral
- oral
Sólidos: comprimidos, drágeas, cápsulas (capsula de gelatina com pó dentro). *dissolução antes de ingerir prejudica a absorção e pode alterar componentes do fármaco – se você expõe ao pH do estomago algo que não pode alteração da eficácia
Líquidos: soluções (não há formação de fases), suspensão (depois da reconstituição, sempre agitarseparação em uma fase sólida e outra líquida), xaropes (possui corantes e flavorizantes), gotas
- sublingual – local muito vascularizado, saliva possibilita rápida dissolução e absorção por esses vasos sanguíneos – evita a passagem pelo trato gastrintestinal, logo, evita-se metabolismo de primeira passagem
- retal – supositórios 
Via parenteral (fora do trato GI)
- intravascular: endo/intravenosa, intra-arterial (contrastes), intramuscular (anti-inflamatórias, antibióticos), subcutânea (absorção constante e lenta produz efeito prolongado), intratecal (entre as meninges), intraóssea (casos de carcinoma), intraperitoneal, intracerebral (em casos de neurocirurgia ou em animais experimentais)
*anti-inflamatório não deve ser aplicado na região deltoidea – causa necrose muscular – aplica-se na porção glútea, no quadrante superior lateral para não lesar o aplicar medicamento próximo a nervo ciático. 
*região antero-lateral da coxa – vacinas em crianças
*endovenosa – braço e antebraço (maio concentração de veias calibrosas). Também mãos, pernas, *cabeça e pescoço (muito vascularizado) – drogas de infusão contínua – medicamento junto com soro.
Inalação – absorção pulmonar
Em odonto: óxido nitrosoprovoca sedação consciente – paciente não sente dor, mas responde a estímulos externos. Administrado junto com O2. – monitorar pressão arterial e frequência respiratória
*via tópica não é parenteral
*gel de lidocaína – anestésico local – tópico
*via parenteral mais utilizada – intramuscular – quando o paciente não consegue engolir o medicamento
*endovenosa – em ambiente hospitalar
Biodisponibilidade
Quantidade de medicamento que chega no local de ação a partir da via de administração 
- varia de acordo o tipo de via
*via endovenosa: todo o conteúdo já cai na corrente sanguínea
*via oral: vario os fatores que podem interferir na absorção do medicamento – interação com alimento, inativação por enzimas digestivas, bolo fecal atrapalha absorção.
- absorção pode diminuir a biodisponibilidade
*biodisponibilidade inversamente proporcional à área sob o gráfico
*absorção passagem para dentro dos vasos sanguíneos
Comparação da biodisponibilidade em diferentes vias:
[ ] = f(tempo) no sangue – se está no sangue vai chegar ao local de ação. Tempo – administração até finalização do efeito
Via endovenosa: maior pico de [ ] no sangue. – o momento da administração é o momento da maior [ ]. – chega mais rápido em tecidos mais perfundidos. – em função do tempo a [ ] vai caindo, porque vai haver distribuição pelos tecidos, metabolização, excreção... até que ela zera.
Via intramuscular: musculo circulação. – a partir do tempo zero há aumento da [ ] plasmática. O pico de [ ] é menor que intravenosa – porque ele pode se complexar com alguma substancia ou se acumular do tecido adiposo. Depois disso, em função do tempo vai decaindo por haver distribuição, metabolização e excreção.
Via subcutânea: tempo de absorção até atingir o pico de [ ] plasmática gasta-se muito mais tempo. Menos perfundido que o tecido muscular, logo, a velocidade de absorção é menor. [ ] plasmática é menor porque pode haver retenção no tecido adiposo
Via oral: absorção lenta do medicamento. - trato GIsolubilizaçãoabsorção – parte mistura-se com bolo fecal, bolo alimentar. pico de [ ] é bem menor. Em função do tempo também vai sendo distribuído, metabolizado e excretado.
Quanto maior a biodisponibilidade, maior a eficácia.
- eles aumentam no comprimido a [ ] para que o efeito seja o mesmo por via oral e por via intramuscular. Assim o medicamento administrado por via oral não perde eficácia.
- via endovenosa – efeito imediato em casos emergenciais, em que eu não posso esperar o tempo de absorção.
- a via utilizada é definida pela situação clínica e pelo tipo (composição) do medicamentopaciente inconsciente, geralmente parenteral. Paciente com vômito e diarreia não convém via oral.
Metabolismo de primeira passagem
Relacionado principalmente com metabolismo hepático. Pode também ocorrer no pulmão, na saliva.
- fígado é o órgão que mais metaboliza medicamentos
- metabolização = inativação
- todos os administrados por via oral sofrem metabolismo de primeira passagemredução da biodisponibilidade da via oral
Via oraltrato GIsolubiliza no estômagoabsorção no intestino delgadovaso sanguíneocirculaçãoveia portafígado antes de seguir para o restante dos tecidosparte do que foi administrado já é metabolizado – inativaçãoexcreção (fezes e rins).
A outra parte segue (não inativada no metabol de 1ª passagem)tecido alvoefeitoartéria hepáticafígadoparte é metabolizada e excretada parte segue para os tecidos, e assim vai indo até que todas as molecs do fármaco sejam eliminadas.
- os diferentes medicamentos sofrem metabolismo de primer passagem com intensidades diferentes. – alguns são totalmente inativados e portanto, é inviável a administração por via oral.
*comprometimento do fígado – paciente de risco para a terapiamedicamento fia ativo por um tempo muito maior do que o determinadoacúmulo em caso de uso crônicopode haver toxicidade.
*há medicamentos, como a penicilina, que são eliminados na forma ativa comprometimento renal – acúmulo também
- paciente idoso já tem alteraçãona atividade renal e hepática alteração no efeito.
Interação medicamentosa
Um medicamento pode alterar a metabolização do outrocausa variações de [ ]
- medicamento que eu prescrever pode alterar o efeito com um medicamento de uso crônico do paciente
*vasoconstritor compete com anti-hipertensivo. Desloca o antagonista pelo aumento de [ ].
*paciente gestante por distribuição, todo o medicamento administrado chega ao feto também. – a placenta não filtra toda a molécula que chega ali (ex: talidomida deformação de membros no feto) – anestésicos locais podem levar à depressão respiratória; diazepan (ansiolítico) leva a fendas palatinas; tetraciclina (antibiótico) reduz 60% formação óssea e manchamento de dentes.
Distribuição
Translocação do medicamento do sangue para outros tecidos e fluidos
Efeitos colaterais: ligação da molécula a outros subtipos de receptores em tecidos fora do local de ação
Efeito farmacológico: chegada da molécula ao local de ação e sua ligação aos receptores
Tendência de equilíbrio de [ ] entre sangue e tecidos o fármaco se distribui e se redistribui, passando do sangue pa tecs e dos tecs para o sangue várias vezes.
Fatores fisiológicos:
Sist. Cardiovascular
- fluxo sanguíneo regional – em órgãos mais perfundidos chega mais rápido – cérebro, rins, fígado e pulmões. Musculo, vísceras, pele e tec adiposo demora mais. Menos perfundido
- volume tecidual – musc esqueléticomassa corporal bem grande, por isso tbm demora
- permeabilidade capilar – quanto maior a permeabilidade das cels endoteliais, maior a troca entre sangue e interstício cerebro – menorbarreira hematoencefálica
- débito cardíaco – determinado pela força com que o coração bate e leva com ele as moléculas do fármaco.
Propriedades físico-químicas do medicamento:
Lipossolubilidade – passagem do sangue p/ tecs é maior. Não ionizada influencia pH e pKa
Ligação à proteínas plasmáticas – reduz acesso dos medicamentos aos locais de ação intracelulares.
- ligam-se aos fármacos formando uma estrutura grande não conseguem passar para o local de ação – só passam para o local de ação moléculas livres na circulação não ligadas a proteínas plasmáticas
- apenas a [ ]do fármaco livre está em equilíbrio dos dois lados da membrana plasmática.
- molec ativas (livres) passam para o tecidodesequilíbrio da [ ] entre plasma e tecidopara recuperar equilíbrio molec se desligam da proteínapassagem para os tecidoschega no local de ação, porém em quantidade menor porque parte vai para os tec de metabolização e excreção.
- albumina – liga-se a ÁCIDOS FRACOS
- glicoproteína ácida alfa1 – liga-se a BASES FRACAS
- dificulta distribuição e diminui o efeito farmacológico
- compromete metabolismo e excreção – fármaco tem dificuldade de chegar ao fígado e ao rim fica mais tempo no plasma
- favorece interação medicamentosa – ex: Warfarin (anticoagulante) – 99% liga-se a proteína plasmática - e nimesulida (anti-inflamatório) – 90 % liga-se a PP. – nimesulida em [ ] alta desloca warfarin da ppmais molecs livres do warfarinmaior efeito anticoagulante = prejudicial.
Tempo de latência: tempo a partir da administração até o efeito farmacológico. – proporcional à biodisponibilidade – depende da via de administração
Mecanismos de passagem do sangue para tecidos:
Difusão simples – lipídios principalmente
T.A. – depende da quantidade de porteínas carreadoras saturável
Poros ou canais – passam junto com líq vascular
Pinocitose, endocitose, exocitose
Tecidos reservatórios
Acumulo do farmaco por mais tempo naquele local, por ligar-se a estruturas daquele tecido – a ligação ocorre proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares – interações reversíveis
- reservatório – ação prlongada do fármaco naquele tecido ou em tecidos distantes após a circulação
- efeitos tóxicos locais
- há necessidade de doses iniciais maiores do fármaco para ter o efeito desejado
 Tecido adiposo
. Reservatório para lipossolúveis
. Estável porque a irrigação sanguínea é escassa
. Excesso (obesos) e falta (muito magros) e tec adiposo podem gerar efeito indesejado.
Tecido ósseo e dentes
. Incorporação final à estrutura cristalina – ligação a ions Ca irreversivelmente
. Agentes quelantes de ions bivalentes
. Armazenamento de metais pesados – chumbo e rádio – que podem ser levados lentamente para o sangue persistencia dos efeitos tóxicos
. Destruição local da medulareduz fluxo sanguíneoprolonga o efeito do fármacoagrava a destruição direta do osso quanto mais fármaco absorvido, menos é excretado
. Nos dentes: oxidação da tetraciclina pela luzsubstacia amarronzada
. Fluoreto de a adere a HÁ para efeito de prevenção terapêutica
. Benefícios para o tratamento de osteoporose fosfonados (edinodrato de sódio) liga-se a cristais de HÁ da matriz óssea efeito terapêutico
Redistribuição 
Importante para término do efeito de um fármaco. Principalmente em casos de fármaco muito lipossolúvel que atua no cérebro ou sist. Cardiovascular e foi administrado via intravenosa ou inalação. 
Transferência placentária
Droga administrada no início da gestação pode ter efeito teratogênico = má formação morte intrauterina ou problemas para toda a vida.
Ex: talidomida (tratamento de lepra) – redução de náusea matinalmá formação de membros
- placenta não é como a barreira hematoencefpaica
- placenta + ácida sequestro de fármacos básicos.
- fármacos lipossolúveis atravessam por difusão simples
- presença de transportadores de efluxo, mas tbm de afluxo
- feto exposto a todos os fármacos usados pela mãe.
Categorias de risco para utilização de drogas na gravidez
Tipo A: sem riscos no primeiro trimestre (NaF)
Tipo B: são utilizadas, mas podem ter efeitos – possível dano (amoxicicilina e lidocaína)
Tipo C: não devem ser utilizados – testes em animais (tiopental e mepivacaína)
Tipo D: não devem ser utilizados – evidências em humanos (aspirina)
Tipo X: anormalidades fetais e evidências positiva de riscos para o feto (estradiol e varfarina)
Distribuição para a cavidade oral
- medicamento chega com o sangue nas gl salivares secreção salivar + medicamento (difusão passiva a partir das cels alveolares e ductais da glândula)
- difusão passiva pelo epitélio oral
- fluxo de massa de liq a partir do fluido gengival
* Administração sistêmica para efeito local: [ ] terapêutica na saliva, evitando ne cessidade de repetidas aplicações orais. Ex: flúor na água e em antibióticos para tratamento de cárie.
* Dosagem de drogas na saliva: medida não invasiva para calcular a [ ] plasmática livre das drogas – faz a coleta de saliva.
Metabolização e Excreção
Tempo de meia vida: tempo para que 50% da dose administrada seja eliminada. Cada droga tem o seu tempo. – geralmente em horas.
Eliminação = excreção + metabolização
*Metabolização/Biotransformação
- visa tornar a droga hidrossolúvel (semelhante à água) para ser levada com a urina e eliminada, e também visa a inativação.
- transformam inserindo grupos, substituindo ou ligando a molec em subst. Endógenas não consegue mais se ligar ao receptor
*Excreção renal
- São poucos medicamentos eliminados na forma ativa = não metabolizada
- compostos lipofílicos são reabsorvidos na eliminação renal não se misturam na urina e é arrastado para fora medicamento permanece mais tempo no organismo – por isso eles devem perder a lipossolubilidade
Metabolização
Metabolização é importante para favorecer a eliminação e o termino do efeito farmacológico pela alteração estrutural que impede a ligação ao receptor
Todos os órgão que possuem atividade enzimática, principalmente família do citocromo P450 são órgãos metabolizadores – fígado, rins, trato GI, pele e pulmões – o fígado tem papel importantíssimo – comprometimento hepáticomolec ativa por mais tempo prolongamento não desejado do efeito
Metabolismo de primeira passagem
- desvantagem para medicamentos administrados por via oral e retal.
- oralabsorvido na mucosa intestinalcirculação entero-hepática veia portametabolização no fígado antes de cair na corrente sistêmicaparteconsiderável do medicamente cai na corrente sanguínea já inativamesmo que cheguem ao local de ação não provoca efeito farmacológico
- redução da atividade d medicamento e interferem no efeito farmacológico
*pró-droga: administrado na forma inativa – grupos funcionais que impedem ligação no receptorquando passa pelo metabolismo de 1ª passagem grupos retiradosdroga ativaefeito farmacológico - excessão
- aumentar a concentração no medicamento para compensar o que foi perdido no metal de 1ª passagem e não comprometer o efeito farmacológico.
- problemas hepáticos – diminui metabolismo de primeira passagem
Reações químicas da Metabolização
- enzimas fazem reações de funcionalização ou biossíntese
Funcionalização (Fase I):
Sistema monoxigenase do citocromo P450 fazem oxidação ou redução
Transformo uma parte da molécula, um grupo funcional (remoção ou inclusão de) estrutura incompatível com o receptor
Transforma em uma molécula hidrossulúvel
Biossíntese (Fase II):
Reações de conjugação – ligação de substâncias endógenas à moléc original ou ao produto da fase I
Há reações (na bile) que quebram essa conjugação liberando a molécula na forma ativa novamente
- funcionalização mais eficaz em inativar, e são ligações que não podem ser quebradas
- conjugação deixa a molec hidross e polar
Fatores que alteram a metabolização:
Doenças 
- relacionadas com tecido hepático – diminuem metabol hepático (grau de alteração diretamente proporcional à gravidade da lesão) redução da dose
- doenças que alteram atividade cardíacadiminui irrigação hepáticamolecs chegam no fígado c/ veloc menormetabolização diminui
- qualquer medicamento que diminui atividade cardíaca tbm diminui o metabolização hepática – anti-hipertensivos
Idade
*idade fetal: baixa atividade metabólica, menor taxa de oxidação, pouca reação de conjugação. acúmulo de medicamentos. Só se estabiliza após 1 ou 2 semanas. cuidado gestantes e durante o amamentação
- hiperbilirrubinemia – devido à deficiência hepática
*idosos: diminuição de massa tecidual do fígadoredução da atividade enzimática; diminuição de fluxo sanguíneo do fígado (relação com idade ou doenças)
Interação medicamentosa
- um fármaco favorece ou inibe a metabolização de um medicamento
Inibição enzimática
Dois medicamentos que competem pela mesma enzima metabolizadora.
Em [ ] iguais, liga-se o que tem mais afinidade
Liga-se o que está em maior [ ]
O que se liga mais é metabolizado primeiro e impede a metabolização do segundo medicamentoaumento da [ ] desse medicamento no plasmaaumenta efeito farmacológico ou tóxico do segundo medicamento
Acúmulo do que não foi metabolizefeito tóxico
Indução enzimática
Medicamento que induz a metabolização dele próprio ou do outro
Uso crônico de um medicamento induz o aparecimento de novas enzimas metabolizadoras (síntese protéica)a dose torna-se insuficiente porque está sendo muito rapidamente metabolizadaaumento da dose
Um medicamento ativa a enzima, fazendo com que ela metabolize mais rapidamente o outro medicamento
Diminuição da disponibilidade daquele medicamento que foi metaboliz mais rápido diminuição do efeito farmacológico
Alguns poluentes induzem síntese proteica de citocromo P450 (principal enzima metabolizadora)
Metabolismo Redução da biodisponibilidade para que a moléc pare de se movimentar livremente pelo organismo
Excreção
Fármacos que sofreram metabolização são mais eficientemente excretada
- há medicamentos que são excretados na forma ativa (inalterada) – ex: penicilina tranportador – proteína que se liga e excreta
Fármaco que sofre metabolização
Medicamento lipofílico metabolizaçãomolec hidrofíliica rinso que é quimicamente parecido com urina é excretado rapidamente. O que não for, é reabsorvido
- mais difícil a excreção de uma molécula lipofílica
- metaboliz essencial para medicamentos lipofílicos
Rins – órgão principal
- pacientes com disfunção renal – acúmulo no organismo
Excreção Renal
Néfron: unidade funcional – responsável pela filtração, secreção e formação da urina
- formado por artérias e arteríolas que levam o sangue até os capilares renais, em que justapostos estão os túbulos renais.
- túbulos renais: permeabilidade diferenciada proporciona reabsorção de água e uma série de substâncias.
- a atividade renal depende do funcionamento dos néfrons
Processos que ocorrem no néfron:
Filtração glomerular
- capilares glomerulares (cápsulas de Bowman)endotélio com poros aquosos
- moléculas hidrossolúveis passam com facilidade
- alto peso molec não passa
- molec ligada a proteína plasmática não passa
- moléc lipossolúvel passa
- moléc de baixo peso molecular
- moléculas que passaram se acumulam no túbulo renalfará parte da urina
- molecs não filtradas seguem com os capilares peritubulares
Secreção/ reabsorção tubular ativa
- depende de uma proteína = gasto de energia
- nos capilares peritubulares (justapostos ao túbulo renal)
- molecs não filtradas podem ser secretadas para dentro do túbulo por ação de proteínas
- é um processo saturado
- mais lento
Difusão através do epitélio tubular
- água e moléculas lipossolúveis
- ocorre dos capilares peritubulares para o túbulo renal
- processo passivo – sem auxílio de proteína e gasto de energia
Reabsorção
- molec acumulada no túbulo renalinversão do gradiente
- se for lipossolúvel passa facilmente pelo epitélio e volta para a circulação junto com sanguedifusão lipídica – a velocidade de eliminação de tais moléculas é bem lenta
*Aprisionamento iônico: manobra clínica para forçar eliminação
Molécula não ionizada lipossolúvel acumulada no túbulo renalinversão do gradiente de [ ] difusão lipídicareabsorção[ ] excessiva que causará efeito tóxico. adminstração endovenosa de bicarbonato de sódioaumenta pH da urinamedicamento é um ácido fraco, logo sofre ionizaçãoperda da lipossolubilidadenão consegue mais ser absorvidaexcreção
Excreção fecal:
- quantidade pequena
- administrados por via oral, não foram bem absorvidos e são eliminados antes da absorção
- medicamento junto com as refeições: processado com os alimentosbolo alimentarbolo fecal se não for bem absorvido ele é levado com o bolo fecal e eliminado com as fezes
- enzimas que hidrolisam compostos formados por conjugação mais presentes no trato GI reativação da moléculadificulta excreção
Excreção pulmonar
- por expiração
- medicamentos voláteis (gases e vapores) – ex: NO
- pequenas quantidades de outros tipos de fármacos
Excreção por líquidos corporais
- leite, suor, saliva, lágrimas
- suor = reação de fotossensibilidade por eliminação do fármaco pelo suor
- leite = não prescreve determinados medicamentos durante a amamentação; - pH mais ácido que o plasma – acumula medicamentos que são bases fracas produz efeitos indesejados na criança. Ex: tetraciclinas, quinolonas (antibióticos)
- depende da difusão passiva da substancia lipossolúvel e não ionizada através das células epiteliais das glândulas
Letícia Brasil - 2014