Aula 06 Hipoglicemiantes Orais

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Hipoglicemiantes Orais 
Fisiologia - Patologia 
Aula 06 
Disciplina : Farmacologia 
LAÉRCIO BRANDÃO DE ARRUDA 
Farmacologia 
Diabetes - Conceitos 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
DIABETES - É uma doença metabólica caracterizada pela presença 
de: 
 
• Hiperglicemia Crônica (Aumento na quantidade de glicose 
circulante); 
• Distúrbios lipídicos e distúrbios proteicos; 
 
1. Deficiência ou ausência de secreção de insulina pelas células β 
(pâncreas) (Diabetes tipo I); 
2. Aumento da resistência periférica a ação da insulina (Diabetes 
tipo II); 
 
Anatomia pâncreas 
 
Farmacologia 
Anatomia pâncreas – Glândula mista 
 
Farmacologia 
Anatomia pâncreas - Langerhans 
 
Farmacologia 
Regulação da liberação de inslina 
 
Farmacologia 
Receptor de insulina - Tirosinacinase 
 
Farmacologia 
α α 
β β 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
I I 
P 
P 
P 
P 
INSULINA 
Fosforilação 
Tyr 
COOH 
COOH COOH 
NH2 NH2 
Substrato 
Transportadores de 
glicose do tipo GLUT -4, 
transferrina, LDL -R 
Insulina - Aumenta captação de glicose pela célula 
 
Farmacologia 
Tecido Adiposo 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
Insulina 
 
 Entrada de glicose 
 
 Lipogênese 
 
 Lipólise 
 
Ativação do 
transportadores 
de glicose 
GLUT-4 
Músculo Estriado 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
Insulina 
 
 Entrada de glicose 
 
 Síntese de Glicogênio 
 
 Síntese de proteínas 
 
Ativação do 
transportadores 
de glicose 
GLUT-4 
Fígado 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
Insulina 
 
 Gliconeogênese 
 
 Síntese de Glicogênio 
 
 Lipogênese 
 
Ativação do 
transportadores 
de glicose 
GLUT-4 
Farmacologia 
Comparação entre diabetes tipo I e tipo II 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
TIPO I TIPO II 
Idade de início Geralmente durante a 
infância ou a puberdade. 
Frequentemente acima dos 
35 anos. 
Estado nutricional no início Frequentemente subnutrido Geralmente presença de 
obesidade. 
Prevalência 5 a 10 % dos diabéticos 
diagnosticados. 
90 a 95% dos diabéticos 
diagnosticados. 
Predisposição genética Moderada. Muito forte. 
Defeito ou deficiência As células são destruídas, 
eliminando a produção de 
insulina. 
Incapacidade das células de 
produzir quantidades 
apropriadas de insulina; 
resistência à insulina. 
Farmacologia 
Distúrbios metabólicos 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
DIABETES TIPO I 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
1 2 
3 
4 
Distúrbios metabólicos 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
1 
2 
3 
Distúrbios metabólicos 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
1 
2 
4 
Distúrbios metabólicos 
3 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
1 
2 
3 
Distúrbios metabólicos 
4 
Farmacologia 
Distúrbios metabólicos 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
DIABETES TIPO II 
Tecidos Insulino dependentes 
 
Farmacologia 
Distúrbios metabólicos 
1 
2 
3 
4 
5 
6 
Farmacologia 
Diabetes TIPO II – Resistência à INSULINA 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
1. Alterações pré receptor 
 
2. Defeitos no receptor 
 
• Receptor mutante 
 
3. Deficiência pós receptor 
 
• Cascata de sinalização de 
GLUT-4 deficiente 
 
 Alterações de insulina 
 Aumento de hormônios 
contrareguladores: 
 
 Cortisol 
 
 Catecolaminas 
 
 Glucagon 
 
 Hormônio de crescimento 
Hipoglicemiantes Orais 
Tratamento (Insulinoterapia) 
Aula 06 
Disciplina : Farmacologia 
LAÉRCIO BRANDÃO DE ARRUDA 
Farmacologia 
Tratamento do diabetes 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
1. Diagnóstico do Diabetes Melittus 
 
Diabetes Melittus Tipo I 
• Insulinoterapia plena 
 
Diabetes Melittus Tipo II 
• Dieta / Exercícios 
• Hipoglicemiantes Orais (Monoterapia) 
• Hipoglicemiantes Orais (Combinações) 
• Hipoglicemiantes Orais (Insulina) 
 
“Release” Liberação de Insulina 
 
Farmacologia 
Fase I - Liberação Rápida 
 
 Estímulos Glicose, Glucagon 
 Aminoácidos, Sulfoniluréias 
 Hormônios GI 
 
Conteúdo: Insulina Estocada 
“Release” Liberação de Insulina 
 
Farmacologia 
Fase II - Liberação Lenta 
 
 Estímulos Glicose 
 
Conteúdo: Insulina recém formada 
Farmacologia 
Tipos de Insulina 
 
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3640 
Estrutura química da Insulina 
 
Farmacologia 
http://www.medicinanet.com.br/m/conteudos/acp-medicine/4497/diabetes_melito_tipo_1.htm 
Estrutura química da Insulina – Modificações 
estruturais 
 
Farmacologia 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
Insulina Humana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Farmacologia 
Utilizações/Preparações 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
1. Ação Ultra-Rápida (Lispro) 
 
• Inversão da posição de 2 
aminoácidos próximos a 
extremidade C-terminal da cadeia 
β: 
 
Prolina: posição B28 para B29 
Lisina: posição B29 para B28 
 
• Início de ação mais rápido e 
duração mais curta. 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
Insulina Humana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Farmacologia 
Utilizações/Preparações 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
2. Ação Rápida (Regular) 
 
• Produzida por tecnologia do DNA recombinate; 
 
• Estruturalmente igual a insulina endógena; 
 
• Paciente deve se alimentar logo após a aplicação 
(subcutânea); 
 
• Indicada em choque e infecções. 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
Insulina Humana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Farmacologia 
Utilizações/Preparações 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
3. Ação Intermediária (NPH) 
 
• Início de ação retardado; 
• Formação de complexo com a protamina 
(complexo isófano) (6 moléculas de insulina 
para 1 molécula de protamina); 
• Liberação decorre da proteólise da protamina 
(proteases endógenas); 
• Aplicação pela manhã (antes do café da 
manhã) ou a noite (antes de dormir); 
• Não pode ser utilizada em situações 
emergenciais. 
 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
Insulina Humana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Farmacologia 
Utilizações/Preparações 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
4. Ação lenta (detemir) 
 
• Início de ação lenta (Insulina com presença de zinco); 
 
• Duração pode chegar a 28 horas; 
 
 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
InsulinaHumana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Farmacologia 
Utilizações/Preparações 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
5. Ação lenta (Glargina) 
 
• Dois resíduos de arginina são 
adicionados na extremidade carboxil 
da cadeia B; 
• Início mais lento que a NPH; 
• Início lento e não possui pico de 
liberação; 
• Utilizado por via sub-cutânea; 
• Precipita no local da injeção, 
prolongando assim a sua ação. 
 
Perfil de ação da Insulina - Associações 
 
Farmacologia 
Análoga Ultra-rápida (Humalog, Novorapid, Apidra) 
Insulina Humana regular (Humulin R, Novolin R) 
Insulina Humana NPH (Humulin N, Novolin N) 
Análoga ação lenta (Levemir) 
Análoga de ação lenta (Glargina) (Lantus) 
Hipoglicemiantes Orais 
Farmacoterapia 
Aula 06 
Disciplina : Farmacologia 
LAÉRCIO BRANDÃO DE ARRUDA 
Observação Importante 
 
Farmacologia 
Obs:. A ação dos HO, dependem 
diretamente da integridade das 
células Beta do pâncreas 
Obs:. São drogas que só tem 
indicação no Diabetes não 
dependete de insulina (Tipo II) 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
1. Primeira geração 
 
• Clorpropamida (Diabinese®); 
• Tolbutamida (Rastinon®); 
• Tolazamida (Tolinase®); 
• Acetohexamida (Dymelor®) 
 
2. Segunda geração 
 
• Glibenclamida (Daonil®); 
• Glipizida (Minidiab® ou 
glucotrol®); 
• Glicazida (Diamicron®); 
 
Estimulam as células β a produzirem mais 
insulina 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
Primeira Geração Potencial Hipoglicemiante 
 
• Tolbutamida (Rastinon®); (1) 
 
• Tolazamida (Tolinase®); (3) 
 
• Clorpropamida (Diabinese®); (6) 
 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
Segunda Geração Potencial Hipoglicemiante 
 
• Glipizida (Minidiab®) (75) 
 
• Glipizida XR (150) 
 
• Glibenclamida micronizada; (250) 
 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
Terceira Geração Potencial Hipoglicemiante 
 
• Glimepirida (Amaryl®) (350) 
 
Observação Importante 
 
Farmacologia 
Mecanismo de ação - Sulfoniluréias (Secretagogos 
de insulina) 
 
Farmacologia 
Farmacologia 
Efeitos adversos e toxicidade - Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
Toxicidade das drogas da primeira geração (relativamente baixa 
4%) 
 
• Necessita de altas doses para acontecer a hipoglicemia (Riscos 
aumentados); 
• Hepatotoxicidade e icterícia colestática (redução do fluxo normal 
de bile) com clorpropamida; 
• Reações Hematológicas e alérgicas; 
• Ganho de Peso; 
Obs:. As drogas de segunda geração apresentam como principal 
efeito adverso a própria hipoglicemia. 
Farmacologia 
Interações medicamentosas- Sulfoniluréias 
(Secretagogos de insulina) 
 
Principais Interações 
 
• Na presença de bebidas alcoólicas pacientes pode mapresentam 
reações do tipo dissulfiram (acetaldeído); 
 
• Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação das SU; 
 
• Fenobarbital aumenta biotransformação das SU; 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Biguanidas 
(Sensibilizadores de insulina) 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
2. Biguanidas 
 
• Metformina (Diaforin®, dimefor®, formet®); 
• Fenformina (Debeina®, Lentobetic®); 
Promovem: 
 
 Gliconeogênese hepática; 
 
 Utilização da glicose pelo metabolismo anaeróbico; 
 
 Absorção intestinal da glicose. 
 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral - Biguanidas 
(Sensibilizadores de insulina) 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
2. Biguanidas 
 
• Metformina (Diaforin®, dimefor®, formet®); 
• Fenformina (Debeina®, Lentobetic®); 
Promovem: 
 
• Aumentam a captação de glicose pelo músculo esquelético; 
 
• Ativação da AMPK (adenosina monofostato proteína cinase); 
 
• Ativador natural dessa enzima, geralmente é o AMPc. 
Mecanismo de ação - Metformina (Ativadores de 
AMPK) 
 
Farmacologia 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
Tyr 
M M 
P 
P 
P 
P 
Metformina 
Ativação 
AMPK Enzima 
Captação de glicose 
Síntese de glicogênio 
Síntese de lipídeos 
Farmacologia 
Contra Indicações - Metforminas (Ativadores de 
AMPK) 
 
 
• Insuficiência Renal; 
 
• Gravidez; 
 
• Doença Hepática; 
 
• Alcoolismo; 
Obs:. Não induzem ganho de PESO !!! 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral – Inibidores da alfa 
glicosidase 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
3. Inibidores da alfa-glicosidase 
 
• Acarbose (Glucobay®) 
Estrutura semelhante 
a um polissacarídeo 
Farmacologia 
Mecanismo de ação - Inibidores da alfa 
glicosidase 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
Inibidores da alfa-glicosidase 
 
• Inibição competitiva de enzimas produtoras de monossacarídeos; 
 
• Inibem um grupo específico enzimático (α Glicosidadases) na 
região proximal do intestino delgado. 
 
• Assim, a absorção intestinal é retardada. A absorção se dará nas 
partes mais distais no intestino delgado e no cólon. 
Farmacologia 
Efeitos adversos - Acarbose (Inibidores de α 
Glicosidadases) 
 
Efeitos adversos principais: Gastrointestinais. 
 
• Desconforto abdominal, flatulência e diarréia; 
 
• Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis; 
 
• Opção segura para idosos - não possuem interações 
medicamentosas como outros fármacos. 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral – Derivados do 
ácido benzoico (Meglitinidas) 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
4. Ácido benzoico (derivados) 
 
• Meglitinida; 
• Repaglinida (Novonorm®, 
Prandin®, Gluconorm®); 
Nateglinida (Starlix®) 
Ações 
 
• Estimulação de células beta pancreáticas, para produzir insulina; 
• Regulam a sensibilidades de canais de K, em locais diferentes das 
S.U. 
• Ação mais rápida e curta que as S.U. 
Nateglinida (Starlix®) 
T1/2 Vida - 2 seg 
Glibenclamida (S.U) 
T1/2 Vida - 3 min 
Farmacologia 
Efeitos adversos – Derivados do ácido benzoico 
(Repaglinidas) 
 
Goodman & Gilman, 12 ed. 
Efeitos Adversos 
 
• Risco de hipoglicemia menor que as S.U.; 
 
• Associação com metformina tem sido segura e melhora o contrle 
glicêmico. 
 
• Efeitos adversos semelhantes as S.U.. 
Farmacologia 
Hipoglicemiantes de uso oral – Tiazolidinadionas 
(Glitazonas) 
 
5. Glitazonas 
 
• Rosiglitazona (Avandia®) 
• Pioglitazona (Actos®) 
Informações 
• Troglitazona foi o primeiro fármaco a ser introduzido na 
terapêutica (Causa insuficiência hepática); 
• Somente a Rosiglitazona e a Pioglitazona estão sendo 
comercializadas; 
• Agem ligando-se ao PPAGRg (fator de transcrição). Essa ação 
gera ativação de genes em resposta a insulina. 
• Ainda regulam o metabolismo lipídico. 
Farmacologia 
Processos dinâmicos das Tiazolidinadionas 
(Glitazonas) 
 
Com insulina: 
 
• Reduzem a gliconeogênese, oferta de glicose e produção hepática 
de triglicerídeos; 
 
• Aumentam a captação e utlizaçãoda glicose pelo músculo 
esquelético; 
 
• Aumentam captação de glicose e reduzem a oferta de ácidos 
graxosno tecido adiposo. 
Farmacologia 
Efeitos adversos e interações Tiazolidinadionas 
(Glitazonas) 
 
Glitazonas: 
 
• Retenção hidríca (Edema); 
 
• Anemia leve; 
 
• Ganho de peso dose-dependente; 
 
• Não há evidências de problemas na gravidez (dados insuficientes); 
 
Obrigado 
Disciplina : Farmacologia 
LAÉRCIO BRANDÃO DE ARRUDA