2 Toxicocinética

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FUNEC – Unidade CENTEC
Curso Técnico em Farmácia - PRONATEC
Farm.Aline Alves Fortunato do Carmo
Novembro2014
�Toxicocinética é o estudo do
comportamento de um agente
nos diferentes compartimentosnos diferentes compartimentos
do organismo, que são
dependentes dos processos de
absorção, distribuição e
eliminação.
�O efeito tóxico é geralmente
proporcional a concentração doproporcional a concentração do
agente no sítio molecular de
ação, denominado também de
tecido-alvo.
� Entretanto como é difícil determinar
a concentração do agente no sítio
de ação, quantifica-se a
concentração do agente tóxico noconcentração do agente tóxico no
sangue, predominantemente no
plasma, que constitui o tecido
acessível e em constante
comunicação com os tecidos-alvos.
�Assim como a Farmacocinética,
os parâmetros da Toxicocinética
nos permite avaliarnos permite avaliar
matematicamente os
movimentos dos agentes
tóxicos no organismo.
�Um dos fatores mais
importantes para
determinação dadeterminação da
toxicocinética é a capacidade
das substâncias de atravessar
as membranas plasmáticas.
�Os xenobióticos atravessam as
membranas por diferentes
mecanismos, dependendo demecanismos, dependendo de
suas propriedades físico-
químicas:
1. Transporte passivo.
2. Transporte ativo.
3. Pinocitose
� Transporte passivo: Neste
tipo de transporte não
ocorre gasto de energiaocorre gasto de energia
para o movimento de
substâncias a favor de um
gradiente de concentração.
� Transporte ativo: Neste
tipo de transporte ocorre
gasto de energia para ogasto de energia para o
movimento de substâncias
contra um gradiente de
concentração.
� No transporte ativo existem
proteínas carregadoras de
moléculas , as quaismoléculas , as quais
apresentam seletividade
perante as substâncias
podendo ser saturáveis.
� Pinocitose: é um processo
especial de passagem de
partículas líquidas através daspartículas líquidas através das
células por mecanismo
semelhante a fagocitose. Que
é a ingestão de partículas
sólidas por células especiais.
�Absorção é a passagem de
substâncias do local de contato
para a circulação sanguínea.para a circulação sanguínea.
� As principais via de exposição
são:
1. Dérmica
2. Oral
3. Respiratória
� Outras vias como a intramuscular, a
intravenosa e a subcutânea,
constituem meios normais de
introdução de agentesintrodução de agentes
medicamentosos que, dependendo da
dose e das condições fisiológicas ou
de doenças do paciente, podem
produzir efeitos adversos acentuados
com lesões graves de diversos órgãos.
� É importante ressaltar que na via
intravenosa não existe absorção, já
que as substâncias alcançamque as substâncias alcançam
diretamente a circulação sistêmica ,
sendo esta via de administração
relevante para alguns fármacos e
drogas de abuso como a cocaína.
� A pele é um órgão formado por
múltiplas camadas de tecidos:
� A pele é um órgão formado por
múltiplas camadas de tecidos:
1. Epiderme: contém o estrato córneo
que é a barreira limitante daque é a barreira limitante da
absorção.
2. Derme e hipoderme: camadas mais
internas compostas por tecido
gorduroso, conjuntivo e irrigado por
capilares e vasos sanguíneos.
�A pele é relativamente
impermeável à maioria dos íons,
bem como as soluções aquosas.bem como as soluções aquosas.
�Entretanto é permeável a grande
número de toxicantes sólidos,
gases e líquidos insolúveis.
�Algumas substâncias atuam
diretamente sobre a pele (efeito
local), causando efeitoslocal), causando efeitos
deletérios sobre a epiderme,
como corrosão, sensibilização e
atémesmomutações.
�Ex.: ácidos, bases e oxidantes.
�A atividade desses agentes
tóxicos podem se restringir aos
tecidos de contato ou atingirtecidos de contato ou atingir
camadas mais profundas da pele
provocando efeitos sistêmicos
por entrarem na corrente
sanguínea.
�O aparelho respiratório
é uma importante via deé uma importante via de
entrada de substâncias
tóxicas para o
organismo.
�Partículas sólidas ou líquidas
suspensas no ar atmosférico,
assim como gases e substânciasassim como gases e substâncias
voláteis, podem passar pelas
fossas nasais, faringe, laringe,
traqueia, brônquios e alvéolos
pulmonares, alcançando a
circulação sanguínea.
�A exposição aos toxicantes
no trato digestivo é umano trato digestivo é uma
via relevante para
diferentes classes de
xenobióticos.
�A ingestão pode ser acidental
por meio de água ou
alimentos contaminados, oualimentos contaminados, ou
voluntária no ato suicida ou na
ingestão de drogas ou
fármacos de abuso por
indivíduos dependentes.
�A via oral é também a
principal para administração
de medicamentos, muitos dosde medicamentos, muitos dos
quais são responsáveis pelos
efeitos adversos ao
organismo.
�A absorção pode
ocorrer tanto noocorrer tanto no
estômago como no
intestino.
As microvilosidades
favorecem a absorção
por serem altamente
irrigadas e
proporcionaremproporcionarem
grande área de
superfície.
�É importante ressaltar
que, por essa via, aque, por essa via, a
absorção depende da
composição alimentar.
�Entre outras vias de exposição
são de importância prática a
parenteral*:parenteral*:
1. Intramuscular
2. Subcutânea
3. Intravenosa**
�Estas vias são utilizadas
na terapêutica e pelos
dependentes dedependentes de
fármacos e drogas de
abuso.
�Os xenobióticos são
transportados pelo sangue e
pela linfa aos diversospela linfa aos diversos
tecidos/órgãos.
�A distribuição depende do
fluxo sanguíneo e linfático nos
diferentes órgãos.
�Os xenobióticos são
transportados pelo sangue e
pela linfa aos diversospela linfa aos diversos
tecidos/órgãos.
�A distribuição depende do
fluxo sanguíneo e linfático nos
diferentes órgãos.
�O equilíbrio de distribuição é
atingido mais facilmente nos
tecidos que recebem grandetecidos que recebem grande
circulação de fluidos (coração,
cérebro e fígado) e mais
lentamente nos órgãos pouco
irrigados (ossos, unhas, dentes e
tecido adiposo)
�O xenobiótico passa do
sangue para os
tecidos/órgãos.tecidos/órgãos.
�A duração e a intensidade do
efeito tóxico dependem da
concentração do agente no
sítio de ação.
� Na fase inicial da distribuição, os
órgãos altamente irrigados recebem
grande quantidade do agente
químico, mas após algum tempo,químico, mas após algum tempo,
órgãos menos irrigados podem
acumular maior quantidade (quando
temmaior afinidade peloAT).
� Ex.: Pb 2h após exposição = 50%
fígado / 30 dias = 90% ossos
�O volume de distribuição indica a
extensão da distribuição de uma
substância:substância:
Valor Concentração
/ Quantidade
GrandeVD Maior nos órgãos 
Menor no plasma (sangue)
PequenoVD Menor nos órgãos 
Maior no plasma (sangue)
� As proteínas do sangue tem o poder
de complexar (sequestrar) muitas
moléculas. Ex.: albumina e
lipoproteínaslipoproteínas
� A porção de xenobióticos
complexados as proteínas plasmáticas
é incapaz de atravessar as
membranas, enquanto a porção não
ligada o faz facilmente.
�Os xenobióticos livres (não
ligados) são transportados
aos tecidos, onde podemaos tecidos, onde podem
se fixar aos componentes
teciduais/órgãos.
�Cada membrana constitui uma
barreira na passagem de
substâncias dissolvidas nosubstâncias dissolvidas no
sangue para os tecidos.
�As mais importantes são a
barreira hematoencefálica e
placentária.
�Cada membrana constitui uma
barreira na passagem de
substâncias dissolvidas nosubstâncias dissolvidas no
sangue para os tecidos.
�As mais importantes são a
barreira hematoencefálica e
placentária.
�Os xenobióticosabsorvidos
são posteriormente
excretados pela urina, fezes,excretados pela urina, fezes,
ar expirado, leite, suor,
lagrima ou saliva, sob forma
inalterada ou modificada
quimicamente.
�O comportamento cinético
dos xenobióticos vai depender
de suas propriedades físico-de suas propriedades físico-
químicas.
Característica Absorção Excreção
Lipofílica Maior Menor
Hidrofílica Menor Maior
�As substâncias lipofílicas,
devido a facilidade dedevido a facilidade de
penetrar pelas membranas,
tendem a se acumular no
organismo.
�As substâncias hidrofílicas
tem absorção mais precária,tem absorção mais precária,
mas sua excreção se faz com
facilidade, principalmente por
via renal.
�Os metabólitos
encontrados na urina e nasencontrados na urina e nas
fezes geralmente são
polares e hidrossolúveis.
�Para facilitar a excreção de
xenobióticos lipofílicos, o
organismo dispõe deorganismo dispõe de
mecanismos bioquímicos que
transformam as substâncias
pouco polares e lipossolúveis em
substâncias mais polares e
hidrossolúveis.
�Biotransformação é toda
alteração que ocorre naalteração que ocorre na
estrutura química da
substância no organismo.
�Tipos de reação de
Biotransformação:Biotransformação:
1. Reações de fase 1
2. Reações de fase 2
� Reações de fase pré-
sintética ou Fase 1:
Ocorrem reações deOcorrem reações de
oxidação, redução e
hidrólise.
� Conferem polaridade aos
xenobióticos
� Reações de fase sintética, de
conjugação ou fase 2: ocorrem
reações de conjugação.reações de conjugação.
� São caracterizadas pela
incorporação de cofatores
endógenos às moléculas
provenientes das reações de
fase 1.
� Fatores que modificam a
biotransformação:
1. Fatores internos: espécie e raça,
fatores genéticos, gênero, idade,fatores genéticos, gênero, idade,
estado nutricional, estado
patológico.
2. Fatores externos: indução
enzimática, inibição enzimática,
� Excreção é o processo
pelo qual umapelo qual uma
substância é eliminada
do organismo.
� Os agentes tóxicos são
excretados por diferentes
vias e na maioria das vezes,vias e na maioria das vezes,
sob a forma de produtos
mais hidrossolúveis, após
sua biotransformação.
� As vias de excreção
mais representativasmais representativas
são a urinária, a fecal
e a pulmonar.
� Excreção pelo trato
digestivo: a parte não
absorvida no trato digestivo eabsorvida no trato digestivo e
também os produtos
excretados pela bile.
� Passagem de substâncias do
sangue diretamente para o
intestino.
� Excreção pelos
pulmões: a via pulmonarpulmões: a via pulmonar
é responsável pela
excreção de gases e
vapores.
� O bafômetro, utilizado para a
determinação de
concentração etanólica no
plasma, é baseado no
concentração etanólica no
plasma, é baseado no
princípio da proporcionalidade
entre a quantidade de etanol
eliminada e a sua pressão de
vapor.
�Excreção por outras vias:
agentes tóxicos podem ser
excretados ainda porexcretados ainda por
outras vias, como suor,
saliva, lágrimas e leite.
�A excreção de agentes tóxicos
pelo leite pode levar a
intoxicação da criançaintoxicação da criança
amamentada, assim como à
intoxicação de pessoas que
ingerem leite de vaca e seus
produtos contaminados.
�A saliva tem sido considerada
material biológico importante
para a detecção de drogas depara a detecção de drogas de
abuso, como etanol, cocaína e
anfetaminas, mesmo porque a
coleta desse material é menos
invasiva do que a do sangue.
�Dois parâmetros
toxicocinéticos importantes
que expressam a eliminaçãoque expressam a eliminação
são a meia vida (t1/2) e a
depuração (Dp) ou Clearance
(Cl).
�Meia vida (t1/2): representa o
tempo requerido para que a
concentração plasmática de umconcentração plasmática de um
determinado agente seja
reduzida a 50%, após sua
completa absorção e
distribuição.
�Depuração (Dp): é a capacidade
do organismo de eliminar uma
substância do plasma.substância do plasma.
�Os principais órgãos envolvidos
são o fígado e os rins.
1. O que é toxicocinética?
2. Em qual local são realizadas as determinações de concentração dos agentes
tóxicos?
3. Cite e explique os mecanismos pelos quais os xenobióticos atravessam as
membranas plasmáticas.
4. O que é absorção e quais suas principais vias?
5. Qual a vantagem que as microvilosidades proporcionam ao processo de5. Qual a vantagem que as microvilosidades proporcionam ao processo de
absorção?
6. O que é volume de distribuição? Qual a relação entre seu valor e as quantidades
no sangue e tecidos/órgãos?
7. Como as proteínas plasmáticas interferem na distribuição dos agentes tóxicos?
8. O que é biotransformação?
9. Explique as diferenças entre substâncias hidrofílicas e lipofílicas quanto a
absorção e excreção.
10. Quais são as reações de biotransformação?O que acontece em cada uma?
11. O que é excreção? Quais vias mais representativas?
12. Descreva os dois parâmetros biológicos indicadores de eliminação.