Farmacologia Geral

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Farmacologia Geral
Definição: Farmacologia é o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre as funções dos sistemas biológicos. Isto significa dizer que a farmacologia estuda a forma como as substâncias químicas interagem com as estruturas biológicas do organismo para prevenir, tratar, curar ou diagnosticar uma doença.
Interação entre moléculas de fármacos e células: Para que um fármaco produza o efeito biológico esperado no organismo, é necessário que as moléculas desse fármaco se liguem a estruturas celulares. Sem essa interação a ação esperada do medicamento não ocorrerá. As ligações das moléculas do fármaco a estruturas celulares se dá por interações químicas. Normalmente, as estruturas celulares são proteínas celulares, as quais são genericamente chamadas de “alvos”, e cujas estruturas químicas acoplam-se de forma justa à molécula do fármaco. Entretanto, há exceções onde alguns agentes farmacológicos interagem não com proteínas, mas com moléculas de DNA ou lipídios. Os alvos protéicos aos quais os fármacos se ligam pode ser: enzimas, moléculas transportadoras, canais de íons ou receptores. Geralmente, canais de íons e receptores encontram-se acoplados à membrana celular, enquanto moléculas transportadoras e enzimas podem estar presentes nos ambientes intra ou extra-celular. Como exemplo de receptor pode-se citar o receptor nicotínico de acetilcolina, que capta esse neurotransmissor. Os canais de sódio que são modulados pela Aldosterona e estão presentes nos túbulos renais, são exemplos de canais iônicos. Já a cicloxigenase é exemplo importante de enzima envolvida em processos inflamatórios e que podem ser inibida pela aspirina. Como exemplo de proteína transportadora, cita-se a bomba de prótons presente na mucosa gástrica, que pode ser inibida pela ação do omeprazol.
Os fármacos possuem alvos específicos. Sendo assim, específicos e seletivos.
Substancias agonistas e antagonistas: os fármacos podem só ocupar os “receptores, enzimas, canais iônicos, etc” ou podem também ativá-los. Fármacos que ocupam os receptores e ativam-no são chamados agonistas. E quando apenas ocupam o receptor sem ativá-los é chamado antagonista, ele não produz resposta biológica e ainda impede o agonista a produzir o efeito biológico.
AGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO ATIVAÇÃO RESPOSTA
ANTAGONISTA + RECEPTOR OCUPAÇÃO NÃO HÁ ATIVAÇÃO NÃO HÁ RESPOSTA 
Para que haja resposta biológica, é necessário que ocorra duas etapas distintas, ocupação e a ativação do receptor. Substancia agonista promove as duas ações, enquanto a antagonista ocupa, mas não ativa o receptor.
A ocupação de um receptor está relacionada com a afinidade entre fármaco e receptor;
A afinidade está relacionada com a potência do fármaco;
Fármacos altamente potentes são aqueles que ocupam uma grande quantidade de receptores, já que têm alta afinidade por ele;
Como agonista e antagonista ligam-se ao receptor, ambos possuem afinidade e potência, porém a ativação de um receptor esta relacionada à eficácia;
Substancias agonistas tem eficácia, antagonistas são ineficazes, do ponto de vista da ativação dos receptores;
A potência de um fármaco pode ser avaliada pela ocupação dos receptores ou pela resposta biológica provocada pelo agonista, tais como: aumento/diminuição da pressão arterial, taxa de glicemia, taxa de colesterol, aumento/diminuição de batimentos cardíacos, aumento/diminuição da freqüência respiratória. Esta medição da potência do fármaco ou substâncias endógenas leva em consideração a concentração utilizada da substancia e a % da resposta biológica. O resultado, geralmente, é mostrado em gráficos denominados de curva de dose-resposta.
As informações que podem ser extraídas da curva de dose-resposta são resposta máxima e a concentração ou dose necessária para obter 50% da resposta máxima. A resposta máxima corresponde ao efeito máximo que determinada substancia ou fármaco pode produzir no organismo.
Na curva de dose-resposta são plotadas as diferentes concentrações de cada droga no eixo X, enquanto que a % da resposta biológica é plotada no eixo Y. O gráfico fornece a potência do fármaco frente à dose utilizada.
Exemplos:
Agentes quelantes (ex: dimercaprol) são considerados antagonistas pois se ligam aos metais pesados no organismo e promovem sua excreção, quando estes últimos encontram-se em doses excessivas.
O verapamil e a nifedipina são exemplos de antagonistas já que bloqueiam o transporte de íons cálcio através da membrana celular, o que impede a contração do músculo liso produzida por substancias agonistas.
A histamina é considerada agonista orgânico pois seu efeito biológico é estimular a secreção de ácido gástrico pelas células parietais da mucosa gástrica, ao atuar sobre os receptores destas células. Já o omeprazol bloqueia o efeito da histamina ao inibir a bomba de prónton dessas mesmas células. Comparando os efeitos dessas duas substancias, pode-se dizer que a histamina e o omeprazol atuam como antagonistas entre si.
Dessensibilização, tolerância e resistência: dessensibilização é o fenômeno que ocorre após a administração contínua de um medicamento, seus efeitos começam a diminui gradativamente dentro e poucos minutos. Um exemplo é a anfetamina, que atua liberando aminas das terminações nervosas, e que apresenta grande dessensibilização pela depleção das reservas dessas aminas. Já a tolerância é o fenômeno onde a resposta uma substancia diminui de forma gradual ao longo da administração por semanas ou meses, um exemplo é o fenobarbital, já que a administração repetida de mesma dose leva a concentrações plasmáticas cada vez mais baixas. Em conseqüência, há a necessidade de dosagem cada vez maior do medicamento ao paciente para que seja promovida a mesma taxa de resposta biológica. A resistência diz respeito à perda de sua eficácia no combate às bactérias e vírus, a resistência desses microrganismos aos antimicrobianos é conseqüência muitas vezes do uso incorreto e discriminado desses fármacos, um exemplo é a superbactéria Klebisiella pneumoniae carbapenemase, a KPC que desenvolveu resistência a penicilina e carbapenens.
	Mecanismos de sinalização celular- níveis intracelulares de íons: para a produção do efeito biológico, é necessário que ocorra uma sinalização ao nível celular. Dentre os mecanismos utilizados pela célula para produzir estes sinais está a regulação nas concentrações intracelulares de íons. O cálcio é um dos íons fundamentais que devem estar em concentrações adequadas no interior da célula.
	O papel do cálcio como regulador das funções celulares é de extrema importância e muitos fármacos influenciam a concentrações desse íon para promover seu efeito biológico. A diferença no gradiente de concentração favorece a entrada de Ca2+ na célula, a qual é inibida por transporte ativo. Em muitas situações patológicas ocorre a entrada excessiva de Ca2+ no interior da célula, o que leva a desequilíbrios funcionais. É nesse ponto que muitos fármacos atuam, regulando as concentrações intra e extracelular de Ca2+.
	Fisiologicamente, o aumento na concentração intracelular de Ca2+ é essencial para promover dois eventos importantes: a contração muscular e a liberação de mediadores químicos. Vários fármacos na atualidade têm como efeito biológico a contração das musculaturas lisa, cardíaca e esquelética, sendo seu mecanismo de ação baseado na promoção do aumento de Ca2+ intracelular. Exemplos desses fármacos são o verapamil e o diltiazem, que promovem vasoconstrição. Com relação à liberação de mediadores químicos, inúmeros fármacos aumentam a liberação desses elementos ao aumentar a concentração do Ca2+. Exemplos são as anfetaminas, que acentuam a liberação de aminas das terminações nervosas.
	Riscos e benefícios do uso de fármacos: ainda não há uma fórmula perfeita para fazer um balanço entre riscos e benefícios do uso de fármacos. Entretanto, o índice terapêutico de um fármaco pode ser obtido pela seguinte fórmula: I= DL50/DE50, onde, I = índiceterapêutico; DL50= dose letal para 50% da população; DE50= dose eficaz para 50% da população. O índice terapêutico indica a margem de segurança para o uso do medicamento, indicando a relação entre a dose eficiente e a dose letal.
	Farmacodinâmica e farmacocinética: farmacocinética é o caminho percorrido pelo fármaco, desde sua absorção, metabolismo até sua excreção. A farmacodinâmica fornece informações de como a molécula do fármaco interage e liga-se aos receptores para, na célula alvo, desempenhar seu papel e promover seu efeito biológico. Envolve a translocação de moléculas, sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos corporais, ou seja, estuda os efeitos que o medicamento causa no organismo.
	Farmacodinâmica: entre os mecanismos relacionados com a farmacodinâmica estão: a translocação de moléculas, a sua ligação às proteínas plasmáticas e sua partição pelos tecidos do corpo.
Translocação de moléculas pelo organismo: para que um fármaco possa produzir um efeito biológico na célula ou tecido “alvo” é necessário que ele esteja em uma concentração adequada neste local. Essa concentração, por sua vez, é influenciada pela translocação da molécula do fármaco pelo organismo. Translocação significa dizer que o fármaco move-se pelo organismo. A translocação das moléculas de fármaco ocorre através da corrente sanguínea ou através da passagem pelo interior de células. A corrente sanguínea leva as moléculas do fármaco a longas distancias em uma alta velocidade. Já a passagem das moléculas do fármaco no interior da célula ocorre quando esta precisa ser absorvida, metabolizada, excretada ou utilizada por esta célula alvo. A passagem do fármaco pela célula é chamada de difusão e depende de fatores como lipossolubilidade e o tamanho da molécula. As moléculas do fármaco atravessam as células através da membrana celular de quatro formas: 
Difusão através de poros aquosos;
Pinocitose;
Difusão direta através dos lipídios;
Combinação com proteínas transportadoras.
Na difusão por poros aquosos, as moléculas do fármaco atravessam a membrana celular através de poros protéicos aquosos chamados aquoporinas. As aquoporinas são glicoproteínas presentes na membrana plasmática e são importantes para a passagem de moléculas gasosas como oxigênio e dióxido de carbono.
A pinocitose é o englobamento de partículas, geralmente líquidas, pela invaginação da membrana celular. Após ser capturada pela célula, a partícula é armazenada em vesículas intracelulares até a sua liberação para o meio extracelular ou até ser utilizada no interior da própria célula. Um exemplo é a passagem de insulina pela barreira hematoencefálica.
Difusão direta através dos lipídios favorece a solubilização e a difusão do fármaco apolar pela membrana celular, uma vez que seu constituinte principal são os lipídios que são apolares. A solubilidade da molécula do fármaco pelos lipídios da membrana pode ser expressa pelo coeficiente de partição óleo/água. Esse coeficiente relaciona a distribuição da molécula entre a fase de membrana e o ambiente aquoso. Outro dois fatores que influenciam a difusão do fármaco pela membrana celular são a ionização da substancia e o pH do meio. Com relação à ionização, muitos apresetam-se como ácidos ou bases fracas. As formas ionizadas apresentam baixa lipossolubilidade, sendo incapaz de atravessar a membrana plasmática, enquanto a forma sem carga é lipossolúvel o suficiente para passar rapidamente pela mesma.
Como o grau de ionização das substancias interfere em sua distribuição pelo organismo e na sua absorção, bem como na difusão pelas células, podemos dizer que a absorção de um fármaco será maior para aqueles com menor grau de ionização. Assim, fármacos considerados ácidos fracos são melhor absorvidos que os de caráter forte devido à sua baixa ionização, vale lembrar que a forma não ionizada é a que consegue atravessar a membrana plasmática através dos lipídios, enquanto a forma ionizada ficará confinada ao plasma pela sua baixa lipossolubilidade. Fármacos considerados bases fracas são melhor absorvidos que os caráter fortes devido a sua baixa taxa de ionização.
Além disso, qualquer alteração do pH do órgão ou compartimento onde as moléculas do fármaco está presente pode provocar mudanças na farmacocinética deste fármaco. Exemplos: a urina acidificada acelera a excreção de bases fracas e retarda a de ácidos fracos; por conseguinte, a urina alcalinizada reduz a excreção de bases fracas e acelera a de ácidos fracos.
As moléculas dos fármacos ou outras substancias podem atingir o interior da célula através de proteínas transmembrana, ou seja, moléculas protéicas inseridas na menbrana celular e envoltas por lipídios. Estas proteínas transportadoras são responsáveis pela regulação da entrada e saída de substancias como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e íons. Trata-se de um mecanismo de transporte muito importante e utilizado, principalmente quando a baixa lipossolubilidade de algumas substâncias as impedem de serem transportadas pela difusão através de lipídios. No caso das proteínas transmembrana, essas proteínas captam as substancias a ser transportadas (seja no interior ou exterior da célula), modificam sua conformação e os libera para o outro lado da célula. Esse mecanismo é denominado difusão facilitada, já que não é necessário energia para operá-lo. As proteínas transportadoras estão localizadas, principalmente, nas células dos túbulos renais, do trato biliar, da barreira hematoencefálica e do trato gastrointestinal.
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas: muitos fármacos, quando na corrente sanguínea, apresentam-se majoritariamente, cerca de 99%, na forma ligada às proteínas plasmáticas. O 1% restante apresenta-se na forma livre em solução aquosa. É essa pequena porção é a livre responsável pela produção do efeito biológico, constituindo a forma farmacologicamente ativa. A albumina é a proteína plasmática mais importante. Ela é responsável por ligar muitas substancias ácidas, incluindo fármacos com Warfarin, anti-inflamatórios não esteróides e sulfonamidas e algumas substancias básicas, tais como anti-depressivos tricíclicos e clorpromazina. Em situações normais, a concentração plasmática de albumina é de 4g/100ml.
Partição nos tecidos corporais: dependendo da polaridade do meio (tecido ou órgão) em que o fármaco atua, quantidade maior ou menor de moléculas do fármaco pode ali se acumular. A quantidade acumulada depende, então, do coeficiente de partição óleo/água desse fármaco. Um dos tecidos mais importantes para a questão de depósitos de fármacos é o tecido adiposo. Como ele tem propriedade apolar, por ser formado por lipídios, fármacos com coeficiente de partição óleo:água baixo sofrem pouco acúmulo nesse tecido, enquanto fármacos com alto coeficiente, acumulam-se significativamente. A morfina é exemplo de fármaco que, embora lipossolúvel, tem coeficiente de partição óleo/água 0,4, o que acarreta pouco acúmulo no tecido adiposo. Já o tiopental, cujo coeficiente é 10, acumula-se de forma significativa no mesmo tecido, sendo, por essa razão, contra-indicado para indução de anestesia. Além do tecido adiposo, moléculas de fármacos podem se acumular em outros tecidos e órgão como melanina, ossos, dentes, fígado e pulmões. Exemplos importantes são as tetraciclinas, as quais têm alta afinidade pelo cálcio e, por isso, acumula-se com facilidade em ossos e dentes, o que justifica a proibição de seu uso em crianças.
Farmacocinética: a farmacocinética estuda o processamento do fármaco pelo organismo e inclui quatro mecanismos: - absorção a partir do local de administração; - distribuição no corpo; - metabolismo; - excreção.
Absorção: pode ser definida como a passagem de uma substancia de seu local de administração para o plasma. A via de administração é o caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu efeito. A absorção ocorre para todas as vias de administração, exceto a intravenosa (já que nesse caso, a substancia é administrada diretamente na correntesanguínea). Dessa forma, para que um fármaco possa exercer seu efeito biológico na estrutura alvo, ele deve alcançar essa estrutura através da corrente sanguínea. Ocorrem exceções onde a absorção não é importante para a ação do fármaco, como no caso de inalação de broncodilatadores na forma de aerossol, onde a via de administração (inalação) leva o fármaco diretamente para o local de ação (brônquios, bronquíolos), não sendo necessária a passagem pelo plasma. As principais vias de administração de fármacos são:
Oral
Sublingual
Retal
Aplicação a outras superfícies epiteliais (pele, córnea, mucosa nasal e vagina)
Inalação
Injeção (vias subcutâneas, intramuscular, intravenosa e intratecal)
Via oral: muitos fármacos são administrados por via oral e deglutidos. Nesse caso, ocorre pouca absorção até que o fármaco alcance o intestino delgado. Os fármacos administrados por via oral são absorvidos em 1 a 3 horas. Os fatores que podem alterar a velocidade de absorção incluem: a motilidade gastrintestinal, o tamanho da partícula e sua formulação e os fatores físico-químicos dos fármacos. A motilidade gastrintestinal e velocidade de absorção dos fármacos são diretamente proporcionais. Ou seja, a motilidade gastrintestinal diminuída resulta em velocidade de absorção diminuída. Entretanto, o movimento excessivamente rápido desses órgãos, como quadros diarréicos, pode prejudicar a absorção, diminuindo-a consideravelmente. A motilidade gastrintestinal pode ser diminuída por alterações patológicas (como enxaqueca e neuropatia diabética), por tratamentos farmacológicos (como bloqueadores de receptores muscarínicos) e pelo uso de fármacos logo após a refeição. Entretanto, administração de fármacos logo após as refeições é muitas vezes receitada pelo médico para evitar a absorção muito rápida do fármaco e, consequentemente, levar a uma concentração plasmática elevada de forma brusca. A motilidade gastrintestinal e a absorção de fármacos, por sua vez, podem ser aumentadas com o uso de substâncias como a metoclopramida. As formas farmacêuticas também influenciam a absorção das moléculas, sendo escolhidas de acordo com as características de absorção desejadas. Por exemplo, cápsulas e comprimidos com revestimento resistente podem ser confeccionadas de forma a retardar a absorção, podendo passar intactos pelo estômago e parte do intestino. Preparações farmacêuticas modernas podem proporcionar absorção de forma prolongada, permitindo que o fármaco seja liberado lentamente da forma farmacêutica e, assim, seja absorvido de forma mais lenta. Exemplo deste dispositivo é encontrado em comprimidos de ação longa de nifedipina, permitindo que o medicamento seja administrado ao paciente apenas uma vez ao dia. As propriedades físico-quimicas das moléculas de fármaco também influenciam sua absorção. Por exemplo, a tetraciclina liga-se fortemente ao Ca2+ e, portanto, os alimentos ricos em cálcio impedem a sua absorção. Geralmente, fármacos administrados por via oral são assim utilizados para promover efeitos sistêmicos. Entretanto, há exceções, como o uso de vancomicina por via oral para erradicar infecção intestinal por Clostridium difficile. Para alcançar a circulação sistêmica e serem transportadas até o órgão alvo, as moléculas de fármaco não deve apenas ser absorvidas. Essas moléculas não podem ser inativadas pelas enzimas da parede intestinal ou do fígado. Somente passando intactas pelas enzimas do sistema gastrintestinal e alcançando a circulação é que as moléculas do fármaco estarão disponíveis para serem transportadas até o órgão alvo. Como é sabido, o fármaco, após ser absorvido pelo intestino, tem sua primeira passagem pelo fígado, onde parte dele é metabolizada e excretada pela bile. Após essa passagem, as moléculas voltam ao intestino e a porção metabolizada e não excretada poderá ser reabsorvida e alcançar a circulação sistêmica. Assim, a proporção de moléculas de fármacos que chegam à circulação sistêmica após administração oral, considerando a absorção e a degradação metabólica de primeira passagem, é chamada de biodisponibilidade. Nota-se que a taxa de concentração de diversos fármacos, após sofrer o metabolismo de primeira passagem, é menor do que a quantidade administrada. Ou seja, a concentração biodisponível de fármaco, muitas vezes, é menor que a administrada.
Via sublingual: a absorção acontece diretamente na cavidade oral. Esta via é útil já que a absorção é muito mais rápida que a oral. Além da promoção de rápida resposta, pela rápida absorção, esta via é útil quando o fármaco é instável em pH gástrico ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. Os fármacos absorvidos pela cavidade oral, nesse caso, passam diretamente para a circulação sistêmica, sem passar no sistema portal. Exemplos de fármacos administrados por via sublingual são o trinitrato de glicerina e o dinitrato de isossorbida.
Via retal: Pode ser utilizada tanto para fármacos com efeitos locais quanto sistêmicos. Pode ser útil em pacientes que estão vomitando ou que são incapazes de tomar medicação por via oral. Exemplos são os agentes antiinflamatórios e caso de colite ulcerativa.
Vias de aplicação a superfícies epiteliais: 
Aplicação cutânea – utilizada quando se deseja obter efeito local na pele, como por exemplo, aplicação tópica de esteróides. Entretanto pode ocorrer alguma absorção, com conseqüente efeito sistêmico, principalmente quando o fármaco for lipossolúvel. Nesse último caso, exemplificam-se os fármacos para reposição hormonal como o estrogênio.
Córnea – alguns fármacos podem ser administrados sob a forma de gotas oftálmicas e, assim, são absorvidos pelo epitélio das conjuntivas. Os efeitos obtidos são locais e raramente são obtidos efeitos sistêmicos. Exemplo de fármaco é a dorzolamida, utilizada para baixar a pressão ocular em pacientes com glaucoma.
Via inalatória: pode ser utilizada tanto para anestésicos voláteis quanto para fármacos que agem sobre os pulmões. Na anestesia inalatória os pulmões servem como via para a administração e como via de excreção. Como a troca gases pelo pulmão é realizada de forma rápida, a anestesia geral por via inalatória é facilmente controlada através da concentração alveolar do anestésico aplicado. Exemplos de anestésicos voláteis são o isoflurano e o sevoflurano. Fármacos glicocorticóides (como o diproprionato de beclometasona) e broncodilatadores (como o salbutamol) que exercem efeito diretamente sobre os pulmões também podem ser administrados por inalação sob a forma de aerossóis. Alcançam, assim, altas concentrações pulmonares e baixas concentrações sistêmicas. Algum efeito colateral sistêmico, entretanto, pode ocorrer, como no caso de tremores após administração de salbutamol.
Administração por injeção (vias subcutânea, intramuscular, intravenosa e intratecal): - via intravenosa: é a via mais rápida para que o fparmaco exerça seu efeito farmacológico, já que este não precisa ser absorvido. A concentração máxima que chega ao tecido alvo depende exclusivamente da velocidade da injeção. Entre os inúmeros fármacos que podem ser administrados por essa via estão vários antibióticos e os anestésicos intravenosos, como o propofol; - vias intramuscular e subcutânea: são vias onde o efeito do fármaco pode ser obtido de forma mais rápida do que a via oral. Entretanto, a velocidade de absorção das moléculas depende do fluxo sanguíneo local e do local da injeção. Quando o fluxo sanguíneo no local da aplicação é aumentado, a absorção é mais rápida. Em casos de hipovolemia (choque), a absorção por essas vias é reduzida pela diminuição do fluxo sanguíneo. Vale lembrar que podem ser usados métodos para retardar a absorção de determinados fármacos. Isto pode ser realizado para reduzir as ações sistêmicas de substancias que estão sendo utilizadas para produzir efeito local ou mesmo para prolongar a ação sistêmica de alguns fármacos. Exemplo importante é a adição de adrenalina (um vasoconstritor) a um anestésico local, como a lidocaína, para produzir a absorção do anestésico na circulação sistêmica.Outro importante exemplo é a esterificação de hormônios esteróides, como por exemplo, acetato de medroxiprogesterona, para aumentar sua solubilidade em óleo e retardar sua velocidade de absorção quando injetados em solução oleosa; - via intratecal: esta via é muito pouca utilizada, sendo reservada para poucos fins específicos. Como por exemplo, o metotrexato pode ser administrado por essa via para tratamento de leucemias infantis.
Distribuição de fármacos pelo organismo: as moléculas de fármaco podem ser distribuídas pelos diferentes compartimentos aquosos do organismo para alcançar o tecido ou órgão alvo. Os compartimentos são os seguintes: líquido extracelular, líquido transcelular, líquido intracelular e tecido adiposo.
O líquido extracelular compreende o plasma sanguíneo, o líquido intersticial e a linfa. O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de todas as células do corpo. Já o líquido transcelular compreende os líquidos cefalorraquidiano (líquor), intra-ocular, peritoneal, pleural e sinovial, bem como as secreções digestivas. Nesses compartimentos, as moléculas de fármaco encontram-se nas formas livre e ligada. Os fármacos considerados ácidos ou bases fracas encontram-se numa mistura de equilíbrio de forma ionizada e não ionizada, dependendo do pH do meio e das características físico químicas da molécula.
Para que a molécula do fármaco penetre nos compartimentos corporais, é necessário que ela atravesse a barreira celular do compartimento. Uma das barreiras mais importantes é a hematoencefálica. Ela é composta por uma camada contínua de células endoteliais unidas fortemente por junções estreitas. Devido a essa proteção, muitas substâncias não conseguem alcançar o cérebro. Como exemplos, muitos agentes antineoplásicos e antibióticos não atingem o cérebro devido à sua baixa lipossolubilidade, insuficiente para atravessar a barreira hematoencefálica.
Ainda sobre distribuição de moléculas de fármacos, é necessário definir o termo volume de distribuição, ou Vd. Esse termo indica o volume de plasma que deveria conter o conteúdo corporal total da substância em concentração igual à do plasma. Entretanto, esse termo é pouco utilizado no estudo da farmacologia.
- substancias com baixa lipossolubilidade ficam confinadas principalmente no plasma e no líquido intersticial, não penetrando na barreira hematoencefálica. Já os lipossolúveis alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo.
Metabolismo das substâncias: o metabolismo de substâncias envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra. Ele ocorre majoritariamente no fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Entretanto, outros compartimentos podem metabolizar substâncias em menor escala. São exemplos: o plasma, que metaboliza o suxametônio, os pulmões, que metabolizam vários prostanóides, e o intestino, que metaboliza tiramina e salbutamol.
O metabolismo de fármacos envolve duas etapas, que geralmente ocorrem em sequência, quais sejam fase I e fase II. As reações de fase I são do tipo catabólica e seus produtos são quimicamente mais reativos do que a substância original. Dentre as reações que podem ocorrer na fase I encontram-se a oxidação, a redução e a hidrólise de substâncias. Já as reações de fase II são do tipo anabólica, ou sintética, resultando, geralmente, em produtos inativos. A reação de conjugação é a mais freqüente na fase II.
A metabolização em produtos mais reativo, ocorrida na fase I, envolve a introdução de um grupo reativo na molécula original, como um radical hidroxila por exemplo. Esse grupo funcional serve como ponto de ataque para a etapa seguinte, a conjugação da fase II, onde muitas vezes pode ser adicionado um substituinte inativo. Ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, facilitando a excreção renal da substância. Como exemplo, o ácido acetilsalissílico, fármaco original, sofre reações como oxidação e hidroxilação durante a fase I, dando origem ao ácido salicílico. Já na sequência, o ácido salicílico sofre conjugação durante a fase II, dando origem ao metabólico inativo glicuronídeo.
A metabolização (fase I e fase II) ocorre principalmente no fígado, onde a enzima hepática citocromo P450 (CYP) é uma das mais importantes. Essas enzimas hepáticas encontram-se no retículo endoplasmático liso e são denominadas enzimas microssomais. Para alcançar essas enzimas metabólicas, as moléculas do fármaco devem atravessar a membrana plasmática. As moléculas polares atravessam a membrana mais rapidamente que as apolares, de modo que a metabolização intracelular é mais importante para as apolares. Isto se deve porque, para essas últimas, a eliminação pelos rins na forma inalterada é ineficiente pela sua reabsorção tubular passiva. Já as moléculas polares, embora sofram metabolização, podem ser eliminadas pela urina na sua forma inalterada.
A metabolização enzimática ocorre durante a primeira passagem das moléculas do fármaco pelo fígado. Esse tipo de passagem, também chamado de pré-sistêmica, trata-se de um processo importante para muitos fármacos. Entre os fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem significativa estão a aspirina, o trinitrato de glicerina, o dinitrato de isossorbida, a levodopa, a lidocaína, o metoprolol, a morfina, o propanolol, o salbutamol e o verapamil.
Em alguns casos, o fármaco administrado ao paciente é inativo e a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Essas substâncias, cujo composto original é inativo, são chamadas de pró-fármacos.
Ainda, alguns fármacos originalmente ativos podem originar metabólitos tóxicos, o que deve ser levado em consideração ao administrar tais medicações por longos períodos ou em altas doses. Dois exemplos importantes são o paracetamol e a ciclofosfamida. O primeiro exemplo dá origem ao composto N-acetil-p-benzoquinona amina, que é hepatotóxico. Já a ciclofosfamida origina primariamente a mostarda de fosforamida e, posteriormente, a acroleína, sendo que esta última é tóxica para a bexiga.
Excreção das substâncias: a excreção refere-se à eliminação do corpo de substâncias inalterdas ou de seus metabólitos. As principais vias de eliminação de substâncias do organismo são os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões e as secreções (como leite materno e suor).
-Excreção renal- a urina é o principal meio de eliminação de moléculas inalteradas e de metabólitos polares. Substâncias apolares não podem ser eliminadas pelos rins devido a sua lipossolubilidade. Assim, antes de sua eliminação, essas substâncias devem ser previamente metabolizadas pelo fígado, sendo transformadas em moléculas polares.
Os fármacos não são eliminados pelos rins em velocidades iguais. Por exemplo, a penicilina é depurada quase totalmente pelos rins em uma única passagem, enquanto o diazepam sofre depuração muito lenta. Na excreção renal de substâncias ocorrem três processos fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e difusa passiva através do epitélio tubular.
A filtração glomerular consiste na difusão de moléculas com peso molecular inferior a 20.000 pelos capilares glomerulares. Substâncias com peso molecular maior que 20.000 geralmente são retidas, como é o caso da albumina plasmática. As moléculas ligadas à albumina também não são filtradas pelos glomérulos e, consequentemente, sua concentração no filtrado será menor que a concentração plasmática total. Cerca de 20% do fluxo renal são filtrados pelos glomérulos, sendo que os 80% restantes passam pelos capilares que circundam o túbulo proximal. Nesse túbulo, as moléculas das substâncias são transferidas para a luz tubular renal através de sistemas carreadores não seletivos. Esse sistema transporta substâncias ácidas (incluindo a substância endógena ácido úrico) e básicas importantes. Como cerca de 80% da substância que chega ao rim passam pelo carreador, a secreção tubular constitui o mecanismo mais efetivo para a excreção renal de substâncias. Ainda, muitas substâncias competem pelo mesmo carreador. Sendo assim, ocorreminterações farmacológicas que podem acelerar ou retardar a excreção de determinado fármaco. Importante exemplo é o da probenecida, que retarda a secreção tubular da penicilina, prolongando sua ação. Após passar pela filtração glomerular e pelo túbulo proximal, muitas substâncias podem sofrer reabsorção pelo túbulo renal através do mecanismo de difusão. Por exemplo, a água é reabsorvida em alta quantidade, voltando para o organismo, resultando num volume de urina de 1% da quantidade inicial filtrada pelo glomérulo. A reabsorção depende da lipossolubilidade da substância e do pH da urina formada. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são excretadas lentamente por possuírem elevada permeabilidade tubular, sofrendo difusão através do túbulo renal. Já as substâncias polares, com baixa permeabilidade tubular, irão permanecer no túbulo e não serão reabsorvidas pelo organismo, sendo mais rapidamente excretadas. A influência do pH urinário está relacionada com a ionização das moléculas. Dessa forma, substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina, enquanto as substâncias alcalinas são excretadas mais rapidamente em urina ácida. Exemplo importante é a alcalinização da urina para acelerar a excreção da aspirina em caso de super dosagem do fármaco.
Depuração renal é o volume de plasma que contém a quantidade da substância que é removida pelo rim em determinada unidade de tempo. Para determinados fármacos que não são inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminação renal corresponde ao principal fator que determina a duração de sua ação, sendo excretados em sua forma inalterada na urina. Exemplos importantes são: furosemida, gentamicina, metotrexato, atenolol, digoxina, benzilpenicilina, cimetidina, neostigmina, tubocurarina. Esses medicamentos devem ser utilizados com cautela em pacientes com problemas renais agudos ou crônicos.
-Excreção biliar- na excreção biliar, as substâncias absorvidas pela parede intestinal que alcançam o fígado são metabolizadas pelas células hepáticas e, novamente são liberadas para o intestino pela bile. A parti daí podem ser reabsorvidas, se forem reativadas no intestino, ou eliminadas pelas fezes, se permanecerem inativas. São exemplos de fármacos eliminados pelas fezes o vecurônio e a rifampicina.
-Outras formas de excreção- a excreção de substâncias através dos pulmões é particularmente importante para fármacos anestésicos voláteis. Já a taxa de excreção através de substâncias como o leite materno e suor é baixa. Entretanto, a eliminação pelo leite materno é importante pelos efeitos possíveis sobre o latente.